ArchivDeutsches Ärzteblatt31-32/2019Chronisch entzündliche Darm­er­krank­ungen: Genom und Mikrobiom als Ziel

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Chronisch entzündliche Darm­er­krank­ungen: Genom und Mikrobiom als Ziel

Dtsch Arztebl 2019; 116(31-32): A-1440

Fessler, Beate

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Die personalisierte Medizin verspricht eine maßgeschneiderte und damit bestmögliche Therapie für jeden einzelnen Patienten. Auch bei chronisch entzündlichen Darm­er­krank­ungen wird dieser Weg beschritten. Dabei unverzichtbar: der Austausch von intensiver Grundlagenforschung und Klinik.

Der Darm bei Morbus Crohn: Bei vielen Patienten ist die chronische Entzündung trotz vieler Therapieoptionen nicht in den Griff zu bekommen. Personalisierte Therapien sollen es künftig richten. Foto: Science Photo Library/PHANIE VOISIN
Der Darm bei Morbus Crohn: Bei vielen Patienten ist die chronische Entzündung trotz vieler Therapieoptionen nicht in den Griff zu bekommen. Personalisierte Therapien sollen es künftig richten. Foto: Science Photo Library/PHANIE VOISIN

Obwohl neue Wirkstoffe mit immer neuen Wirkprinzipien zur Verfügung stehen, gilt die Therapie chronisch entzündlicher Darm­er­krank­ungen (CED) nach wie vor als wenig zufriedenstellend. „Noch immer müssen 70 % der Patienten mit Morbus Crohn im Laufe ihres Lebens wegen krankheitsbedingter Komplikationen operiert werden, bei der Colitis ulcerosa sind es etwa 30 %.

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Daneben gibt es viele Patienten, die unter Nebenwirkungen der medikamentösen Therapien leiden, die wir aktuell einsetzen“, skizzierte Prof. Dr. med. Markus Neurath von der Medizinischen Klinik 1 – Gastroenterologie, Pneumologie und Endokrinologie am Universitätsklinikum Erlangen, die aktuelle Situation. Die Zukunft erscheint hoffnungsvoller, da in den letzten Jahren tiefergehende Erkenntnisse zur Pathophysiologie von Morbus Crohn und Colitis ulcerosa gewonnen wurden, auf die sich die Entwicklung einer personalisierten Medizin stützen kann.

Als Ursache der Erkrankung sowie als therapeutisches Target haben die Grundlagenforscher die der intestinalen Entzündung zugrunde liegenden Genetik und Immunologie, die detaillierten pathophysiologischen Vorgänge an der mukosalen Barriere und die Bedeutung des Mikrobioms im Fokus.

Personalisierte Therapielösungen zu finden, ist allerdings eine Herausforderung: Die Entzündungsprozesse bei CED sind äußerst komplex. Bekannt ist, dass es bei genetisch empfindlichen Menschen zu einer Aktivierung des gastrointestinalen Immunsystems gegen das Darmmikrobiom kommt. Auch Umweltfaktoren wie die Ernährung und Erkrankungen, insbesondere Infektionen, sowie die Einnahme von Antibiotika spielen eine Rolle. Inwieweit sich das Mikrobiom als therapeutisches Target eignet, wird aktuell untersucht.

Allerdings weist das Mikrobiom eine hohe interindividuelle Variabilität auf. Zudem ließen sich Unterschiede zwischen der Mundhöhle und dem Darm feststellen, und die Zusammensetzung ändere sich im Verlauf der einzelnen Lebensphasen, erklärte Prof. Dr. med. Philip Rosenstiel vom Institut für Klinische Molekularbiologie der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel.

Dennoch wird seit einiger Zeit versucht, das Mikrobiom bei CED zu beeinflussen – durchaus mit Erfolg. So hat sich zum Beispiel bei einem Teil der Patienten mit Colitis ulcerosa eine Stuhltransplantation als wirksam erwiesen. Vor dem Einsatz dieses Verfahrens in der Routinemedizin müssen allerdings noch eine Reihe offener Fragen geklärt werden, etwa nach dem idealen Donor oder der bestmöglichen Darreichungsform, erläuterte Prof. Ailsa Hart, Direktorin der Abteilung für die Erforschung von entzündlichen Darm­er­krank­ungen am St Mark’s Hospital in London.

