SUPPLEMENT: Perspektiven der Infektiologie

Candida auris: Steckbrief eines neuen Pilzes

Dtsch Arztebl 2019; 116(29-30): [4]; DOI: 10.3238/PersInfek.2019.07.22.01

Wagener, Johannes; Kurzai, Oliver

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Candida auris wird im Gegensatz zu allen anderen Candida-Arten regelmäßig im Krankenhaus von Patient zu Patient übertragen und verursacht nosokomiale Ausbrüche. In Deutschland trat diese Art bisher nur in Einzelfällen auf, meist importiert durch kolonisierte Personen.

In Deutschland wurde Candida auris bisher nur in Einzelfällen nachgewiesen. Dennoch rechnet man zukünftig mit mehr Infektionen. Diagnostische Labors sollten kritisch prüfen, ob sie in der Lage sind, die neue Art zuverlässig zu identifizieren. Foto: PD Dr. Wagener, Prof. Kurzai
In Deutschland wurde Candida auris bisher nur in Einzelfällen nachgewiesen. Dennoch rechnet man zukünftig mit mehr Infektionen. Diagnostische Labors sollten kritisch prüfen, ob sie in der Lage sind, die neue Art zuverlässig zu identifizieren. Foto: PD Dr. Wagener, Prof. Kurzai

Hefepilze der Gattung Candida sind wichtige Erreger invasiver nosokomialer Infektionen. Die beiden in Deutschland häufigsten Arten – Candida albicans und Candida glabrata – verursachen dabei in der Regel endogene (von einer Besiedlung des Intestinaltrakts ausgehende) Infektionen. Eine direkte oder indirekte Übertragung von Patient zu Patient ist die absolute Ausnahme.

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Seit ihrer Erstbeschreibung in 2009 breitet sich die bis dahin unbekannte Art Candida (C.) auris weltweit aus und verdrängt in einigen Ländern bereits die klassischen Arten. Zudem ist C. auris in der Regel resistent gegenüber Fluconazol und kann auch gegen weitere Antimykotika (insbesondere Echinocandine) eine Resistenz entwickeln.

Weltweit haben Einrichtungen des öffentlichen Gesundheitswesens wie die Centers for Disease Control (CDC) in den USA und das European Center for Disease Control (ECDC) vor C. auris gewarnt. Auch in Deutschland sollte das Auftreten dieses Pilzes sorgfältig analysiert werden.

Aufgrund der Möglichkeit nosokomialer Ausbrüche müssen diagnostische Labors in der Lage sein, die neue Art zuverlässig zu identifizieren. Krankenhäuser sollten ein Hygienekonzept für C.-auris-infizierte oder -kolonisierte Patienten festlegen. Zudem sollte der Nachweis seltener beziehungsweise ungewöhnlicher Candida-Arten Anlass für eine Überprüfung auf C.-auris sein.

Wie es begann: 2009 wurde aus dem äußeren Gehörgang einer japanischen Patientin mit Otitis externa ein Hefepilz isoliert, der molekularbiologisch eine Verwandtschaft zu Candida haemulonii aufwies, jedoch ausreichend unterschiedlich von allen bekannten Arten war, um die Beschreibung einer neuen Art zu rechtfertigen (1). Dieser Pilz wurde aufgrund des klinischen Bildes bei der Patientin Candida auris genannt. Inzwischen wurde C. auris in mehr als 30 Ländern aller Kontinente aus humanen Proben identifiziert (2) (aktuelle Angaben: [3]).

Das Spektrum reicht dabei von einer Kolonisierung ohne Krankheitswert bis hin zu einer Vielzahl von (in aller Regel nosokomialen) Infektionen (4, 5). Dieses Auftreten einer neuen Art, die eine relevante Zahl invasiver Infektionen beim Menschen verursacht, ist unter den pathogenen Pilzen einzigartig und hat zu einem erheblichen Medieninteresse geführt.

Die Eigenschaft von C. auris, bei Krankenhausausbrüchen von Patient zu Patient übertragen zu werden, ist ein Alleinstellungsmerkmal unter allen pathogenen Candida-Arten (68).

