ArchivDeutsches Ärzteblatt29-30/2019Systemtherapie des Melanoms

MEDIZIN: Übersichtsarbeit

Systemtherapie des Melanoms

Einsatz von Immuncheckpoint-Inhibitoren und Hemmung von intrazellulärer Signaltransduktion

The systemic treatment of melanoma—the place of immune checkpoint inhibitors and the suppression of intracellular signal transduction

Dtsch Arztebl Int 2019; 116(29-30): 497-504; DOI: 10.3238/arztebl.2019.0497

Terheyden, Patrick; Krackhardt, Angela; Eigentler, Thomas

Als E-Mail versenden...
Auf facebook teilen...
Twittern...
Drucken...

Hintergrund: Die Systemtherapie des metastasierten Melanoms hat sich durch den Einsatz neuer, zielgerichteter Substanzen und Immuncheckpoint-Inhibitoren wesentlich verbessert. Es werden die Behandlungsoptionen beim fortgeschrittenen Melanom in der inoperablen und in der adjuvanten Situation nach kompletter Metastasektomie vorgestellt.

Methode: Der Artikel basiert auf einer selektiven Literaturrecherche in PubMed und einer Suche nach systematischen Reviews in der Cochrane Library.

Ergebnisse: Immuncheckpoint-Inhibitoren, die gegen das zytotoxische T-Lymphozyten-Antigen oder den „programmed death“-Rezeptor gerichtet sind, aktivieren T-Zellen und andere Immunzellen, damit die körpereigene Immunabwehr das Melanom angreift. Für unselektierte Patienten verbesserte die Immuncheckpoint-Blockade mit Nivolumab im Vergleich zu Dacarbazin das Gesamtüberleben (Hazard Ratio [HR]: 0,42; p < 0,001). Der Antikörper Pembrolizumab erzielte im Vergleich zu einer Behandlung mit Ipilimumab ebenfalls ein besseres Gesamtüberleben (HR: 0,68; p < 0,001). Die Immunkombinationstherapie von anti-CTLA-4- und anti-PD-1-Antikörpern verbesserte bei höherer Toxizität das Gesamtüberleben im Vergleich zur Ipilimumab-Monotherapie noch weiter (HR: 0,55; p < 0,001). Ein weiterer Therapieansatz zielt auf die Hemmung der intrazellulären Signaltransduktion der Melanomzellen. Für Patienten mit einer BRAF-V600-Mutation führen BRAF-/MEK-Inhibitorkombinationstherapien in den meisten Fällen rasch zu einem objektiven Ansprechen (64–75 %). Prinzipiell wirken die neuartigen Therapien auch bei Patienten mit zerebralen Metastasen. In der adjuvanten Situation reduzierten sowohl Immuncheckpoint-Inhibitoren als auch BRAF/MEK-Inhibitoren das Rezidivrisiko um etwa 50 %.

Schlussfolgerung: In qualitativ hochwertigen Studien erwiesen sich die neuen Substanzen in der palliativen und adjuvanten Behandlung des Melanoms als klinisch effektiv.

LNSLNS

Bis vor wenigen Jahren war die Prognose beim metastasierten kutanen Melanom sehr schlecht. Vor den therapeutischen Fortschritten, die seit der Zulassung des gegen das zytotoxische T-Lymphozytenantigen (CTLA-4) gerichteten Antikörpers Ipilimumab im Jahre 2011 gemacht wurden, betrug die 5-Jahres-Überlebensrate etwa 5 % und das Gesamtüberleben (OS) sieben bis acht Monate. Eine Verlängerung der Überlebenszeit gelang beim metastasierten Melanom erstmals mit der klinischen Testung der Immuncheckpoint-Inhibitoren, die seither bei einer Vielzahl maligner Erkrankungen erfolgreich angewendet werden konnten (1).

Methode

Es erfolgte eine selektive Literaturrecherche in PubMed. Gesucht wurde nach Phase-III-Studien zur adjuvanten und palliativen Therapie des metastasierten kutanen malignen Melanoms, die in den Jahren 2013–04/2018 publiziert wurden. Für Studien zu Hirnmetastasen wurden Phase-II-Studien in die Bewertung aufgenommen. Zudem erfolgte eine Suche nach systematischen Reviews in der Cochrane Library.

Immuncheckpoint-Inhibition

Immuncheckpoints sind definiert als Rezeptoren und zugehörige Liganden, die die Immunreaktion von T-Zellen aber auch anderen Immunzellen modulieren können (Grafik 1). Der erste Immuncheckpoint mit inhibierender Funktion, der therapeutisch relevant blockiert werden konnte, ist CTLA-4 (2). Der CTLA-4-inhibierende Antikörper Ipilimumab bewirkt eine verstärkte Stimulation und Expansion reaktiver T-Zellen sowie eine Unterdrückung der Funktion) regulatorischer T-Zellen (3, 4) .

Wirkungsweise der Immuncheckpoint-Inhibitoren
Wirkungsweise der Immuncheckpoint-Inhibitoren
Grafik 1
Wirkungsweise der Immuncheckpoint-Inhibitoren

Ein klinischer Effekt der Blockade von CTLA-4 konnte in einer Phase-III-Studie nachgewiesen werden, bei der Ipilimumab zum einen als Monosubstanz und zum anderen in Kombination mit einer Peptid-Vakzine an Patienten mit metastasiertem Melanom verabreicht wurde (2). Bei der bis zu zehnjährigen Nachbeobachtungszeit zeigte sich in einer gepoolten Analyse unter 1 861 Patienten ein Plateau der Überlebenskürze bei 21 % (5).

Der zweite Checkpoint, der therapeutisch evaluiert wurde, ist der PD-1. Er bindet an die PD-Liganden 1 und 2 (PD-L1, PD-L2) (1). PD-1 wird auf aktivierten T-, B- und Natural-Killer(NK)-Zellen exprimiert und findet sich typischerweise auf chronisch stimulierten und erschöpften T-Lymphozyten. Die Liganden sind hingegen auf vielen normalen Gewebezellen ausgebildet und wesentlich für die Vermeidung von Autoimmunreaktionen verantwortlich. Sie bewirken in der T-Zelle ein starkes negatives Signal, das zur Anergie oder zum Zelltod führen kann.