Prädiktor für Nichtansprechen auf TNF-alpha-Blocker

Gleichzeitig gelte es zu überlegen, so Neurath, ob es ausreichend sei, „normale“ Bakterien zu transplantieren, oder ob sie moduliert werden müssten, damit sie den Darm kolonisieren und darin überleben können. Letztlich müsse man herausfinden, für welche Patienten eine Modulation des Mikrobioms überhaupt infrage komme, und für wen beispielsweise die klassische TNF-alpha-Blockade die richtige Strategie sei. Vor allem aber stelle sich die Frage, in welcher Reihenfolge die zur Verfügung stehenden, zahlreichen Therapieoptionen eingesetzt werden sollten.

Bei schwerem Krankheitsverlauf werden Thiopurine wie Azathioprin in Kombination mit TNF-alpha-Inhibitoren erfolgreich eingesetzt. Bekannt sind allerdings auch die Risiken von Thiopurinen, allen voran Myelosuppression und Pankreatitis. Hier könnte künftig eine Genotypisierung eine zielgerichtete Therapie ermöglichen.

So scheinen bestimmte Genvarianten von NUDT15 mit einem deutlich erhöhten Risiko für eine Thiopurin-induzierte Myelosuppression einherzugehen. Und ein hohes Risiko für eine Pankreatitis findet sich insbesondere bei Patienten mit einem HLA-DQA1-HLA-DRB1-Polymorphismus. „Dieser Polymorphismus ist ein Prädiktor für eine Thiopurin-induzierte Pankreatitis“, sagte die Pädiaterin und Gastroenterologin Prof. Dr. med. Maria C. Dubinsky, Mount Sinai Hospital, New York.

Indes, Biologika wirken nicht immer. Prädiktoren für ein Nichtansprechen auf TNF-alpha-Inhibitoren sind laut Prof. Jean-Frederic Colombel, ebenfalls vom Mount Sinai Hospital in New York, unter anderem ein höheres Alter, eine sehr früh beginnende CED, aber auch die Expression bestimmter Gene im intestinalen Gewebe, darunter TNFAIP6, S100A8, IL11, G0S2 und S100A9TREM-1.

Einen neuen Prädiktor für ein Nichtansprechen auf TNF-alpha-Blocker stellte Prof. Fiona Powrie von der Translational Gastroenterology Unit der University of Oxford vor: Eine hohe Expression von Oncostatin M (OSM) sei prädiktiv für ein Nichtansprechen auf eine TNF-alpha-Blockade und könne die Chronifizierung der intestinalen Entzündung vorantreiben.

Für diese Patienten bestehe daher nach wie vor ein hoher therapeutischer Bedarf. Angesichts der immer größer werdenden Zahl verfügbarer TNF-alpha-Inhibitoren und anderer Biologika forderte Colombel generell mehr Vergleichsdaten – aus Metaanalysen, Real-World-Studien und möglichst auch aus Head-to-head-Studien.

Aktivierte Immunzellen gelangen vom Darm ins Gelenk

Rheumatoide Arthritis betrifft die Gelenke, CED betreffen den Darm? So einfach sind die Zusammenhänge nicht. Die beiden Erkrankungen sind stärker verknüpft, als es auf den ersten Blick scheint. Eine gestörte intestinale Barriere könne bei genetisch prädisponierten Patienten ein wichtiger Auslöser einer Gelenkentzündung sein und den Startschuss für eine Arthritis geben, sagte Prof. Dr. med. Georg Schett, Direktor der Medizinischen Klinik 3 – Rheumatologie und Immunologie des Universitätsklinikums Erlangen. Aktivierte Immunzellen gelangen dabei über die Darm-Gelenk-Achse vom Intestinum in die Gelenke. Wird die Barrierefunktion des Darms wiederhergestellt, lässt sich die Entwicklung einer Arthritis günstig beeinflussen.