Die CDC bezeichnen C. auris als „serious global health threat“ (3). Das ECDC hat nach Krankenhausausbrüchen mit C. auris in Großbritannien und Spanien im April 2018 ein „rapid risk assessment“ (RRA) veröffentlicht (9).

Was macht Candida auris so besonders?

Es gibt im Wesentlichen 3 Gründe für die internationale Aufmerksamkeit und die weltweiten Warnungen von Einrichtungen des öffentlichen Gesundheitswesens vor C. auris:

1. Schwierige Identifizierung im Labor: Die Identifizierung von C. auris mit Routinelabormethoden war in den ersten Jahren nach Beschreibung der neuen Art schwierig, und es kam häufig zu Fehlidentifizierungen. Dadurch bestand eine erhebliche Unsicherheit in der Identifizierung des neuen Erregers im diagnostischen Labor (4).

2. Resistenz gegen Antimykotika: C. auris kann multiple Resistenzen gegen alle relevanten Antimykotikaklassen aufweisen.

3. Nosokomiale Übertragung: Im Gegensatz zu anderen Candida-Arten ist C. auris in der Lage, durch Übertragung von Patient zu Patient nosokomiale Ausbrüche zu verursachen.

Grundlagen und Identifizierung im mykologischen Labor

Die Gattung Candida umfasst ein breites Spektrum an Arten mit zum Teil geringer taxonomischer Verwandtschaft. C. auris zählt aus phylogenetischer Sicht zur Familie der Metschnikowiaceae und weist damit sowohl zu C. albicans als auch zu C. glabrata – den beiden wichtigsten humanpathogenen Vertretern des Genus Candida – nur geringe Verwandtschaft auf. Eng mit C. auris verwandte Arten wie C. haemulonii oder C. duobushaemulonii spielen als Krankheitserreger eine untergeordnete Rolle. Unter den C. auris nahestehenden Arten hat C. lusitaniae die größte medizinische Bedeutung.

Die zuverlässige Identifizierung von C. auris war vor allem in den ersten Jahren problematisch, da die Art nicht in den Referenzdatenbanken der verschiedenen diagnostischen Testverfahren repräsentiert war.

Mittlerweile sind für die wichtigsten Verfahren die Datenbanken aktualisiert worden. Zur Fehlidentifizierung kommt es aktuell in erster Linie bei der Nutzung nichtmassenspektrometrischer Methoden (Tabelle).

Diagnostische Verfahren zur Identifizierung von Candida auris
Tabelle
Diagnostische Verfahren zur Identifizierung von Candida auris

Im Gegensatz dazu gelingt mithilfe der Massenspektrometrie in der Regel die Identifizierung. Mittels einer molekularen Artbestimmung (z. B. durch Sequenzierung der Internal-transcribed-spacer-Regionen, ITS1/ITS2) kann C. auris zweifelsfrei identifiziert werden.

In Deutschland waren 2018 im Rahmen eines landesweiten Ringversuchs 85 % der über 200 teilnehmenden Labors in der Lage, C. auris korrekt zu identifizieren (G. Haase, Aachen, persönliche Mitteilung). In 15 % der Fälle kam es zu Fehlidentifizierungen – die meisten davon ergaben C. haemulonii oder C.-haemulonii-Komplex.

Antimykotikaresistenz und reduzierte Empfindlichkeit

Intrinsische Resistenzen und auch die Fähigkeit zur raschen Entwicklung weiterer Resistenzen sind kein Alleinstellungsmerkmal von C. auris, sondern finden sich auch bei verwandten Arten (10). Beispielsweise ist C. lusitaniae bekannt für hochvariable Resistenzphänotypen, die die Therapie erheblich komplizieren können (11). Über 90 % der bekannten C.-auris-Isolate weisen hohe minimale Hemmkonzentrationen (MHKs) für Fluconazol auf (12, 13).

Obwohl aufgrund fehlender Daten bisher keine klinischen Grenzwerte für die Interpretation der Resistenztestung vorliegen, legen diese Daten nahe, dass Fluconazol nicht zur Behandlung von C.-auris-Infektionen eingesetzt werden sollte. Etwa die Hälfte der getesteten C.-auris-Isolate weisen darüber hinaus auch erhöhte MHKs für Voriconazol auf (13).

