ArchivDeutsches Ärzteblatt29-30/2019Psychopharmakotherapie im Alter

MEDIZIN: cme

Psychopharmakotherapie im Alter

Vermeidung von Arzneimittelinteraktionen und Polypharmazie

Psychopharmacological treatment in older people—avoiding drug interactions and polypharmacy

Dtsch Arztebl Int 2019; 116: 508-18; DOI: 10.3238/arztebl.2019.0508

Kratz, Torsten; Diefenbacher, Albert

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Hintergrund: Durch die Zunahme hochbetagter Menschen erhöht sich auch die Zahl der multimorbiden Patienten und somit das Risiko für Polypharmazie. Arzneimittelinteraktionen, unerwünschte Arzneimittelwirkungen, Beeinträchtigungen des Gesundheitszustandes und die Notwendigkeit zur stationären Behandlung können folgen. 5–10 % der Krankenhausaufnahmen in der Altersgruppe der Hochbetagten sind auf unerwünschte Arzneimittelwirkungen zurückzuführen.

Methode: Es wurde eine selektive Literaturrecherche in PubMed und der Cochrane Library mit den Stichworten „Arzneimittelinteraktionen“, „unerwünschte Arzneimittelwirkung“, „Polypharmazie“, „Pharmakokinetik“ und „Pharmakodynamik“ durchgeführt.

Ergebnisse: Ältere Patienten sind in besonderer Weise von Polypharmazie betroffen. Ursachen hierfür sind unter anderem die Multimorbidität im Alter und die unkritische Anwendung von Leitlinien. Je mehr Medikamente eingenommen werden, desto größer ist das Risiko für Arzneimittelinteraktionen und unerwünschte Arzneimittelwirkungen. Altersbedingte Veränderungen von Pharmakokinetik und Pharmakodynamik erhöhen dieses Risiko. In der Pharmakotherapie Älterer sind Kenntnisse über Abbauwege der Medikamente, Eiweißbindung sowie induktive und inhibitorische Effekte am Cytochrom P450 notwendig, um Arzneimittelinteraktionen und Polypharmazie zu vermeiden.

Schlussfolgerung: Zahlreiche Hilfsmittel und Instrumente unterstützen ein praktikables und sinnvolles Arzneimittelmonitoring, um so die Risiken für Arzneimittelinteraktionen und unerwünschter Arzneimittelwirkungen frühzeitig zu erkennen und zu vermeiden.

LNSLNS

Aufgrund demografischer Entwicklungen wird der Anteil Älterer an der Gesamtbevölkerung ansteigen. Die heute etwa 6 Millionen über 80-Jährigen in Deutschland werden bis 2050 auf etwa 10 Millionen anwachsen (1). Die Zunahme hochbetagter Menschen führt zur Zunahme von Multimorbidität und damit zur Notwendigkeit, mehrere Arzneimittel gleichzeitig zu verordnen (2). Folge ist Polypharmazie, die Gabe von fünf oder mehr Wirkstoffen gleichzeitig. Polypharmazie betrifft 75- bis 85-Jährige besonders (2).

Polypharmazie führt zur Zunahme von Arzneimittelinteraktionen, unerwünschter Arzneimittelwirkungen (UAW), Beeinträchtigungen des Gesundheitszustandes und vermehrter stationärer Behandlungen (e1). Arzneimittelinteraktionen sind Wechselwirkungen von Arzneimitteln, die durch inhibitorische oder induktive Effekte auf das Cytochrom P450 (CYP) zu toxischer Wirkung oder Verminderung des therapeutischen Effekts führen können. UAW tragen zu höheren Kosten im Gesundheitswesen bei. Sie sind für 5–10 % der Krankenhausaufnahmen verantwortlich (36, e2). Bei Älteren besteht die erhöhte Gefahr stationärer Wiederaufnahme wegen schwerer UAW (e3). Medikamente, die im Alter häufig UAW begünstigen, sind Antihypertensiva (36 %), nichtsteroidale Analgetika/Antiphlogistika (17,8 %), Insuline (13,9 %), Antikoagulanzien (33,3 %) und Psychopharmaka (24,8 %) (7, e1, e4, e5).

Der unkritische Einsatz von Psychopharmaka bei Älteren sowie veränderte Pharmakokinetik und Pharmakodynamik können zu erhöhten Nebenwirkungsraten und UAW führen. Anticholinerg und sedierend wirkende Psychopharmaka sind riskant. Oft lassen sich UAW nur schwer von Symptomen der Grunderkrankung oder von neuen Erkrankungen unterscheiden (8, 9). UAW von Psychopharmaka können bei Älteren dramatischen Folgen haben: Sturzgefahr durch Überdosierung oder Parkinsonoid; Delirien, Synkopen und kognitive Verschlechterung durch anticholinerge Nebenwirkungen; Bradykardie bei kardialen Nebenwirkungen oder Dekompensation eines Diabetes mellitus und das Auftreten von kardiovaskulären/zerebrovaskulären Ereignissen durch metabolische Nebenwirkungen.

Die starre Anwendung von Leitlinien bei mehreren chronischen Erkrankungen erhöht das Polypharmazierisiko und die Möglichkeit von potenziell gefährlichen Arzneimittelinteraktionen und UAW deutlich (10, 11). Nichtangepasste Dosierung durch Unkenntnis von Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Psychopharmaka im Alter ist häufig Ursache für Arzneimittelinteraktionen und UAW (11).

Psychopharmakotherapie Älterer ist wichtig und notwendig für deren Lebensqualität. Wissen über spezifische Pharmakodynamik und Pharmakokinetik Älterer kann zur Vermeidung von Arzneimittelinteraktionen und Polypharmazie beitragen (e6). Kenntnisse über Spezifika im Alter sind notwendig, rasch erlernbar und unkompliziert. Durch Schulung des Personals einer Intensivstation konnten Interaktionen von 66 % auf 54 % und UAW von 44 % auf 25 % reduziert werden (12).

Methode

Grundlage des Artikels ist eine selektive Literaturrecherche im PubMed und öffentlichen Datenbanken.