Antikörper, die an PD-1 oder PD-L1 binden, können eine endogene Immunaktivierung gegen die Tumorzellen krankheitsübergreifend bei verschiedenen malignen Erkrankungen auslösen (Grafik 1) (1). Nivolumab ist ein vollständig humanisierter IgG4-Antikörper gegen PD-1, der in der CA209–037-Studie bei Patienten mit Ipilimumab vorbehandeltem metastasierten Melanom gegen eine vom Prüfer gewählte Chemotherapie mit Dacarbazin oder Paclitaxel/Carboplatin getestet wurde (Tabelle 1). Die Patienten wiesen eine objektive Ansprechrate (ORR) – das ist der Anteil der Patienten mit kompletter und partieller Remission – von 31,7 % gegenüber 10,6 % im Chemotherapie-Arm auf (6).

Phase-III-Studien zur PD-1-Blockade beim metastasierten Melanom
Phase-III-Studien zur PD-1-Blockade beim metastasierten Melanom
Tabelle 1
Phase-III-Studien zur PD-1-Blockade beim metastasierten Melanom

Die doppelt verblindete CA209–066-Studie prüfte Nivolumab in der Erstlinie im Vergleich zu der Chemotherapie mit Dacarbazin (7). Die ORR lag bei Nivolumab bei 40 versus 13,9 % in der Dacarbazin-Gruppe. Pembrolizumab ist ebenfalls ein gegen PD-1 gerichteter vollständig humanisierter IgG4-Antikörper, der in der KEYNOTE-006-Studie in den zwei Dosierungen im Vergleich zu Ipilimumab untersucht wurde (8). Die Studie wurde aufgrund der Überlegenheit von Pembrolizumab im Hinblick auf das Gesamtüberleben vorzeitig abgebrochen.

Die Kombination aus Nivolumab und Ipilimumab in der CA209–067-Studie zeigte eine hohe Wirksamkeit bei zuvor unbehandelten Patienten mit metastasiertem Melanom. In der Studie wurde Ipilimumab mono, Nivolumab mono und Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab mit insgesamt vier Kombinationsgaben und nachfolgender Monotherapie mit Nivolumab verglichen (9). Die Studie war so konzipiert, dass Ipilimumab den beiden Nivolumab-Armen (+/− Ipilimumab) im Hinblick auf die Endpunkte progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben gegenübergestellt werden konnte. Ipilimumab mono war beiden Nivolumab-Armen klar unterlegen, die ORR lagen bei 19 % (Ipilimumab mit 3 mg/kg Körpergewicht), 43,7 % (Nivolumab mono mit 3 mg/kg Körpergewicht) und 57,6 % (Ipilimumab 3 mg/kg Körpergewicht + Nivolumab 1 mg/kg Körpergewicht). Die Kombinationstherapie wies jedoch eine hohe Rate an Nebenwirkungen auf. Der Anteil schwerer Nebenwirkungen war bei der Kombination etwa dreimal so hoch wie unter der Nivolumab-Monotherapie (59 versus 21 % behandlungsassoziierte Nebenwirkungen vom Grad 3 und 4) (9). Derzeit wird auch die Kombination von Ipilimumab und Pembrolizumab – jedoch in anderen Dosierungen – mit dem Ziel getestet, ein möglicherweise günstigeres Wirkungs-Nebenwirkungs-Profil zu erreichen. Aktuell sind Ipilimumab, Nivolumab und Pembrolizumab jeweils in der Monotherapie sowie die Kombinationstherapie mit Ipilimumab und Nivolumab durch die Food and Drug Administration (FDA) und die European Medicines Agency (EMA) zugelassen.

Die bei inoperablen und für Injektionen geeigneten Metastasen zugelassene onkolytische Virustherapie mit Talimogene Laherparepvec (T-VEC) hat sich insbesondere beim lokal fortgeschrittenen Melanom im Stadium IIIB, IIIC und IVA in der Monotherapie im Vergleich zu „granulocyte-macrophage colony-stimulating factor“ (GM-CSF) als wirksam erwiesen (10). Hierbei handelt es sich um die erste virolytische Therapie, die in die klinische Anwendung gekommen ist. Die Viren werden direkt in die Tumorläsionen beziehungsweise befallenen Lymphknoten injiziert, Ansprechraten lagen bei 26,4 versus 5,7 % unter GM-CSF.

Entsprechend des Wirkmechanismus der Immuncheckpoint-Inhibitoren entstehen unerwünschte Wirkungen dieser Medikamente überwiegend durch Autoimmunprozesse (11, 12). PD-1- und PD-L1-Antikörper zeichnen sich insgesamt durch ein geringes Nebenwirkungsprofil aus, bei dem Fatigue, Schilddrüsenfunktionsstörungen und unerwünschte Wirkungen an der Haut im Vordergrund stehen. Seltener treten pulmonale Nebenwirkungen in Form einer Pneumonitis auf. Die Gabe des anti-CTLA-4-Antikörpers Ipilimumab führt hingegen zu deutlich stärkeren unerwünschten Wirkungen, die häufig neben der Haut und der Schilddrüse auch Darm (Diarrhö und Kolitis), Leber (Hepatitis) und Hypophyse (Hypophysitis) betreffen. Die Kombination von CTLA-4-Antikörpern und PD-1-Antikörpern hat nochmals eine deutliche Steigerung der Nebenwirkungen zur Folge (9). Die unerwünschten Wirkungen können lebensbedrohlich werden, insbesondere wenn die Antikörpertherapie trotz Auftretens von Nebenwirkungen fortgesetzt beziehungsweise keine frühzeitige immunsuppressive Therapie bei schweren und/oder dynamisch schnell fortschreitenden immunassoziierten Nebenwirkungen eingeleitet wird. Die Patienten müssen bezüglich des Auftretens der unerwünschten Wirkungen gut geschult werden.

Ein potenzieller Biomarker, der zwischen Ansprechen und Nicht-Ansprechen unterscheiden kann, ist die Stärke der Expression von PD-L1 auf Tumor- und Immunzellen (13). Bei geringer oder keiner PD-L1-Expression wurde ein Trend für ein höheres Gesamtüberleben und ein verbessertes Ansprechen bei Patienten unter der Kombination von Ipilimumab und Nivolumab gegenüber Nivolumab mono beobachtet (9). Insbesondere Patienten mit einer hohen Mutationslast im Tumor profitieren von der Immuncheckpoint-Inhibition mit anti-CTLA-4- und anti-PD-1/PD-L1-Antikörpern (14). Dies weist auf eine besondere Bedeutung von Neoantigenen als Zielstrukturen für das eigene Immunsystem hin (15).