Als Erstlinientherapie bei Erwachsenen und Kindern (≥ 2 Monate) werden aktuell in der Regel Echinocandin-Antimykotika (Anidulafungin, Caspofungin, Micafungin) empfohlen. Allerdings wurde in einem relevanten Anteil (bis zu 10 %) der C.-auris-Stämme auch eine reduzierte Empfindlichkeit gegen Echinocandine gefunden (13). Diese Isolate wiesen meist Mutationen im Gen für die beta-1,3-D-glucan-Synthase auf, die die Zielstruktur der Echinocandine darstellt (1317).

Solche Mutationen sind auch in anderen Candida-Arten für klinisch relevante Echinocandin-Resistenzen verantwortlich, sodass aus unserer Sicht bei diesen Stämmen die Echinocandine nicht als therapeutische Option empfohlen werden können.

Die dritte Substanzgruppe zur Behandlung invasiver Candida-Infektionen sind Polyene. Die einzige verfügbare Substanz zur systemischen Therapie ist Amphotericin B, das heute meistens in der weniger toxischen liposomalen Applikationsform L-AmB zur Anwendung kommt. Primäre Resistenzen gegen Amphotericin B bei Candida spp. gelten als Rarität, und es entwickeln sich so gut wie nie sekundäre Resistenzen. Eine Ausnahme bildet hier C. lusitaniae, für die immer wieder Resistenzen auch gegen Amphotericin B gefunden wurden (11).

Ein signifikanter Teil der bisher untersuchten C.-auris-Stämme (bis zu 43 % mit starken regionalen Schwankungen) zeigt eine erhöhte minimale Hemmkonzentration (MHK) für Amphotericin B von > 2 μg/ml (1315, 18). Die CDC empfehlen, C.-auris-Stämme mit einer MHK von 2 µg/ml oder größer (bezogen auf die Clinical-&-Laboratory-Standards-Institute-[CLSI-]Referenzmethodik) als resistent gegen Amphotericin B zu betrachten. Es ist allerdings unklar, inwieweit die im Labor gemessenen erhöhten MHKs für Amphotericin B tatsächlich mit einem reduzierten klinischen Ansprechen korrelieren.

In der Literatur wurden panresistente C.-auris-Isolate beschrieben, die gegen alle 3 relevanten Antimykotikaklassen erhöhte MHKs aufwiesen (14). Aktuell gibt es keine evidenzbasierten Empfehlungen für die Behandlung von Infektionen mit solchen Isolaten.

Neben der Antimykotika-Resistenz von C. auris wurde auch über eine erhöhte Resistenz gegen Desinfektionsmittel berichtet. Insbesondere waren hier quaternäre Ammoniumverbindungen (QAVs) betroffen. Die reduzierte Wirkung wässriger QAV-Zubereitungen ist jedoch nicht auf C. auris beschränkt, sondern betrifft auch andere Candida spp. (19). Zudem kann die Wirksamkeit in einer Kombination mit anderen Substanzklassen (z. B. Alkohole) durchaus gegeben sein. Zahlreiche weitere Substanzklassen (Desinfektionsmittel/Antiseptika) sind in vitro ebenfalls gegen C. auris wirksam (1921).

Allerdings empfehlen sowohl die CDC als auch die ECDC aufgrund der erheblichen Kontamination der Patientenumgebung die Verwendung sporozider (gegen Clostridiumsporen wirksamer) Mittel.

Globale Ausbreitung von C. auris und Krankenhausausbrüche

Candida-auris-Kolonien auf CHROMagar Candida Foto: PD Dr. Wagener, Prof. Kurzai
Candida-auris-Kolonien auf CHROMagar Candida Foto: PD Dr. Wagener, Prof. Kurzai

Die Ursachen für das weltweite Auftreten von C. auris seit 2009 sind unklar. Der früheste retrospektiv nachgewiesene Fall einer Infektion eines koreanischen Patienten stammt aus dem Jahr 1996 (22). Trotz umfangreicher Analysen konnten bisher keine früheren Fälle nachgewiesen werden.