Lernziele

Die Leser sollen nach Lektüre des Artikels

  • die Besonderheiten der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik in der Anwendung von Psychopharmaka im Alter verstehen
  • die Altersspezifika von Resorption, Verteilung, Ausscheidung und Biotransformation kennengelernt haben
  • wissen, wie beim notwendigen Einsatz von Psychopharmaka im Alter Arzneimittelinteraktionen, unerwünschte Arzneimittelwirkungen und Polypharmazie vermieden werden können.

Pharmakokinetik

Pharmakokinetische Interaktionen sind Wechselwirkungen, die indirekt über Induktion beziehungsweise Inhibition am CYP oder direkt die Bioverfügbarkeit der Medikamente beeinflussen. Pharmakokinetische Besonderheiten im Alter sind in veränderter Resorption (gastrointestinal und Bluthirnschranke), Verteilung, Eiweißbindung, renaler Eliminierung und Biotransformation (CYP) zu suchen (13, e7).

Verteilung

Altersbedingte Veränderungen sind Reduktion von Flüssigkeitsvolumen, Organdurchblutung, Muskelmasse, Serumalbumin und Zunahme des Körperfettgewebes (14). Es kommt zur Veränderung der Serumkonzentrationen, verlängerter Verweildauer der Medikation im Körper, stärkerer Wirkung bei geringerer Dosierung und damit zur Zunahme von Nebenwirkung und Toxizität.

Die Zunahme des Körperfettgewebes (stetiger Umbau von Muskelmasse in Fett- und Bindegewebe im Alter) führt dazu, dass lipophile Substanzen in Fettdepots angereichert und unkontrolliert abgegeben werden. So ist die Halbwertszeit von Diazepam bei Älteren aufgrund hoher Lipophilie um das Zweifache erhöht, selbst bei noch unveränderter Kreatinin-Clearance. Der Einsatz von Diazepam ist deshalb im Alter kritisch zu bewerten (15). Keine Zunahme der Halbwertzeit im Alter zeigen Oxazepam und Lorezepam, die nicht lipophil sind und bevorzugt werden sollten.

Eiweißbindung

Im Alter tritt physiologisch eine Reduktion des Serumalbumins auf (15, 16, e8). Pharmaka binden jedoch an Albumin und nur die freie, die nicht gebundene Substanz ist dann pharmakologisch wirksam. Deshalb sollte die Dosis angepasst werden, um einen Anstieg der freien Substanz und damit Nebenwirkungen oder Toxizität zu vermeiden. Psychopharmaka mit hoher Eiweißbindung (über 90 %), steiler Dosis-Wirkungs-Kurve oder geringer therapeutischer Breite sind betroffen. Der Effekt ist nicht häufig, kann aber wie beispielsweise bei der Kombination von Acetylsalicylsäure (ASS) und Valproinsäure problematisch sein (Interaktionen und Blutungsneigung). ASS, zum Beispiel als Sekundärprophylaxe nach Schlaganfall, kann die Valproinsäure aus der Eiweißbindung verdrängen. Der Valproinsäurespiegel kann ansteigen. Unruhe, Verwirrtheit oder in seltenen Fällen eine Valproinsäure-Enzephalopathie könnten folgen.

Ausscheidung

Die renale Elimination kann individuell altersbedingt verändert sein. Renale Durchblutung, Anzahl der Nephrone und glomeruläre Filtrationsrate nehmen ab. Die glomeruläre Filtrationsrate reduziert sich um bis zu 1 mL/Minute/Jahr, die Tubulusfunktion nimmt ab dem 50. Lebensjahr pro Jahr um 1 % pro Jahr ab (16, 17). Nierengängige Medikamente (wie Gyrasehemmer und Digoxin) könnten verzögert eliminiert werden. Bei Älteren sollten deshalb häufiger Medikamentenspiegel im Blut kontrolliert und Medikamente bevorzugt werden, die nicht nur einen Abbauweg präferieren. Digoxin (renale Eliminierung) könnte auf Digitoxin umgestellt werden (hepatische und renale Eliminierung).

Biotransformation und CYP

Besondere Bedeutung kommt der Biotransformation im Alter zu. Es kommt altersbedingt zur Reduktion der Lebergröße (bis 40 %), zur Abnahme von Leberdurchblutung (bis 30 %) und Enzymaktivität der CYP-abhängigen Phase-I-Reaktion und zur höheren Bioverfügbarkeit und langsameren Elimination lebergängiger Medikamente wie zum Beispiel Propranolol, Metoprolol, Verapamil, Nifedipin (e9).

Das CYP spielt eine wesentliche Rolle, da es in der Phase-I-Reaktion der Leber an Oxidation und Hydrolyse beteiligt ist. Diese Phase I unterliegt Altersveränderungen, während die Phase II (Glucuronidierung) im Alter meist unverändert bleibt. Für die Psychopharmakotherapie Älterer sind die Isoenzyme 1A2, 3A4, 2D6, 2C19, 2B6 und 2C9 hervorzuheben (eGrafik).

Algorithmus zum Umgang mit Polypharmazie (modifiziert, ergänzt und erweitert nach [e34]) ; AM, Arzneimittel; UAW, unerwünschte Arzneimittelwirkung
Algorithmus zum Umgang mit Polypharmazie (modifiziert, ergänzt und erweitert nach [e34]) ; AM, Arzneimittel; UAW, unerwünschte Arzneimittelwirkung
Grafik
Algorithmus zum Umgang mit Polypharmazie (modifiziert, ergänzt und erweitert nach [e34]) ; AM, Arzneimittel; UAW, unerwünschte Arzneimittelwirkung
Psychopharmakotherapie: wichtige Isoenzyme und deren Verteilung
Psychopharmakotherapie: wichtige Isoenzyme und deren Verteilung
eGrafik 1
Psychopharmakotherapie: wichtige Isoenzyme und deren Verteilung

Bei der Gabe von mehreren Medikamenten, die hepatisch abgebaut werden, kann es zu erhöhten oder erniedrigten Medikamentenspiegeln im Blut kommen. Pharmakokinetisch interaktionsrelevant ist eine Kombination dann, wenn ein verabreichter Arzneistoff Inhibitor oder Induktor eines CYP-Enzyms ist („perpetrator drug“) und die Medikamentenliste Arzneistoffe enthält, die bevorzugt durch das gehemmte oder induzierte Enzym abgebaut werden („victim drugs“). Kenntnisse über die Abbauwege der verschiedenen Substanzen und deren Potenzial zur Inhibition oder Induktion sind deshalb notwendig.