Zielgerichtete Therapie

Medikamentös hemmbare veränderte Signalmoleküle, die auf therapierelevante Mutationen im Tumorgenom zurückzuführen sind, wurden beim Melanom bisher im Codon V600 des BRAF-Gens (Frequenz des Auftretens der Mutation: 35–50 %), im Codon Q61 des NRAS-Gens (10–25 %) und für das c-kit-Gen (2 %) entdeckt; weitere potenzielle Zielgene wurden identifiziert (16, 17). Für NRAS-mutierte Melanome existiert keine zugelassene Therapie (18). Nur für akral-lentiginöse kutane und Schleimhautmelanome wird die molekulare Testung auf c-kit-Mutationen in den Exons 11 und 13 empfohlen. Die Therapie mit einem c-kit-Inhibitor wie Imatinib ist nur off-label möglich, aber in Einzelfällen gerechtfertigt.

Bei einer BRAF-V600-Mutation kommt es zur kontinuierlichen Aktivierung des „mitogen-activated protein kinase“(MAPK)-Signalwegs (Grafik 2). Für die Patienten mit Nachweis einer BRAF-V600-Mutation verbesserten der BRAF-Inhibitor Vemurafenib in der BRIM-3 Studie (19) und der BRAF-Inhibitor Dabrafenib in der BREAK-3-Studie in der Monotherapie gegenüber Dacarbazin das Hauptzielkriterium progressionsfreies Überleben mit einer Hazard Ratio (HR) von 0,26 beziehungseise 0,3 (20). Die Wirkung der BRAF-Inhibitoren setzte schnell und durchgreifend ein. Sekundäre Resistenzen gegen die BRAF-Inhibitor-Monotherapie limitierten aber die Wirkung. Sie werden mehrheitlich aus der paradoxen Reaktivierung des MAPK-Signalwegs über MEK erklärt.

Hemmung des MAPK(RAS-RAF-MEK-ERK)-Signalwegs durch BRAF- und MEK-Inhibitoren MAPK, „mitogen-activated protein kinase“; RTK, Rezeptor-Tyrosin-Kinase
Hemmung des MAPK(RAS-RAF-MEK-ERK)-Signalwegs durch BRAF- und MEK-Inhibitoren MAPK, „mitogen-activated protein kinase“; RTK, Rezeptor-Tyrosin-Kinase
Grafik 2
Hemmung des MAPK(RAS-RAF-MEK-ERK)-Signalwegs durch BRAF- und MEK-Inhibitoren MAPK, „mitogen-activated protein kinase“; RTK, Rezeptor-Tyrosin-Kinase

Aufgrund der Verbesserung der Ansprechrate, des progressionsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens durch die kombinierte Inhibition von mutiertem BRAF-V600 und MEK sind momentan drei Kombinationstherapien zugelassen. Die Kombination von Dabrafenib und Trametinib verbesserte bei BRAF-V600E/K-mutierten Patienten im inoperablen metastasierten Melanom das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben gegenüber der Dabrafenib-Monotherapie (COMBI-d-Studie) (21) und gegenüber Vemurafenib in der COMBI-v-Studie (Tabelle 2) (22). Das Sicherheitsprofil war über beide Studien konsistent und zeigte insbesondere weniger Plattenepithelkarzinome und Keratoakanthome sowie weniger follikuläre und palmoplantare Keratosen, die sehr häufig unter BRAF-Inhibition in der Monotherapie auftreten. Eine Pyrexie, also eine oder wiederholte, nicht durch Infektion erklärbare Fieberepisoden mit mehr als 38,5 °C, kam häufiger vor und war schwerer unter der Kombinationstherapie.

Phase-III-Studien zur zielgerichteten Therapie beim BRAF-mutierten metastasierten Melanom
Phase-III-Studien zur zielgerichteten Therapie beim BRAF-mutierten metastasierten Melanom
Tabelle 2
Phase-III-Studien zur zielgerichteten Therapie beim BRAF-mutierten metastasierten Melanom

Die kombinierte Therapie von Vemurafenib und dem MEK-Inhibitor Cobimetinib bewirkte ein verbessertes Ansprechen sowie eine Verlängerung des progressionsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens gegenüber der Vemurafenib-Monotherapie in der coBRIM-Studie (23). Besonders auffällig war in dieser zielgerichteten Therapiekombination eine geringere Hauttoxizität. Allerdings waren die Photosensitivität und die Erhöhung der Kreatinkinase gegenüber der Monotherapie gesteigert.

Patienten mit allgemein günstiger Prognose, charakterisiert durch Laktat-Dehydrogenase(LDH)-Serumspiegel unterhalb der oberen Norm und weniger als drei betroffenen Organen, haben auch unter der zielgerichteten Therapie die besten Chancen auf einen langfristigen Nutzen (Tabelle 2). So hatten beispielsweise Patienten mit beiden positiven Kriterien nach 2 Jahren eine PFS-Rate (PFS, progressionsfreies Überleben) von 46 % und eine 2-Jahres-Überlebensrate von 75 % erreicht. Waren diese Kriterien nicht erfüllt und war der LDH-Serumspiegel über dem oberen Normalwert um das Doppelte erhöht, betrug die PFS-Rate 2 % und die 2-Jahres-Überlebensrate nur 7 % (24). Diese Daten wurden kürzlich auch für die Cobimetinib- und Vemurafenib-Kombinationstherapie bestätigt: LDH-Serumspiegel, Eastern Cooperative Oncology Group Performance Scale (ECOG-PS) und Summe der Metastasendurchmesser waren die Schlüsseldeterminanten (25).