In einer internationalen Sammlung von über 15 000 Candida-Isolaten wurden lediglich 4 C.-auris-Stämme identifiziert, die alle nach 2009 asserviert und ursprünglich als C. haemulonii fehlidentifiziert wurden (13). Genetische Analysen haben ergeben, dass diese bisher weltweit gefundenen C.-auris-Isolate mindestens 4 genetisch eng verwandten Clustern zugeordnet werden können (13), die jeweils bevorzugt in bestimmten geografischen Regionen gefunden werden. Während die genetischen Unterschiede zwischen C.-auris-Stämmen innerhalb eines Clusters nur gering sind, wurden zwischen den einzelnen Clustern erhebliche Sequenzunterschiede gefunden (13).

Aktuell wird daher davon ausgegangen, dass genetisch verschiedene C.-auris-Stämme an unterschiedlichen Orten nahezu simultan begonnen haben, Infektionen des Menschen zu verursachen (13, 23). Insbesondere in Indien und Südafrika gibt es Anzeichen dafür, dass C. auris in der Lage sein könnte, sich als Erreger nosokomialer Infektionen zu etablieren und bekannte Candida-Arten zumindest teilweise zu verdrängen (2426).

Von besonderer Bedeutung bei der globalen Ausbreitung ist die effiziente Übertragbarkeit von C. auris von Mensch zu Mensch. Die bisher am umfangreichsten dokumentierten Ausbrüche mit C. auris in Europa ereigneten sich in Großbritannien und Spanien (7, 8, 2729). Betroffen waren schwerkranke Patienten in Krankenhäusern der höchsten Versorgungsstufe. Bei allen Ausbrüchen wurde C. auris aus diversen Umweltproben (Betten, Tische, Boden, Wände) nachgewiesen, sodass der Flächendesinfektion eine zentrale Rolle bei der Ausbruchsbekämpfung zukommt (7, 30). Darüber hinaus kann eine Übertragung auch über kontaminierte Medizinprodukte erfolgen (8).

Die CDC berichten, dass Patienten aus Pflegeheimen und Patienten mit Plastik-Fremdmaterial (Venenkatheter, Harnwegskatheter, Beatmungstuben, Magensonden) ein erhöhtes Risiko für eine Besiedlung/Infektion mit C. auris haben. Der Pilz wurde von einer Vielzahl Materialien (Urin, Atemwegsmaterial, Wundabstriche, diverse Köpersekrete, Haut) isoliert und kann ein breites Spektrum klinischer Manifestationen verursachen (4). Im Übrigen verweisen die CDC auf Risikofaktoren, die auch für andere Candida-Infektionen gelten. Dies sind beispielsweise chirurgische Eingriffe oder eine vorherige Behandlung mit Breitspektrum-Antibiotika.

Darüber hinaus wurden bei allen Ausbrüchen kolonisierte Patienten ohne Infektionszeichen identifiziert. Prädilektionsstellen sind Axilla und Leiste, obwohl auch andere anatomische Lokalisationen beschrieben wurden (15). Bei allen Krankenhausausbrüchen kam es auch zu Blutstrominfektionen.

Aktuell gibt es kaum zuverlässige Angaben zur Letalität von C.-auris-Infektionen. Im Rahmen der Ausbrüche in Oxford (n = 50) und London (n = 70) wurden keine C.-auris-assoziierten Todesfälle beobachtet (7, 8). Im Gegensatz dazu starben im Rahmen eines Ausbruchs in Valencia (n = 140) von 41 Patienten mit C.-auris-Candidämie 17 (41,4 %) bis Tag 30, bei 12 % der Patienten kam es zu Absiedlungen (Spondylodiszitis, Ventrikulitis, Endokarditis). Die Autoren machten keine Angabe zur C.-auris-verursachten Mortalität, und die betroffenen Patienten wiesen alle ein deutlich erhöhtes Grundrisiko auf (28).

Aktuell sind in Deutschland 10 Candida-auris-Fälle bekannt

In Deutschland wurden erstmals 2015 C.-auris-Fälle nachgewiesen (17). Aktuell (Stand 7/2019) sind 10 Fälle bekannt. Die ersten 7 Fälle wurden umfassend aufgearbeitet (17). Bei 4 Patienten lag eine Infektion, bei 3 lediglich eine Kolonisierung vor. In 6 von 7 Fällen wurde C. auris von Patienten isoliert, die unmittelbar zuvor in nicht europäischen Krankenhäusern behandelt worden waren.