Inhibition von Cytochrom-P450-Enzymen

Bei der Psychopharmakotherapie Älterer muss die Inhibition des Isoenzyms 2D6 beachtet werden. Dieses Isoenzym wird im Abbau zahlreicher internistischer, aber auch psychiatrischer Medikamente gebraucht. Dessen Inhibition kann zu schweren Arzneimittelinteraktionen und UAW führen. Potente Inhibitoren sind die Antidepressiva Paroxetin und Fluoxetin. Die Kombination von Paroxetin mit den Blutdrucksenkern Nebivolol oder Metoprolol, kann zum Auftreten einer schweren Bradyarrhythmie führen (18). Paroxetin als starker Inhibitor am Isoenzym 2D6 hemmt den Abbauweg von Nebivolol und führt zu dessen Anstieg im Blut mit folgender Bradyarrhythmie. Auch Aripiprazol steigt im Plasmaspiegel durch Gabe von 2D6-Inhibitoren an (19, 20).

Besondere Bedeutung haben Tramadol (Schmerz-Medikament) und Tamoxifen (Hormonbehandlung beim Mammakarzinom), die als inaktive Vorstufen (Prodrug) über das Isoenzym 2D6 in die wirksame Form umgewandelt werden müssen (21). Wenn Tramadol oder Tamoxifen mit starken 2D6-Hemmern, wie Paroxetin, Fluoxetin, Bupropion oder Melperon (Dosen über 50 mg pro Tag) eingenommen werden, kann deren Wirksamkeit deutlich reduziert werden (21); bei Tamoxifen mit der Folge des Anstieges der Brustkrebssterblichkeit (e10).

Relevant ist auch das Isoenzym 2C19. Die Kombination von Sertralin und Omeprazol kann zu UAW und erheblichen Arzneimittelinteraktionen führen (22). Ein serotonerges Syndrom kann auftreten, da Sertralin über das Isoenzym 2C19 abgebaut wird und Omeprazol dieses hemmt. Pantoprazol ist deshalb zu bevorzugen, da es nicht hemmt. Bei Älteren sind Citalopram, Venlafaxin und Mirtazapin zu bevorzugen. Paroxetin und Fluoxetin sollten gemieden werden (Tabelle 1).

Übersicht über inhibitorische Wirkungen auf verschiedene CYP-450-Isoenzyme verschiedener Antidepressiva (Auswahl)*
Übersicht über inhibitorische Wirkungen auf verschiedene CYP-450-Isoenzyme verschiedener Antidepressiva (Auswahl)*
Tabelle 1
Übersicht über inhibitorische Wirkungen auf verschiedene CYP-450-Isoenzyme verschiedener Antidepressiva (Auswahl)*

Auch der inhibitorische Effekt am Isoenzym 3A4 ist bei der Behandlung Älterer zu beachten. Substanzen, die über 3A4 abgebaut werden, können im Plasmaspiegel ansteigen und Toxizität auslösen. Das Antibiotikum Clarithromycin wirkt hemmend am Isoenzym 3A4 (23, e11). Sein Einsatz ist problematisch, wenn auch andere Substanzen über 3A4 abgebaut werden. Quetiapin und Aripiprazol (Abbau über 3A4) steigen im Plasmaspiegel durch die Gabe potenter 3A4-Inhibitoren, wie Clarithromycin oder Erythromycin an (19, 20 24).

Bestimmte Neuroleptika (wie Olanzapin) können durch Gabe von Ciprofloxacin (1A2-Inhibitor am Isoenzym 1A2) im Plasmaspiegel ansteigen (19, 20).

Neben Psychopharmaka kann auch Grapefruitsaft (25) inhibitorische Effekte auf den hepatischen Abbau von Arzneimitteln haben. Dies betrifft besonders das Isoenzym 3A4. Dies ist insbesondere der Fall bei Psychopharmaka wie Quetiapin, Clomipramin, Carbamazepin und Buspiron. Grapefruitsaft kann die Bioverfügbarkeit dieser Stoffe um das 3- bis 5-fache steigern (25). Patienten sollten hierauf hingewiesen und Grapefruitsaft vermieden werden.

Induktion von Cytochrom-P450-Enzymen

Die Induktion des CYP kann in der Pharmakotherapie Älterer zu erheblichen Problemen führen (Tabelle 2).

Auswahl wichtiger Substanzen, die induktiv auf das Cytochrom P450 wirken*
Auswahl wichtiger Substanzen, die induktiv auf das Cytochrom P450 wirken*
Tabelle 2
Auswahl wichtiger Substanzen, die induktiv auf das Cytochrom P450 wirken*

Carbamazepin und Johanniskraut sind hervorzuheben. Sie sind potente Induktoren an zahlreichen Isoenzymen des CYP (zum Beispiel 1A2, 2C9, 2C19, 3A4) (2629). So kann beispielsweise der Quetiapin-Plasmaspiegel durch Gabe der 3A4-Induktoren Johanniskraut oder Carbamazepin deutlich sinken (19, 20).

Johanniskraut ist als mildes Antidepressivum eine beliebte Substanz. Der gleichzeitige Einsatz mit Phenprocoumonen kann dazu führen, dass deren Wirkung aufgehoben wird (29). Johanniskraut wirkt induzierend am Isoenzym 3A4, über das Phenprocoumone abgebaut werden. Folge könnten Thrombosen und kardio- oder zerebrovaskuläre Ereignisse sein. Die Induktion von Johanniskraut betrifft auch Theophyllin, Cyclosporine, Carbamazepin, Antiinfektiva (wie HIV-Medikamente), trizyklische Antidepressiva (TZA; beispielsweise Amitriptylin) und orale Kontrazeptiva (29, 30).