Als dritte Therapie wurde die Kombination des hochaffinen BRAF-Inhibitors Encorafenib mit dem MEK-Inhibitor Binimetinib geprüft. In der dreiarmigen Phase-III-Studie zeigte der Vergleich der Kombination gegenüber Vemurafenib oder Encorafenib jeweils in der Monotherapie eine Verbesserung des progressionsfreien Überlebens mit 14,9 Monaten (Vemurafenib 7,3 Monate) (26) und des Gesamtüberlebens mit 33,6 Monaten (Vemurafenib 16,9 Monate) (27) bei einem günstigen Nebenwirkungsprofil. Da weniger Patienten mit erhöhter LDH eingeschlossen wurden, war ein Patientenkollektiv mit tendenziell günstigeren Eigenschaften als bei den Patienten der beiden anderen Kombinationstherapie-Arme behandelt worden (Tabelle 2). Typische weitere Nebenwirkungen aller BRAK-/MEK-Inhibitor-Kombinationen sind neben Leberwerterhöhungen ophthalmologische (seröse Retinopathie durch neurosensorische Abhebung) und kardiale Toxizitäten (Herzinsuffizienz, QT-Zeitverlängerung), die ein entsprechendes Monitoring und eine Aufklärung des Patienten erfordern.

Patienten mit einem inoperabel metastasierten Melanom sollten auf eine BRAF-V600E/K-Mutation getestet werden und bei positivem Testergebnis eine Therapie mit einer BRAF-/MEK-Kombination erhalten. Die Frage, ob diese Behandlung bereits in der ersten Therapielinie erfolgen sollte, wird derzeit durch laufende klinische Studien geklärt. Die Empfehlung geht dahin, Patienten, bei denen aufgrund symptomatischer Metastasen schnell eine Remission erreicht werden muss, in der ersten Therapielinie mit der zielgerichteten Therapie zu behandeln. Eine LDH-Serumspiegelerhöhung oder eine Hirnmetastasierung sind allerdings kein eindeutiges Kriterium für eine sofortige zielgerichtete Therapie.

Die Behandlung sollte nicht abgebrochen werden, da etwa 50 % der Patienten nach Absetzen ein Rezidiv erleiden. Allerdings ist es möglich, Rezidive erneut mit der zielgerichteten Kombinationstherapie zu therapieren, sodass die Nutzung sogenannter Drug-holiday-Konzepte erwogen werden können. Nach Entwicklung einer Resistenz scheint die Re-Induktion häufig nur noch passager nützlich zu sein (28).

Hirnmetastasen

Die Prognose von Patienten mit zerebralen Metastasen galt in der Chemotherapieära (das heißt, in der Zeit vor zielgerichteter und Immuntherapie) als in faust. Prinzipiell greifen die Therapien, die bei Patienten mit ausschließlich extrazerebralen Metastasen eingesetzt werden, auch bei Patienten mit zerebralen Metastasen (eTabelle) (2932). Das Ansprechen ist umso besser, je weniger zerebrale Metastasen vorhanden sind. In selektierten Kohorten (zum Beispiel asymptomatische Patienten mit einer zerebralen Metastase) lassen sich sowohl mit einer zielgerichteten Therapie als auch mit einer Immuncheckpoint-Therapie ohne Bestrahlung intrakranielle Ansprechraten von über 50 % erreichen. Bei fortgeschrittenem Befund wird zumindest bei einem substanziellen Anteil der Patienten eine Stabilisierung der Erkrankung bewirkt.

Adjuvante Therapie

In der aktuellen Metaanalyse von 15 Studien mit über 9 000 Patienten wurde für die adjuvante Therapie mit Interferon-α eine Risikoreduktion um 14 % (HR: 0,86; 95-%-Konfidenzintervall [0,81; 0,91]; p < 0,00001) bezüglich des ereignisfreien Überlebens sowie um 10 % (HR: 0,90; [0,85; 0,97]; p = 0,003) bezüglich des Gesamtüberlebens berechnet (Tabelle 3) (33). Es ergaben sich keine Hinweise darauf, dass die folgenden Parameter einen Einfluss auf den Nutzen von Interferon-α hatten:

  • Dosis oder Dauer der Behandlung
  • Alter
  • Geschlecht
  • Ort des Primärtumors
  • Krankheitsstadium
  • Tumordicke nach Breslow
  • Vorhandensein und Anzahl von Makrolymphknotenmetastasen.
Adjuvante Therapie beim metastasierten Melanom
Adjuvante Therapie beim metastasierten Melanom
Tabelle 3
Adjuvante Therapie beim metastasierten Melanom

Nur für die Ulzeration des Primärtumors ergaben sich Hinweise auf eine Interaktion in dem Sinn, dass Patienten mit ulzerierten Primärtumoren deutlicher von Interferon-α zu profitieren scheinen.

Die adjuvante Therapie mit Ipilimumab 10 mg/kg Körpergewicht zeigte gegenüber der Behandlung mit einem Placebo einen prognostischen Vorteil (EORTC 18071 Studie, Tabelle 3). Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 5,3 Jahren wiesen Patienten, die mit Ipilimumab behandelt wurden, einen signifikanten Vorteil hinsichtlich der 5-Jahres-Überlebensrate für das rezidivfreie Überleben von 10,5 % und des Gesamtüberlebens von exakt 10 % auf (34, 35).

Aktuell liegen zwei randomisierte Phase-III-Studien zur adjuvanten Therapie im Stadium III mittels anti-PD-1-Antikörpern vor (36, 37). Eine der Studien inkludierte auch Patienten im Stadium IV nach kompletter Metastasektomie (36). In der CA209–238 Studie wurde Nivolumab 3 mg/kg versus Ipilimumab 10 mg/kg evaluiert. Mit Nivolumab behandelte Patienten wiesen eine um 13,4 % verbesserte rezidivfreie Überlebensrate nach 18 Monaten gegenüber mit Ipilimumab behandelten Patienten auf. Dies entspricht einer Risikoreduktion für Rezidiv oder Tod um 35 %. In der zweiten Studie (EORTC 1352/KEYNOTE-054) wurde Pembrolizumab 200 mg mit einer Placebotherapie verglichen (37). Eingeschlossen wurden zum einen Patienten im Stadium IIIA (Mikrometastase), die im Stadium N1a einen Metastasenmindestdurchmesser im betroffenen Lymphknoten von > 1 mm hatten, und zum anderen Patienten im Stadium IIIB/C, die keine In-transit-Metastasen aufwiesen. Das rezidivfreie Überleben für Patienten, die mit Pembrolizumab behandelt wurden, war länger als das bei Patienten, die ein Placebo erhalten hatten, und entsprach einer Risikoreduktion für Rezidiv oder Tod um 43 % (37). Für beide Studien liegen noch keine Daten zum Gesamtüberleben vor. Der Anteil der BRAF-V600-mutierten Patienten betrug in den Studien jeweils rund 40 %. Ein Unterschied bezüglich der Wirksamkeit für BRAF-mutierte oder BRAF-wildtype Patienten konnte nicht gezeigt werden.