Bereits etabliert ist Vedolizumab als darmselektive Substanz, die das zelluläre Adhäsionsmolekül α4β7-Integrin blockiert. Zu den „Substanzen am Horizont“ gehörte laut Dr. Brian G. Feagan, University of Western Ontario, London, Ontario, Etrolizumab, ein humanisierter monoklonaler Antikörper gegen die β7-Untereinheit der Integrine α4β7 und αEβ7. Ebenfalls interessant und vielversprechend sind orale Peptide gegen α4β7 sowie Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptor-Modulatoren, wie sie bislang bei Multipler Sklerose eingesetzt werden. Feagan setzt allerdings bei der „Next-Generation“-Biologikatherapie auf Kombinationen.

„Neue Substanzen zu kombinieren, ist wahrscheinlich der Weg vorwärts“, betonte er, räumte allerdings ein, dass TNF-alpha-Inhibitoren nach wie vor wichtige Arzneimittel insbesondere für die Induktionstherapie seien. Noch offen ist die Frage, wo sich JAK-Inhibitoren in der CED-Therapie positionieren. Aufgrund ihres multifunktionellen Eingreifens ist die individuelle Wirksamkeit und Sicherheit der einzelnen Substanzen schwer vorherzusagen. Bereits eingesetzt wird Tofacitinib, ein JAK1/3-Inhibitor. Der selektive JAK1-Inhibitor Upadacitinib ist auf dem Weg zur Zulassung.

Zu den Problemfeldern, für die es keine etablierte medikamentöse Therapie gibt, gehört nach wie vor die Fibrosierung bei Morbus Crohn. „Obwohl die Fibrose relevant ist, können wir sie noch nicht therapieren“, sagte Prof. Dr. med. Dr. phil. Gerhard Rogler, Direktor der Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie am Universitätsspital Zürich. Da sich Entzündung und Fibrose unabhängig voneinander manifestieren, lässt sich mit einer antiinflammatorischen Therapie der Fibrose nicht vorbeugen. Rogler setzt auf Untersuchungen am heterologen Transplantationsmodell, um die intestinale Fibrose in vivo zu erforschen.

Etablierte antifibrotische Wirkstoffe wie Pirfenidon, das bei Lungenfibrose erfolgreich eingesetzt wird, aber auch MMP9-Antikörper sind in diesem Modell wirksam. Aber wird es möglich sein, Fibrose bei CED zu verhindern oder zu behandeln? „Ja“, meinte Rogler, „wir werden das schaffen, aber es wird noch über 10 Jahre dauern.“

Bei Colitis ulcerosa „nicht zu früh operieren“

Die Entscheidung, einen CED-Patienten zu operieren oder nicht, beruhe häufig auf einem Bauchgefühl, krititisierte Prof. Dr. med. Stefan Fichtner-Feigl, Ärztlicher Direktor der Klinik für Allgemein- und Viszeralchirurgie am Universitätsklinikum Freiburg. Das sei allerdings die falsche Strategie. Als Indikationen für einen elektiven operativen Eingriff bei Colitis ulcerosa nannte er Versagen der medikamentösen Therapie, Karzinom und Dysplasie sowie Strikturen.

Eine Notfalloperation sei bei einer akuten schweren Colitis ulcerosa (ASUC) angezeigt, insbesondere wenn die Patienten nicht auf intravenöse Steroide ansprächen und innerhalb von 4 bis 7 Tagen unter einer Salvage-Therapie keine Besserung eintrete. Fichtner-Feigl sprach sich aber auch dagegen aus, zu früh zu operieren, „weil man dann den möglichen Krankheitsverlauf nicht kennt“.

Bei einem abschließenden Blick in die Zukunft wurde rasch klar, dass schon vieles erreicht wurde, aber „noch viele spannende Fragen geklärt werden müssen“, wie Neurath betonte. Der Erlanger Gastroenterologe geht davon aus, „dass wir in 20 bis 30 Jahren ein diagnostisches System haben werden, das uns erlaubt, den Patienten genau zu analysieren und ihm sagen zu können, welche Medikation speziell für ihn die beste ist“.

Dr. rer. nat. Beate Fessler

Quelle: Symposium „IBD: from pathophysiology to personalized medicine“, 29./30. März 2019, Oxford/Großbritannien; Veranstalter: Falk Foundation.

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