Carbamazepin ist ein potenter Induktor an den Isoenzymen 1A2, 2C9 und 3A4. Der Abbau von bestimmten Neuroleptika, Cumarinen, Ciclosporinen, Antiinfektiva und oraler Kontrazeption wird befördert (31, 32).

Auch Ginkgo biloba kann induzierend wirken. Einige Präparate (25) beschleunigen den 2C19-Metabolismus. Es kann zur Reduktion der Plasmaspiegel (50–60 %) für beispielsweise Citalopram, Escitalopram, TZA, Pantoprazol und Omeprazol kommen (30, 33). Möglicherweise wirkt Ginkgo biloba auch induzierend am Isoenzym 2C9. Dies ist ein wichtiges Isoenzym für den Abbau von Phenprocoumonen und Warfarinen. Der Einsatz von Johanniskraut, Carbamazepin und Ginkgo biloba im Alter sollte also kritisch hinterfragt werden.

Nahrungsmittel oder Rauchen können ebenfalls Induktion auslösen. Rauchen, über Holzkohle gegrilltes Fleisch und Brokkoli induzieren das Isoenzym 1A2, über das zum Beispiel Olanzapin und Clozapin abgebaut werden (34).

Pharmakodynamik

Pharmakodynamische Interaktionen liegen vor, wenn kombinierte Arzneistoffe direkt (Kompetition) auf dieselbe Zielstruktur oder indirekt (Antagonismus oder Synergismus) auf dasselbe Organ oder denselben Regelkreislauf einwirken.

Altersbedingte Veränderungen

Die veränderte Pharmakodynamik im Alter kann Arzneimittelinteraktionen oder unerwünschte Arzneimittelwirkungen befördern. Abnahme der Neuronendichte, verringerte Rezeptordichte, reduzierte Transmittersynthese und Empfindlichkeit der Rezeptoren sind zu berücksichtigen. Klinische Konsequenzen treten im dopaminergen, serotonergen und cholinergen System auf, wie erhöhte Empfindlichkeit für EPMS (extrapyramidal-motorische Symptome), erhöhtes Risiko für Agitation, sexuelle Dysfunktion, für das serotonerge Syndrom sowie für anticholinerge Wirkungen wie Harnverhalt, Glaukom und Delir (35, e7).

Serotonerges Syndrom

Es wird durch verstärkte zentrale und periphere synaptische Serotoninwirkung verursacht, wie sie beispielsweise bei Kombination von Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI) und MAO-Hemmern auftreten kann. Die wichtigsten Symptome sind Fieber, neuromuskuläre Symptome (Tremor, Hyperreflexie, Myoklonus und Hyperrigidität) und psychiatrische Symptome wie Desorientiertheit, Verwirrtheit, Erregung oder Euphorie, sowie vegetative Symptome (zum Beispiel Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Hyperhidrosis, Tachykardie). Kombinationen von Substanzen, die auf unterschiedliche Weise zur Ausschüttung eines gemeinsam wirksamen Metaboliten führen, sind problematisch. So kann die Kombination von SSRI mit Triptanen ein serotonerges Syndrom hervorrufen (e12).

Substanzen mit Erhöhung des Sturzrisikos („fall risk increasing drugs“)

Hierzu gehören neben Antihypertensiva und Muskelrelaxanzien auch Benzodiazepine (Sedierung und Verminderung des Muskeltonus) und Antipsychotika beziehungsweise Antidepressiva mit alpha-antagonistischer, also blutdrucksenkender Wirkung. Diuretika können durch Blutdrucksenkung, Störung von Nierenfunktion und Elektrolythaushalt ebenfalls das Sturzrisiko erhöhen (e13). Es liegen Hinweise vor, dass bei Demenzkranken auch unter SSRI, dosisabhängig, erhöhte Sturzgefahr besteht (e14). Vorsicht gilt bei Kombinationen von Substanzen mit ähnlichen Rezeptorbindungsprofilen. Der Einsatz von trizyklischen Antidepressiva (wie Amitriptylin) oder Neuroleptika (wie Promethazin und Quetiapin) mit Antihypertensiva kann zu Blutdruckabfällen führen. Benzodiazepine müssen im Alter kritisch eingesetzt werden. Neben Sedierung und Sturzgefahr sowie dem Abhängigkeitspotenzial ist gelegentlich Depressiogenität zu beachten. Bei der Behandlung von Menschen mit Demenz kann der unkritische Einsatz von Benzodiazepinen zu organisch-affektiven Störungen führen (36), die letztlich als Verhaltensauffälligkeiten imponieren (37). Benzodiazepine können die Schlafarchitektur zerstören und eine zu behandelnde Schlafstörung verstärken.

Substanzen mit anticholinergen Effekten und erhöhtem Delirrisiko

Problematisch sind Substanzen, die potenziell anticholinerge Effekte haben. Ältere zeigen eine hohe Empfindlichkeit für anticholinerge Nebenwirkungen. Die im Kasten beispielhaft aufgeführten Substanzen sollten in der Pharmakotherapie Älterer vermieden werden. Müssen diese dennoch eingesetzt werden und eine rasche kognitive Verschlechterung oder ein Delir treten auf, müssen die Substanzen abgesetzt oder ausgetauscht werden. Die Unkenntnis dieser Zusammenhänge führt oft dazu, dass diese unerwünschten Arzneimittelwirkungen gar nicht erkannt, sondern mit weiteren Medikamenten symptomatisch behandelt werden.

Substanzen (Beispiele) mit anticholinergen Effekten (im Sinne von UAW)*
Substanzen (Beispiele) mit anticholinergen Effekten (im Sinne von UAW)*
Kasten
Substanzen (Beispiele) mit anticholinergen Effekten (im Sinne von UAW)*

Der Einsatz mehrerer Medikamente mit anticholinergen Eigenschaften, wie niederpotente Neuroleptika und atropinhaltige Augentropfen, sollte vermieden werden. Antiparkinsonmedikamente und trizyklische Antidepressiva (anticholinerge Wirkung) oder Neuroleptika (wie Olanzapin oder Quetiapin) können zum zentralen anticholinergen Syndrom oder zum Delir führen. Auch internistische Medikamente können anticholinerg wirken, zum Beispiel Kortison, Antiemetika (wie Dimenhydrinat) und Kalziumantagonisten. Urologika sind ebenfalls betroffen.