Zur adjuvanten Therapie mit BRAF- und MEK-Inhibitoren liegen zwei Phase-III-Studien vor (38, 39). In einer Studie wurde die kombinierte Gabe der BRAF- und MEK-Inhibitoren Dabrafenib und Trametinib (39), und in einer zweiten Studie die adjuvante Therapie mit dem BRAF Inhibitor Vemurafenib allein jeweils gegenüber der Verabreichung eines Placebo untersucht (38). In der ersten Studie erhielten Patienten in den Stadien IIIA–IIIC mit einer BRAF-V600E/K-Mutation für insgesamt 12 Monate Dabrafenib 150 mg 2 × täglich und Trametinib 2 mg 1 × täglich oder eine vergleichbare Placebobehandlung (39). Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 2,8 Jahren betrug die 3-Jahres-Wahrscheinlichkeit für das rezidivfreie Überleben im Behandlungsarm 58 % und für den Placeboarm 39 %. Die 3-Jahres-Wahrscheinlichkeit für das Gesamtüberleben betrug für den Behandlungsarm 86 % und für den Placeboarm 77 %.

In der zweiten Studie erhielten Patienten im Stadium IIC (Tumordicke > 4 mm mit Ulzeration), IIIA und IIIB oder IIIC mit einer BRAF-V600-Mutation für insgesamt 52 Wochen Vemurafenib 960 mg 2 × täglich ohne MEK-Inhibitor oder eine Placebobehandlung (38). Diese Studie wurde insgesamt als negativ gewertet.

Resümee

Durch die neuen Substanzen hat sich die Systemtherapie des Melanoms erheblich verbessert. Unter der Gabe von PD-1-Inhibitoren werden 3-Jahres-Überlebensraten von 50–52 % erzielt, unter der Immunkombination bisher unübertroffene 58 % (9) und für Dabrafenib und Trametinib 44 % (21). Vielen Patienten wird durch die neuen Therapien aber nicht langfristig geholfen. Die Nutzung klinischer Forschungsangebote in den Hautkrebszentren ist daher weiter eine wichtige Option.

Interessenkonflikt

PD Dr. Terheyden erhielt Vortragshonorare von BMS, Novartis, Pierre-Fabre, CureVac und Roche sowie Beraterhonorare von BMS, Merck, Novartis, Pierre-Fabre, Merck Serono, Sanofi und Roche. Reisekosten und Kongressgebühren wurden für ihn erstattet von BMS, Pierre-Fabre und Roche. Ihm wurde Studienunterstützung (Drittmittel) zuteil von den Firmen BMS, Roche und Novartis.

Prof. Krackhardt bekam Beraterhonorare von BMS, Sanofi, Novartis, Roche, Pierre-Fabre, Vaccibody und Zelluna. Für Vorträge wurde sie honoriert von BMS und Roche. Reisekosten wurden für sie übernommen von BMS, Sanofi, Pierre-Fabre und Janssen. Sie erhielt Studienunterstützung (Drittmittel) von BMS, Kiadis, Vaccibody und Zelluna.

Prof. Eigentler erhielt Vortragshonorare von BMS, Novartis, Roche und Amgen sowie Beraterhonorare von BMS, Novartis, Roche, Amgen, MSD, Pierre-Fabre und Sanofi. Studienunterstützung wurde ihm zuteil von BMS, Roche, CureVac, Sanofi und MSD.

Manuskriptdaten
eingereicht: 11. 9. 2018, revidierte Fassung angenommen: 13. 5. 2019

Anschrift für die Verfasser
PD Dr. med. Patrick Terheyden, M .A.
Klinik für Dermatologie, Allergologie und Venerologie
Universität zu Lübeck
Ratzeburger Allee 160, 23538 Lübeck
patrick.terheyden@uksh.de

Zitierweise
Terheyden P, Krackhardt A, Eigentler T: The systemic treatment of melanoma—the place of immune checkpoint inhibitors and the suppression of intracellular signal transduction. Dtsch Arztebl Int 2019; 116: 497–504. DOI: 10.3238/arztebl.2019.0497

►Die englische Version des Artikels ist online abrufbar unter:
www.aerzteblatt-international.de