Genetische Analysen haben gezeigt, dass es sich bei den in Deutschland nachgewiesenen Fällen um Einzelfälle ohne direkten epidemiologischen Zusammenhang handelt (17). Bisher gibt es keine Evidenz für Ausbruchsgeschehen beziehungsweise eine Transmission von C. auris in Deutschland. Zugleich kann eine nicht erkannte, aber bereits erfolgte Übertragung auf andere Menschen – zum Beispiel auch außerhalb von Krankenhäusern – nicht mit Sicherheit ausgeschlossen werden.

Diese Analysen zeigen, dass C. auris aktuell in erster Linie durch kolonisierte Patienten nach Deutschland importiert wird, die zuvor in Regionen mit erhöhter C.-auris-Inzidenz hospitalisiert waren. Eine ähnliche Situation fand sich initial auch in den USA, wo es mittlerweile jedoch auch zu einer lokalen Ausbreitung gekommen ist (17, 23, 30, 31). Insgesamt ist C. auris in Deutschland aktuell so selten, dass derzeit keine spezifischen Prophylaxemaßnahmen empfohlen werden können.

Fazit und Empfehlungen

  • Diagnostische Labors müssen in der Lage sein, C. auris zuverlässig und rasch zu identifizieren. Die in vielen Labors verbreiteten massenspektrometrischen Verfahren sind hierfür gut geeignet.
  • Das Auftreten seltener beziehungsweise ungewöhnlicher Candida spp. (C. haemulonii, C. pseudohaemulonii, C. sake) sollte kritisch überprüft werden. Hierbei kann auch das Nationale Referenzzentrum für Invasive Pilzinfektionen (NRZMyk) einbezogen werden.
  • Alle in Deutschland isolierten C.-auris-Stämme sollten an das NRZMyk eingesandt werden, um die epidemiologische Entwicklung erfassen zu können.
  • Patienten mit C. auris sollten in einem Einzelzimmer untergebracht werden, um eine Ausbreitung des Erregers zu vermeiden.
  • Engste Kontaktpatienten sollten auf C. auris (Axilla und Leiste beidseits) gescreent werden.
  • Für die Therapie von Infektionen (nicht von Besiedelungen) mit C. auris kommen als Erstlinientherapie Echinocandine infrage. Eine Resistenztestung ist in jedem Fall sinnvoll und angeraten.
  • Eine Resistenztestung und Therapieberatung ist über das NRZMyk möglich.
  • Beim Auftreten von Sekundärfällen (zweiter Nachweis von C. auris in epidemiologischem Zusammenhang mit einem Indexfall) sollten unmittelbar Maßnahmen zur Bekämpfung einer weiteren Verbreitung eingeleitet werden (Desinfektion von Flächen, Geräten, Medizinprodukten).

DOI: 10.3238/PersInfek.2019.07.22.01

Priv.-Doz. Dr. med. Johannes Wagener

Prof. Dr. med. Oliver Kurzai

Nationales Referenzzentrum für Invasive Pilzinfektionen NRZMyk, Leibniz Institut für Naturstoff-Forschung und Infektionsbiologie – Hans-Knöll-Institut, Jena,

Lehrstuhl für Medizinische Mikrobiologie & Mykologie, Institut für Hygiene und Mikrobiologie, Julius-Maximilians-Universität Würzburg

Die Arbeit des Nationalen Referenzzentrums für Invasive Pilzinfektionen NRZMyk wird gefördert vom Robert Koch-Institut aus Mitteln des Bundesministeriums für Gesundheit (Förderkennzeichen 1369–240).


Interessenkonflikt: PD Dr. Wagener erhielt auf ein Drittmittelkonto Forschungsgelder von den Firmen Fujifilm Wako Chemicals und Euroimmun Medizinische Labordiagnostika AG. Prof. Kurzai erhielt Beraterhonorare von Basilea, Vortragshonorare von Pfizer, Astellas und Heidelberg Engineering GmbH sowie Gelder für klinische Studien von Astellas, Pfizer, MSD, Gilead, Virotech, Novartis und Wako Chemicals.

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit2919

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