Kombinationen von Substanzen, die gleichzeitig in den Elektrolythaushalt eingreifen, sollten kritisch überdacht werden. Die Kombination von ACE-Hemmer und kaliumsparenden Diuretika kann zu Hyperkaliämie und Delir führen. Serotonerge Pharmaka (zum Beispiel Citalopram) können durch die Auslösung eines SIADH (Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion: erhöhte Sekretion des antidiuretischen Hormons in der Hypophyse führt zur gesteigerten Wasserretention mit Überwässerung und Verdünnungshyponatriämie) eine Hyponatriämie hervorrufen und damit ein demenzielles Syndrom oder ein Delir begünstigen. Bei gleichzeitiger Gabe von Diuretika (insbesondere von Thiaziden) mit serotonergen Pharmaka steigt das Risiko für Hyponatriämie nochmals an.

Substanzen mit Potenz zur QTc-Zeitverlängerung

Medikamente, die potenziell die QTc-Zeit verlängern können, sind bei Älteren zu vermeiden und sollten nicht kombiniert werden. Kritisch sind unter anderem trizyklische Antidepressiva und solche Neuroleptika wie zum Beispiel Haloperidol, Ziprasidon, Quetiapin und Sulpirid zu beurteilen. Diese sollten in Kombination mit Substanzen, die die QTc-Zeit verlängern (beispielsweise Amantadin) kritisch hinterfragt werden (19, 20, e15) (Tabelle 3).

Medikamente, die die QTc-Zeit verlängern können
Medikamente, die die QTc-Zeit verlängern können
Tabelle 3
Medikamente, die die QTc-Zeit verlängern können

Substanzen mit Erhöhung des Blutungsrisikos

Serotonerge Pharmaka erhöhen das Blutungsrisiko in Kombination mit Thrombozytenaggregationshemmern, neuen oralen Antikoagulanzien (NOAK) oder Phenprocoumonen (e16). Serotonin verstärkt die Blutplättchenaggregation. SSRI senken die Serotoninaufnahme aus dem Blut in die Blutplättchen und begünstigen somit die Blutungsneigung (e17). In Kombination mit SSRI, Thrombozytenaggregationshemmern, NOAKs oder Phenprocoumon können auch Ginkgopräparate zur erhöhten Blutungsneigung beitragen (e18). Die Kombination von Valproinsäure mit ASS oder Antikoagulanzien erhöht ebenfalls die Blutungsneigung (19, 20).

Interaktionen mit Lithium

Lithium, eine Substanz mit geringer therapeutischer Breite, hat in der modernen Psychopharmakotherapie seine Bedeutung auch bei Älteren nicht verloren. Der Einsatz in phasenprophylaktischer, stimmungsstabilisierender und antisuizidaler Indikation bedarf jedoch guter Kenntnisse des Interaktionspotenzials (eTabelle 1).

Hinweise für den Einsatz von Lithium in Kombination mit anderen Arzneimitteln
Hinweise für den Einsatz von Lithium in Kombination mit anderen Arzneimitteln
eTabelle 1
Hinweise für den Einsatz von Lithium in Kombination mit anderen Arzneimitteln

Lithium sollte nicht mit Thiazid- oder Schleifendiuretika, nichtsteroidalen Antirheumatika, ACE-Hemmern oder Kalziumantagonisten kombiniert werden, um Lithiumintoxikationen zu vermeiden (19, 20, 38, e19). Die Zusammenarbeit zwischen psychiatrischen und somatischen Behandlern ist notwendig.

Interaktionen mit Stimmungsstabilisatoren

Stimmungsstabilisatoren können Arzneimittelinteraktionen hervorrufen. Die Gabe von Valproinsäure und trizyklischen Antidepressiva erhöht die Krampfbereitschaft (19, 20). Die Kombination von Valproinsäure und Clozapin kann zu Veränderungen beider Plasmaspiegel führen (19, 20). Lamotrigin und Valproinsäure können sich im Plasmaspiegel erhöhen mit Gefahr einer toxischen Epidermolyse (19, 20).

Interaktionen mit Neuroleptika

Neuroleptika können Interaktionen mit anderen Substanzen hervorrufen. Die Kombination von Clozapin und Valproinsäure kann zur Neutropenie führen (19, 20). Clozapin ist stark anticholinerg (19, 20). Risperidon kann mit Alpha-1-Blockern (beispielsweise Tamsulosin) zu deren Wirkverstärkung führen, die Kombination mit trizyklischen Antidepressiva oder Betablockern kann extrapyramidalmotorische Störungen (EPMS) hervorrufen (19, 20).

Vermeidung von Interaktionen und Polypharmazie

In der Psychopharmakotherapie Älterer sollten Substanzen gewählt werden, die keine anticholinergen Nebenwirkungen haben, wenig sedieren, geringes EPMS-Risiko haben, keine QTc-Zeitverlängerung zeigen, wenig in die Orthostase eingreifen, große therapeutische Breite haben, gute Verträglichkeit mit Begleiterkrankungen, wenig metabolische Wirkung und sich möglichst nicht auf den Elektrolythaushalt auswirken.

Wegen anticholinerger und kardiotoxischer Nebenwirkung sollten trizyklische Antidepressiva (TZA) vermieden werden. Sollte tatsächlich ein TZA notwendig sein, ist Nortriptylin aufgrund des besseren Nebenwirkungsprofils (QTc-Zeit, Orthostase, Sedierung und anticholinerge Wirkung) zu bevorzugen (e20, e21). Aufgrund des inhibitorischen Einflusses auf das CYP sollten Paroxetin, Fluoxamin und Fluoxetin nicht angewendet und Ciprofloxacin, Erythromycin und Clarithromycin kritisch überdacht werden. Carbamazepin, Ginkgo biloba und Johanniskraut sind als potente Induktoren an zahlreichen Isoenzymen zu meiden. Wegen der Sedierung, des Abhängigkeitspotenzials und des depressiogenen Effekts im Alter sollten Benzodiazepine kritisch und nur kurzzeitig eingesetzt werden.