Zusatzmaterial
eTabelle:
www.aerzteblatt.de/19m0497 oder über QR-Code

1.
Ribas A, Wolchok JD: Cancer immunotherapy using checkpoint blockade. Science 2018; 359: 1350–5 CrossRef MEDLINE
2.
Hodi FS, O‘Day SJ, McDermott DF, et al.: Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med 2010; 363: 711–23 CrossRef MEDLINE PubMed Central
3.
Selby MJ, Engelhardt JJ, Quigley M, et al.: Anti-CTLA-4 antibodies of IgG2a isotype enhance antitumor activity through reduction of intratumoral regulatory T cells. Cancer Immunol Res 2013; 1: 32–42 CrossRef MEDLINE
4.
Arce Vargas F, Furness AJS, Litchfield K, et al.: Fc effector function contributes to the activity of human anti-CTLA-4 antibodies. Cancer Cell 2018; 33: 649–63 e4.
5.
Schadendorf D, Hodi FS, Robert C, et al.: Pooled analysis of long-term survival data from phase II and phase III trials of ipilimumab in unresectable or metastatic melanoma. J Clin Oncol 2015; 33: 1889–94 CrossRef MEDLINE
6.
Weber JS, D‘Angelo SP, Minor D, et al.: Nivolumab versus chemotherapy in patients with advanced melanoma who progressed after anti-CTLA-4 treatment (CheckMate 037): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2015; 16: 375–84 CrossRef
7.
Robert C, Long GV, Brady B, et al.: Nivolumab in previously untreated melanoma without BRAF mutation. N Engl J Med 2015; 372: 320–30 CrossRef MEDLINE
8.
Schachter J, Ribas A, Long GV, et al.: Pembrolizumab versus ipilimumab for advanced melanoma: final overall survival results of a multicentre, randomised, open-label phase 3 study (KEYNOTE-006). Lancet 2017; 390: 1853–62 CrossRef
9.
Wolchok JD, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al.: Overall survival with combined nivolumab and ipilimumab in advanced Melanoma. N Engl J Med 2017; 377: 1345–56 CrossRef MEDLINE PubMed Central
10.
Andtbacka RH, Kaufman HL, Collichio F, et al.: Talimogene laherparepvec improves durable response rate in patients with advanced melanoma. J Clin Oncol 2015; 33: 2780–8 CrossRef MEDLINE
11.
Heinzerling L, De Toni E, Schett G, Hundorfean G, Zimmer L: Checkpoint inhibitors—the diagnosis and treatment of side effects. Dtsch Arztebl Int 2019; 116: 119–26 VOLLTEXT
12.
Haanen J, Carbonnel F, Robert C, et al.: Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Onco 2017; 28: iv119–iv42 CrossRef MEDLINE
13.
Buder-Bakhaya K, Hassel JC: Biomarkers for clinical benefit of immune checkpoint inhibitor treatment—a review from the melanoma perspective and beyond. Front Immunol 2018; 9: 1474 CrossRef MEDLINE PubMed Central
14.
Snyder A, Makarov V, Merghoub T, et al.: Genetic basis for clinical response to CTLA-4 blockade in melanoma. N Engl J Med 2014; 371: 2189–99 CrossRef MEDLINE PubMed Central
15.
Verdegaal EM, de Miranda NF, Visser M, et al.: Neoantigen landscape dynamics during human melanoma-T cell interactions. Nature 2016; 536: 91–5 CrossRef MEDLINE
16.
Hayward NK, Wilmott JS, Waddell N, et al.: Whole-genome landscapes of major melanoma subtypes. Nature 2017; 545: 175–80 CrossRef MEDLINE
17.
Cancer Genome Atlas Network: Cancer Genome Atlas: Genomic classification of cutaneous melanoma. Cell 2015; 161: 1681–96 CrossRef MEDLINE PubMed Central
18.
Dummer R, Schadendorf D, Ascierto PA, et al.: Binimetinib versus dacarbazine in patients with advanced NRAS-mutant melanoma (NEMO): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2017; 18: 435–45 CrossRef
19.
Chapman PB, Hauschild A, Robert C, et al.: Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. N Engl J Med 2011; 364: 2507–16 CrossRef MEDLINE PubMed Central
20.
Hauschild A, Grob JJ, Demidov LV, et al.: Dabrafenib in BRAF-mutated metastatic melanoma: a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial. Lancet 2012; 380: 358–65 CrossRef
21.
Long GV, Flaherty KT, Stroyakovskiy D, et al.: Dabrafenib plus trametinib versus dabrafenib monotherapy in patients with metastatic BRAF V600E/K-mutant melanoma: long-term survival and safety analysis of a phase 3 study. Ann Oncol 2017; 28: 1631–9 CrossRef MEDLINE PubMed Central
22.
Robert C, Karaszewska B, Schachter J, et al.: Improved overall survival in melanoma with combined dabrafenib and trametinib. N Engl J Med 2015; 372: 30–9 CrossRef MEDLINE
23.
Ascierto PA, McArthur GA, Dreno B, et al.: Cobimetinib combined with vemurafenib in advanced BRAF(V600)-mutant melanoma (coBRIM): updated efficacy results from a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol 2016; 17: 1248–60 CrossRef
24.
Long GV, Grob JJ, Nathan P, et al.: Factors predictive of response, disease progression, and overall survival after dabrafenib and trametinib combination treatment: a pooled analysis of individual patient data from randomised trials. Lancet Oncol 2016; 17: 1743–54 CrossRef
25.
Hauschild A, Larkin J, Ribas A, et al.: Modeled prognostic subgroups for survival and treatment outcomes in BRAF V600-Mutated Metastatic Melanoma: pooled analysis of 4 randomized clinical trials. JAMA Oncol 2018; 4: 1382–8 CrossRef MEDLINE PubMed Central
26.
Dummer R, Ascierto PA, Gogas HJ, et al.: Encorafenib plus binimetinib versus vemurafenib or encorafenib in patients with BRAF-mutant melanoma (COLUMBUS): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2018; 19: 603–15 CrossRef CrossRef
27.
Dummer R, Ascierto PA, Gogas HJ, et al.: Overall survival in patients with BRAF-mutant melanoma receiving encorafenib plus binimetinib versus vemurafenib or encorafenib (COLUMBUS): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2018; 19: 1315–27 CrossRef CrossRef
28.
Valpione S, Carlino MS, Mangana J, et al.: Rechallenge with BRAF-directed treatment in metastatic melanoma: a multi-institutional retrospective study. Eur J Cancer 2018; 91: 116–24 CrossRef MEDLINE
29.
Davies MA, Saiag P, Robert C, et al.: Dabrafenib plus trametinib in patients with BRAF(V600)-mutant melanoma brain metastases (COMBI-MB): a multicentre, multicohort, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2017; 18: 863–73 CrossRef