Zunächst muss die Indikation eines Medikamentes (beispielsweise Protonenpumpen-Hemmer oder Statine) geprüft werden. Es sollte mit der niedrigsten Einstiegsdosis begonnen und einer längere Titrationszeit angestrebt werden („start low, go slow“). Medikamente mit kurzen Halbwertzeiten und hoher Bioverfügbarkeit müssen bevorzugt werden. Sie sollten keine starken Hemmer am CYP sein.

Substanzen mit geringer therapeutischer Breite sollten vermieden werden. Substanzen mit einfacher Einnahme, die der Patient leicht schlucken kann und Einmalgabe pro Tag sollten bevorzugt werden. Im Alter kommt es zur Zunahme der pharmakokinetischen und -dynamischen Varianz. Die pharmakokinetische Varianz kann durch Messung der Medikamentenspiegel im Blut kontrolliert werden (Grafik).

Checklisten und Werkzeuge

Es stehen unterschiedliche Checklisten und Werkzeuge zur Vermeidung von Interaktionen und Polypharmazie zur Verfügung. Hilfreich bei der Auswahl ist die PRISCUS-Liste (8). Diese Liste ist als Limitation des expertenbasierten Verfahrens für die Bewertung der Arzneistoffe und auch für die Benennung von Alternativen und Monitoring-Hinweisen zu verstehen. Ähnliches gilt für das FORTA-Konzept („fit for the aged“) (e22, e23) und die Beers-Liste (39). Hier konnte zum Beispiel gezeigt werden, dass bei Älteren niederpotente Neuroleptika aufgrund von Sedierung, anticholinerger Wirkungen und des Eingriffs in die Orthostase ungünstig sind (Tabelle 4, eTabelle 2, eTabelle 3).

Potenziell inadäquate Arzneimittel für ältere Patienten: Sedativa und Hypnotika, kurz oder mittellangwirksame Benzodiazepine, Z-Substanzen sowie Stimmungsstabilisatoren (modifiziert nach [8, e22, e23, 39])
Potenziell inadäquate Arzneimittel für ältere Patienten: Sedativa und Hypnotika, kurz oder mittellangwirksame Benzodiazepine, Z-Substanzen sowie Stimmungsstabilisatoren (modifiziert nach [8, e22, e23, 39])
eTabelle 2
Potenziell inadäquate Arzneimittel für ältere Patienten: Sedativa und Hypnotika, kurz oder mittellangwirksame Benzodiazepine, Z-Substanzen sowie Stimmungsstabilisatoren (modifiziert nach [8, e22, e23, 39])

Daneben haben sich Kompendien (19) oder internetbasierte Tabellen („drug interactions flockhart table“; [32]) bewährt. Für gängige Psychopharmaka sind Abbauwege und inhibitorische beziehungsweise induktive Effekte auf das CYP beschrieben. Potenzielle Nebenwirkungen und das notwendige Monitoring sind zusammengefasst. Bei Niereninsuffizienz ist die Internetseite dosing.de (e24) und bei QTc-Zeit-Verlängerung CredibleMeds (e25) hilfreich.

Effektiv sind auch Interaktionsplattformen, wie www.psiac.de (40) oder www.mediq.ch (e26). Diese kostenpflichtigen, aber von der Pharmaindustrie unabhängigen Plattformen bieten die Möglichkeit, die Medikamente des Patienten einzugeben und potenzielle Interaktionen oder Nebenwirkung der Medikamentenkombinationen darzustellen. Dadurch können polypharmazieinduzierte Risiken vermindert, Indikationen hinterfragt und Polypharmazie vorgebeugt werden. Interaktionsplattformen sind auch für Smartphones verfügbar, wie „Arznei-Check“ von der Ifap GmbH (e27) als unabhängige App. Der konsequente Einsatz dieser Werkzeuge und Hilfsmittel kann dazu führen, dass Interaktionen und Polypharmazie vermieden werden.

Schlussfolgerungen

Ältere Patienten sind in besonderer Weise dem Risiko einer Polypharmazie ausgesetzt. Die Zunahme der Multimorbidität im Alter und auch eine unkritische Anwendung aller Leitlinien für die verschiedenen Grunderkrankungen können Ursache für Polypharmazie sein. Mit zunehmender Zahl der Medikamente steigt das Risiko für Arzneimittelinteraktionen und unerwünschte Arzneimittelwirkungen an. Die veränderte Pharmakokinetik und Pharmakodynamik im Alter erhöhen ebenfalls das Risiko.

Es ist wichtig, gerade bei der pharmakologischen Behandlung Älterer Kenntnisse über Abbauwege der Medikamente sowie induktive und inhibitorische Effekte am CYP zu haben. Besonders trifft dies auf Medikamente mit hoher Metabolisierungsrate und geringer Bioverfügbarkeit zu, die ein hohes potenzielles Risiko für Interaktionen aufweisen. In der klinisch-praktischen Tätigkeit liegen zahlreiche Hilfsmittel und Instrumente (eTabelle 4) vor, um ein praktikables und sinnvolles Arzneimittelmonitoring (zum Beispiel durch Messung der Medikamentenspiegel im Serum) durchzuführen und um frühzeitig Risiken für mögliche Interaktionen und unerwünschte Arzneimittelwirkungen auszumachen und diese zu vermeiden. Das Wissen über diese Spezifika im Alter ist notwendig, rasch erlernbar und im klinischen Alltag weniger kompliziert als erwartet.

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eTabelle 4
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Arzneimittelinteraktionen
Arzneimittelinteraktionen sind Wechselwirkungen von Arzneimitteln, die durch inhibitorische oder induktive Effekte auf das Cytochrom P450 zu toxischen Wirkungen oder zu einer Verminderung des therapeutischen Effekts führen können.

Polypharmazie
Polypharmazie ist die gleichzeitige und kontinuierliche Gabe von fünf oder mehr Wirkstoffen. Die Polypharmazie erhöht das Risiko für Wechsel- und Nebenwirkungen insbesondere bei älteren Patienten deutlich.

Pharmakokinetische Interaktionen
Unter pharmakokinetischen Interaktionen versteht man Wechselwirkungen, die entweder indirekt über die Induktion oder Inhibition am Cytochrom P450 oder direkt, intermolekular über beispielsweise Chelatierung diverser Arzneistoffe die Bioverfügbarkeit der Medikamente beeinflussen.

Wirkung von pharmakokinetischen Interaktionen
Pharmakokinetische Interaktionen betreffen Resorption (gastrointestinal und Bluthirnschranke), Verteilung, Biotransformation und renale Eliminierung.

Biotransformation und CYP
Besondere Bedeutung hat die Biotransformation im Alter. Es kommt altersbedingt zur Reduktion der Lebergröße, zur Abnahme von Leberdurchblutung und Enzymaktivität der CYP-abhängigen Phase-I-Reaktion und zur höheren Bioverfügbarkeit und langsameren Elimination lebergängiger Medikamente.

Beispiele für Inhibition
Die Gabe von Paroxetin und Nebivolol (selektiver β-Adrenorezeptorenblocker) führt durch die Hemmung am Isoenzym 2D6 zu einem deutlich erhöhten Nebivolol-Blut-Spiegel und der Entstehung einer bradykarden Herzrhythmusstörung.

Grapefruit
Neben Psychopharmaka kann auch Grapefruitsaft inhibitorische Effekte auf den hepatischen Abbau von Arzneimitteln haben. Betroffene Psychopharmaka sind Quetiapin, Clomipramin, Carbamazepin und Buspiron. Grapefruitsaft kann die Bioverfügbarkeit dieser Stoffe um das 3- bis 5-fache steigern.

Johanniskraut
Johanniskraut wird als mildes Antidepressivum eingesetzt. Der gleichzeitige Einsatz mit Phenprocoumonen kann zur Aufhebung der Wirkung führen. Johanniskraut wirkt induzierend am Isoenzym 3A4. Folge können Thrombosen und kardio- oder zerebrovaskuläre Ereignisse sein.

Definition von pharmakodynamischen Interaktionen
Eine pharmakodynamische Interaktion liegt vor, wenn die kombinierten Arzneistoffe direkt (Kompetition) auf derselbe Zielstruktur oder indirekt (Antagonismus oder Synergismus zweier Pharmaka) auf dasselbe Organ oder denselben Regelkreislauf einwirken.

Substanzen mit Erhöhung des Sturzrisikos
Antihypertensiva, Muskelrelaxanzien, Benzodiazepine (Sedierung und Verminderung des Muskeltonus), Antipsychotika, Antidepressiva mit alpha-antagonistischer, also blutdrucksenkender Wirkung sowie Diuretika

SIADH: Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion
Durch inadäquat erhöhte Sekretion von ADH (antidiuretisches Hormon) in der Hypophyse entsteht eine gesteigerte Wasserretention in den Nieren. Folgen sind Überwässerung und Verdünnungshyponatriämie. Diuretika und SSRI können ein SIADH auslösen.

Kardiale Überleitungsstörungen
Die Gabe von Clarithromycin und Quetiapin kann das Risiko für kardiale Überleitungsstörungen deutlich erhöhen, auch mit potenziell tödlichen Folgen.

Blutungsrisiko unter SSRI
Serotonin verstärkt die Blutplättchenaggregation. SSRI senken die Serotonin-Aufnahme aus dem Blut in die Blutplättchen und begünstigen somit eine vermehrte Blutungsneigung.

Induktion
Die gleichzeitige Gabe von Johanniskraut und Phenprocoumon kann durch die Induktion des Isoenzyms 3A4 zu einem beschleunigten Abbau von Phenprocoumon mit Wirkabschwächung oder Wirkverlust führen.

Klassische Neuroleptika erhöhen das Risiko für:
Delir, kognitive Defizite, extrapyramidale UAW (EPMS), Hypotonien, Sedierung mit Sturzgefahr und erhöhte Sterblichkeit bei Demenzkranken.

MAO-Hemmer erhöhen das Risiko für:
hypertensive Krisen, Hypotonie und maligne Hyperthermie

Ausblick
In der Psychopharmakotherapie älterer Menschen kann durch den Einsatz eines Arzneimittelmonitorings und der frühzeitigen Risikoabschätzung das Risiko für Interaktionen oder Polypharmazie deutlich vermindert werden.

Danksagung

Die Autoren möchten Herrn Prof. Dr. Walter Hewer (Christophsbad, Goeppingen) für die hilfreichen Anregungen bei der Erstellung des Manuskriptes danken.

Interessenkonflikt
Prof. Kratz erhielt Honorare für die Vorbereitung von wissenschaftlichen Fortbildungsveranstaltungen von Janssen-Cilag, Lilly und Novo Nordisk. Prof. Diefenbacher erklärt, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 18. 3. 2019, revidierte Fassung angenommen: 19. 6. 2019

Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Torsten Kratz
Abteilung für Psychiatrie, Psychotherapie und Psychosomatik
Funktionsbereich Gerontopsychiatrie und -psychotherapie
Königin-Elisabeth-Herzberge Krankenhaus
Herzbergstraße 79
10365 Berlin
T.Kratz@keh-berlin.de

Zitierweise
Kratz T, Diefenbacher A: Psychopharmacological treatment in older people—avoiding drug interactions and polypharmacy. Dtsch Arztebl Int 2019; 116: 508–18. DOI: 10.3238/arztebl.2019.0508