30.
McArthur GA, Maio M, Arance A, et al.: Vemurafenib in metastatic melanoma patients with brain metastases: an open-label, single-arm, phase 2, multicentre study. Ann Oncol 2017; 28: 634–41 CrossRef MEDLINE
31.
Long GV, Atkinson V, Lo S, et al.: Combination nivolumab and ipilimumab or nivolumab alone in melanoma brain metastases: a multicentre randomised phase 2 study. Lancet Oncol 2018; 19: 672–81 CrossRef
32.
Tawbi HA, Forsyth PA, Algazi A, , et al.: Combined nivolumab and ipilimumab in melanoma metastatic to the brain. N Engl J Med 2018 379: 722–30 CrossRef
33.
Ives NJ, Suciu S, Eggermont AMM, et al.: International melanoma meta-analysis collaborative G. Adjuvant interferon-alpha for the treatment of high-risk melanoma: an individual patient data meta-analysis. Eur J Cancer 2017; 82: 171–83 CrossRef MEDLINE
34.
Eggermont AM, Chiarion-Sileni V, Grob JJ, et al.: Adjuvant ipilimumab versus placebo after complete resection of high-risk stage III melanoma (EORTC 18071): a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol 2015; 16: 522–30 CrossRef
35.
Eggermont AM, Chiarion-Sileni V, Grob JJ, et al.: Prolonged survival in stage III melanoma with ipilimumab adjuvant therapy. N Engl J Med 2016; 375: 1845–55 CrossRef MEDLINE PubMed Central
36.
Weber J, Mandala M, Del Vecchio M, et al.: Adjuvant nivolumab versus ipilimumab in resected stage III or IV melanoma. N Engl J Med 2017; 377: 1824–35 CrossRef MEDLINE
37.
Eggermont AMM, Blank CU, Mandala M, et al.: Adjuvant pembrolizumab versus placebo in resected stage III melanoma. N Engl J Med 2018; 378: 1789–801 CrossRef MEDLINE
38.
Maio M, Lewis K, Demidov L, et al.: Adjuvant vemurafenib in resected, BRAF(V600) mutation-positive melanoma (BRIM8): a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol 2018; 19: 510–20 CrossRef
39.
Long GV, Hauschild A, Santinami M, et al.: Adjuvant dabrafenib plus trametinib in stage III BRAF-mutated melanoma. N Engl J Med 2017; 377: 1813–23 CrossRef MEDLINE
Klinik für Dermatologie, Allergologie und Venerologie, Universität zu Lübeck:
PD Dr. med. Patrick Terheyden, M. A.
Klinik und Poliklinik für Innere Medizin III, Hämatologie und Onkologie, Klinikum rechts der Isar, TU München: Prof. Dr. med. Angela Krackhardt
Universitätshautklinik Tübingen: Prof. Dr. med. Thomas Eigentler
Wirkungsweise der Immuncheckpoint-Inhibitoren
Wirkungsweise der Immuncheckpoint-Inhibitoren
Grafik 1
Wirkungsweise der Immuncheckpoint-Inhibitoren
Hemmung des MAPK(RAS-RAF-MEK-ERK)-Signalwegs durch BRAF- und MEK-Inhibitoren MAPK, „mitogen-activated protein kinase“; RTK, Rezeptor-Tyrosin-Kinase
Hemmung des MAPK(RAS-RAF-MEK-ERK)-Signalwegs durch BRAF- und MEK-Inhibitoren MAPK, „mitogen-activated protein kinase“; RTK, Rezeptor-Tyrosin-Kinase
Grafik 2
Hemmung des MAPK(RAS-RAF-MEK-ERK)-Signalwegs durch BRAF- und MEK-Inhibitoren MAPK, „mitogen-activated protein kinase“; RTK, Rezeptor-Tyrosin-Kinase
Phase-III-Studien zur PD-1-Blockade beim metastasierten Melanom
Phase-III-Studien zur PD-1-Blockade beim metastasierten Melanom
Tabelle 1
Phase-III-Studien zur PD-1-Blockade beim metastasierten Melanom
Phase-III-Studien zur zielgerichteten Therapie beim BRAF-mutierten metastasierten Melanom
Phase-III-Studien zur zielgerichteten Therapie beim BRAF-mutierten metastasierten Melanom
Tabelle 2
Phase-III-Studien zur zielgerichteten Therapie beim BRAF-mutierten metastasierten Melanom
Adjuvante Therapie beim metastasierten Melanom
Adjuvante Therapie beim metastasierten Melanom
Tabelle 3
Adjuvante Therapie beim metastasierten Melanom
1.Ribas A, Wolchok JD: Cancer immunotherapy using checkpoint blockade. Science 2018; 359: 1350–5 CrossRef MEDLINE
2.Hodi FS, O‘Day SJ, McDermott DF, et al.: Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med 2010; 363: 711–23 CrossRef MEDLINE PubMed Central
3.Selby MJ, Engelhardt JJ, Quigley M, et al.: Anti-CTLA-4 antibodies of IgG2a isotype enhance antitumor activity through reduction of intratumoral regulatory T cells. Cancer Immunol Res 2013; 1: 32–42 CrossRef MEDLINE
4.Arce Vargas F, Furness AJS, Litchfield K, et al.: Fc effector function contributes to the activity of human anti-CTLA-4 antibodies. Cancer Cell 2018; 33: 649–63 e4.
5.Schadendorf D, Hodi FS, Robert C, et al.: Pooled analysis of long-term survival data from phase II and phase III trials of ipilimumab in unresectable or metastatic melanoma. J Clin Oncol 2015; 33: 1889–94 CrossRef MEDLINE
6.Weber JS, D‘Angelo SP, Minor D, et al.: Nivolumab versus chemotherapy in patients with advanced melanoma who progressed after anti-CTLA-4 treatment (CheckMate 037): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2015; 16: 375–84 CrossRef
7.Robert C, Long GV, Brady B, et al.: Nivolumab in previously untreated melanoma without BRAF mutation. N Engl J Med 2015; 372: 320–30 CrossRef MEDLINE
8.Schachter J, Ribas A, Long GV, et al.: Pembrolizumab versus ipilimumab for advanced melanoma: final overall survival results of a multicentre, randomised, open-label phase 3 study (KEYNOTE-006). Lancet 2017; 390: 1853–62 CrossRef
9.Wolchok JD, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al.: Overall survival with combined nivolumab and ipilimumab in advanced Melanoma. N Engl J Med 2017; 377: 1345–56 CrossRef MEDLINE PubMed Central
10.Andtbacka RH, Kaufman HL, Collichio F, et al.: Talimogene laherparepvec improves durable response rate in patients with advanced melanoma. J Clin Oncol 2015; 33: 2780–8 CrossRef MEDLINE
11.Heinzerling L, De Toni E, Schett G, Hundorfean G, Zimmer L: Checkpoint inhibitors—the diagnosis and treatment of side effects. Dtsch Arztebl Int 2019; 116: 119–26 VOLLTEXT
12.Haanen J, Carbonnel F, Robert C, et al.: Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Onco 2017; 28: iv119–iv42 CrossRef MEDLINE
13.Buder-Bakhaya K, Hassel JC: Biomarkers for clinical benefit of immune checkpoint inhibitor treatment—a review from the melanoma perspective and beyond. Front Immunol 2018; 9: 1474 CrossRef MEDLINE PubMed Central
14.Snyder A, Makarov V, Merghoub T, et al.: Genetic basis for clinical response to CTLA-4 blockade in melanoma. N Engl J Med 2014; 371: 2189–99 CrossRef MEDLINE PubMed Central
15.Verdegaal EM, de Miranda NF, Visser M, et al.: Neoantigen landscape dynamics during human melanoma-T cell interactions. Nature 2016; 536: 91–5 CrossRef MEDLINE
16.Hayward NK, Wilmott JS, Waddell N, et al.: Whole-genome landscapes of major melanoma subtypes. Nature 2017; 545: 175–80 CrossRef MEDLINE
17.Cancer Genome Atlas Network: Cancer Genome Atlas: Genomic classification of cutaneous melanoma. Cell 2015; 161: 1681–96 CrossRef MEDLINE PubMed Central
18.Dummer R, Schadendorf D, Ascierto PA, et al.: Binimetinib versus dacarbazine in patients with advanced NRAS-mutant melanoma (NEMO): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2017; 18: 435–45 CrossRef
19.Chapman PB, Hauschild A, Robert C, et al.: Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. N Engl J Med 2011; 364: 2507–16 CrossRef MEDLINE PubMed Central
20.Hauschild A, Grob JJ, Demidov LV, et al.: Dabrafenib in BRAF-mutated metastatic melanoma: a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial. Lancet 2012; 380: 358–65 CrossRef
21.Long GV, Flaherty KT, Stroyakovskiy D, et al.: Dabrafenib plus trametinib versus dabrafenib monotherapy in patients with metastatic BRAF V600E/K-mutant melanoma: long-term survival and safety analysis of a phase 3 study. Ann Oncol 2017; 28: 1631–9 CrossRef MEDLINE PubMed Central
22.Robert C, Karaszewska B, Schachter J, et al.: Improved overall survival in melanoma with combined dabrafenib and trametinib. N Engl J Med 2015; 372: 30–9 CrossRef MEDLINE
23.Ascierto PA, McArthur GA, Dreno B, et al.: Cobimetinib combined with vemurafenib in advanced BRAF(V600)-mutant melanoma (coBRIM): updated efficacy results from a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol 2016; 17: 1248–60 CrossRef
24.Long GV, Grob JJ, Nathan P, et al.: Factors predictive of response, disease progression, and overall survival after dabrafenib and trametinib combination treatment: a pooled analysis of individual patient data from randomised trials. Lancet Oncol 2016; 17: 1743–54 CrossRef
25.Hauschild A, Larkin J, Ribas A, et al.: Modeled prognostic subgroups for survival and treatment outcomes in BRAF V600-Mutated Metastatic Melanoma: pooled analysis of 4 randomized clinical trials. JAMA Oncol 2018; 4: 1382–8 CrossRef MEDLINE PubMed Central
26.Dummer R, Ascierto PA, Gogas HJ, et al.: Encorafenib plus binimetinib versus vemurafenib or encorafenib in patients with BRAF-mutant melanoma (COLUMBUS): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2018; 19: 603–15 CrossRef CrossRef
27.Dummer R, Ascierto PA, Gogas HJ, et al.: Overall survival in patients with BRAF-mutant melanoma receiving encorafenib plus binimetinib versus vemurafenib or encorafenib (COLUMBUS): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2018; 19: 1315–27 CrossRef CrossRef
28.Valpione S, Carlino MS, Mangana J, et al.: Rechallenge with BRAF-directed treatment in metastatic melanoma: a multi-institutional retrospective study. Eur J Cancer 2018; 91: 116–24 CrossRef MEDLINE
29.Davies MA, Saiag P, Robert C, et al.: Dabrafenib plus trametinib in patients with BRAF(V600)-mutant melanoma brain metastases (COMBI-MB): a multicentre, multicohort, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2017; 18: 863–73 CrossRef
30.McArthur GA, Maio M, Arance A, et al.: Vemurafenib in metastatic melanoma patients with brain metastases: an open-label, single-arm, phase 2, multicentre study. Ann Oncol 2017; 28: 634–41 CrossRef MEDLINE
31.Long GV, Atkinson V, Lo S, et al.: Combination nivolumab and ipilimumab or nivolumab alone in melanoma brain metastases: a multicentre randomised phase 2 study. Lancet Oncol 2018; 19: 672–81 CrossRef
32.Tawbi HA, Forsyth PA, Algazi A, , et al.: Combined nivolumab and ipilimumab in melanoma metastatic to the brain. N Engl J Med 2018 379: 722–30 CrossRef
33.Ives NJ, Suciu S, Eggermont AMM, et al.: International melanoma meta-analysis collaborative G. Adjuvant interferon-alpha for the treatment of high-risk melanoma: an individual patient data meta-analysis. Eur J Cancer 2017; 82: 171–83 CrossRef MEDLINE
34.Eggermont AM, Chiarion-Sileni V, Grob JJ, et al.: Adjuvant ipilimumab versus placebo after complete resection of high-risk stage III melanoma (EORTC 18071): a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol 2015; 16: 522–30 CrossRef
35.Eggermont AM, Chiarion-Sileni V, Grob JJ, et al.: Prolonged survival in stage III melanoma with ipilimumab adjuvant therapy. N Engl J Med 2016; 375: 1845–55 CrossRef MEDLINE PubMed Central
36.Weber J, Mandala M, Del Vecchio M, et al.: Adjuvant nivolumab versus ipilimumab in resected stage III or IV melanoma. N Engl J Med 2017; 377: 1824–35 CrossRef MEDLINE
37.Eggermont AMM, Blank CU, Mandala M, et al.: Adjuvant pembrolizumab versus placebo in resected stage III melanoma. N Engl J Med 2018; 378: 1789–801 CrossRef MEDLINE
38.Maio M, Lewis K, Demidov L, et al.: Adjuvant vemurafenib in resected, BRAF(V600) mutation-positive melanoma (BRIM8): a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol 2018; 19: 510–20 CrossRef
39.Long GV, Hauschild A, Santinami M, et al.: Adjuvant dabrafenib plus trametinib in stage III BRAF-mutated melanoma. N Engl J Med 2017; 377: 1813–23 CrossRef MEDLINE

Leserkommentare

E-Mail
Passwort

Registrieren

Um Artikel, Nachrichten oder Blogs kommentieren zu können, müssen Sie registriert sein. Sind sie bereits für den Newsletter oder den Stellenmarkt registriert, können Sie sich hier direkt anmelden.

Anzeige

Alle Leserbriefe zum Thema