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Algorithmus zum Umgang mit Polypharmazie (modifiziert, ergänzt und erweitert nach [e34]) ; AM, Arzneimittel; UAW, unerwünschte Arzneimittelwirkung
Algorithmus zum Umgang mit Polypharmazie (modifiziert, ergänzt und erweitert nach [e34]) ; AM, Arzneimittel; UAW, unerwünschte Arzneimittelwirkung
Grafik
Algorithmus zum Umgang mit Polypharmazie (modifiziert, ergänzt und erweitert nach [e34]) ; AM, Arzneimittel; UAW, unerwünschte Arzneimittelwirkung
Substanzen (Beispiele) mit anticholinergen Effekten (im Sinne von UAW)*
Substanzen (Beispiele) mit anticholinergen Effekten (im Sinne von UAW)*
Kasten
Substanzen (Beispiele) mit anticholinergen Effekten (im Sinne von UAW)*
Übersicht über inhibitorische Wirkungen auf verschiedene CYP-450-Isoenzyme verschiedener Antidepressiva (Auswahl)*
Übersicht über inhibitorische Wirkungen auf verschiedene CYP-450-Isoenzyme verschiedener Antidepressiva (Auswahl)*
Tabelle 1
Übersicht über inhibitorische Wirkungen auf verschiedene CYP-450-Isoenzyme verschiedener Antidepressiva (Auswahl)*
Auswahl wichtiger Substanzen, die induktiv auf das Cytochrom P450 wirken*
Auswahl wichtiger Substanzen, die induktiv auf das Cytochrom P450 wirken*
Tabelle 2
Auswahl wichtiger Substanzen, die induktiv auf das Cytochrom P450 wirken*
Medikamente, die die QTc-Zeit verlängern können
Medikamente, die die QTc-Zeit verlängern können
Tabelle 3
Medikamente, die die QTc-Zeit verlängern können
Psychopharmakotherapie: wichtige Isoenzyme und deren Verteilung
Psychopharmakotherapie: wichtige Isoenzyme und deren Verteilung
eGrafik 1
Psychopharmakotherapie: wichtige Isoenzyme und deren Verteilung
Hinweise für den Einsatz von Lithium in Kombination mit anderen Arzneimitteln
Hinweise für den Einsatz von Lithium in Kombination mit anderen Arzneimitteln
eTabelle 1
Hinweise für den Einsatz von Lithium in Kombination mit anderen Arzneimitteln
Potenziell inadäquate Arzneimittel für ältere Patienten: Sedativa und Hypnotika, kurz oder mittellangwirksame Benzodiazepine, Z-Substanzen sowie Stimmungsstabilisatoren (modifiziert nach [8, e22, e23, 39])
Potenziell inadäquate Arzneimittel für ältere Patienten: Sedativa und Hypnotika, kurz oder mittellangwirksame Benzodiazepine, Z-Substanzen sowie Stimmungsstabilisatoren (modifiziert nach [8, e22, e23, 39])
eTabelle 2
Potenziell inadäquate Arzneimittel für ältere Patienten: Sedativa und Hypnotika, kurz oder mittellangwirksame Benzodiazepine, Z-Substanzen sowie Stimmungsstabilisatoren (modifiziert nach [8, e22, e23, 39])
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eTabelle 4
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1.Statistisches Bundesamt: Bevölkerung Deutschlands bis 2060. 2. koordinierte Bevölkerung, Familien, Lebensformen. www.destatis.de/DE/Publikationen/StatistischesJahrbuch/StatistischesJahrbuch.html (last accessed on 06 June 2019).
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Avatar #725445
goldsichel
am Sonntag, 6. Oktober 2019, 13:00

Nitrospray bei Bedarf erhöht ebenfalls das Sturzrisiko

bei Frage 10 (welche Med. erhöhen das Sturzrisiko) neben Antidepressiva mit Alpha-blockierender Wirkung (was wohl im Sinne des Artikels die richtige Antwort sein soll) auch Nitrospray bei Bedarf als Antwortmöglichkeit angeboten. Dies ist m. E. auch absolut richtig.
Avatar #789460
justeassez
am Montag, 30. September 2019, 23:49

ein punkt

Melperon als anticholinerge Substanz aufzuführen entspricht zB nicht der Einschätzung nach Benkert et al. 2019... woher kommt diese Einschätzung hier?
Avatar #730132
Dr
am Samstag, 27. Juli 2019, 13:34

Psychopharmakotherapie im Alter

Artikel sehr aufschlußreich. Leider fehlt ein Hinweis auf die Pharmakogenetik besonders in Bezug auf CYP 450 Isoenzyme.
Als besonders für die tgl. Praxis geeignetes Werkzeug eignet sich der PGXpert InteraktionsCheck, der nicht nur die Wirkstoff bedingten Interaktionen berücksichtigt sondern Hinweise auf die verschiedenen Phänotyp bedingten Stoffwechselbesonderheiten der Enzyme gibt. Der tatsächlich vorhandene Metabolismustyp kann dann durch eine Gentypisierung exakt bestimmt werden. Die App zeichnet sich durch schnelle Anwendung (der Bundeseinheitliche Medikationsplan kann z.B. eingescannt werden) aus und berücksichtigt auch Lebensmittel (z.B: Grapefruitsaft) und OTC Präparate (z.B. Johanniskraut, Ginko etc.).
Avatar #730132
Dr
am Samstag, 27. Juli 2019, 13:32

Psychopharmakotherapie im Alter

Artikel sehr aufschlußreich. Leider fehlt ein Hinweis auf die Pharmakogenetik besonders in Bezug auf CYP 450 Isoenzyme.
Als besonders für die tgl. Praxis geeignetes Werkzeug eignet sich der PGXpert InteraktionsCheck, der nicht nur die Wirkstoff bedingten Interaktionen berücksichtigt sondern Hinweise auf die verschiedenen Phänotyp bedingten Stoffwechselbesonderheiten der Enzyme gibt. Der tatsächlich vorhandene Metabolismustyp kann dann durch eine Gentypisierung exakt bestimmt werden. Die App zeichnet sich durch schnelle Anwendung (der Bundeseinheitliche Medikationsplan kann z.B. eingescannt werden) aus und berücksichtigt auch Lebensmittel (z.B: Grapefruitsaft) und OTC Präparate (z.B. Johanniskraut, Ginko etc.)
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