ArchivDeutsches Ärzteblatt33-34/2019KHK-Prophylaxe mit Acetylsalicylsäure: Variante der Guanylatcyclase erhöht Risiko für Stentthrombosen und Sterblichkeit

MEDIZINREPORT: Studien im Fokus

KHK-Prophylaxe mit Acetylsalicylsäure: Variante der Guanylatcyclase erhöht Risiko für Stentthrombosen und Sterblichkeit

Dtsch Arztebl 2019; 116(33-34): A-1489 / B-1229 / C-1209

Heinzl, Susanne

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Foto: freshidea/stock.adobe.com
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Das Gen GUCY1A3 – nach neuer Nomenklatur GUCY1A1– kodiert für die α1-Untereinheit der löslichen Guanylatcyclase (sGC) in Thrombozyten. Nach Stimulation mit Stickstoffmonoxid (NO) katalysiert die sGC die Bildung des Second Messenger cGMP, wodurch die Thrombozytenaggregation gehemmt wird. Genomweite Assoziationsstudien hatten ergeben, dass eine häufige Variante von GUCY1A3 bei homozygoten Trägern möglicherweise das Risiko für eine koronare Herzkrankheit erhöhen kann. Nun wurde untersucht, ob die Wirkung von Acetylsalicylsäure (ASS) bei homozygoten GUCY1A3-Risikoallel-Trägern, die sich einer perkutanen Intervention unterzogen haben, verändert ist.

In einer genetischen Substudie des ISAR-ASPI-Registers wurden die Assoziation des GUCY1A3-Genotyps und die Reaktion der Thrombozyten auf ASS bei 1 678 Patienten mithilfe der Impedanz-Aggregometrie untersucht. Homozygot für das Risikoallel waren 1 145 Patienten, 533 Personen dagegen nicht. Bei homozygoten Trägern des GUCY1A3-Gens war die durch ASS induzierte Thrombozytenfunktion signifikant häufiger unzureichend gehemmt als bei Personen ohne Risikogen. Mit 29,5 % (338/1 145) hatten mehr Träger des Risikogens eine „High-on-Aspirin Reactivity“ (HAPR) als Teilnehmer ohne Risikogen ([129/533]; 24,2 % Odds Ratio: 1,31; p = 0,02).

Die Assoziation des Risikogens mit sekundären ischämischen Ereignissen nach einer Koronarintervention wurde dann mit den Daten zu kardiovaskulärem Tod oder Stentthrombose innerhalb von 30 Tagen nach Einsetzen des Stents aus den 3 Registern ISAR-ASPI, PLATO und Utrecht Coronary Biobank abgeglichen. Bei allen 5 917 Patienten dieser Register war eine koronare Intervention mit Einsetzen eines Stents durchgeführt worden. Homozygote Träger des Risikogens hatten ein erhöhtes Risiko für kardiovaskulären Tod oder Stentthrombose innerhalb von 30 Tagen im Vergleich zu Personen ohne Risikogen (Hazard Ratio: 1,70; p = 0,02). Das Blutungsrisiko war in beiden Gruppen unverändert.

Fazit: Die Daten weisen erstmals darauf hin, dass die Wirksamkeit von ASS durch eine Genvariante verringert werden könnte. Dazu kommentiert Prof. Dr. med. Karsten Schrör, ehemaliger Direktor des Instituts für Pharmakologie und Klinische Pharmakologie der Universität Düsseldorf: „In dieser Arbeit werden die Ergebnisse zweier voneinander unabhängiger Ansätze auf einen korrelativen Zusammenhang überprüft: der Plättchenaggregation einige Minuten nach Hochdosis- ASS von 500 mg i.v. und der Analyse eines Gens, welches für die Bildung des Second Messengers cGMP kodiert und durch NO aktiviert wird.“ Ein Zusammenhang zwischen endogener NO-Synthese aus dem Endothel und von Thrombozyten mit der Atherogenese werde schon länger vermutet.

„Der nun gefundene Zusammenhang zwischen einer Variation des Gens der löslichen Guanylatcyclase und einer ‚Aspirinresistenz‘ ist dagegen interessant und neu. Allerdings gibt es einen Zusammenhang zwischen HAPR und homozygoten Trägern des Risikoallels der Guanylatcyclase nur bei 29,5 % der Patienten im Vergleich zu 24,2 % bei Trägern des Nicht-Risikoallels. Dieser Unterschied ist zwar statistisch signifikant, aber im absoluten Ausmaß nicht sehr dramatisch.“

Eine reduzierte ASS-Wirkung sei auch nur für Arachidonsäure als Stimulus, nicht aber für den natürlichen Plättchenaktivator ADP gesehen worden, so Schrör. Die Hemmung der Arachidonsäurestimulation durch ASS in vitro sei zwar ASS-spezifisch, aber nur in Bezug auf die Plättchen-abhängige Thromboxansynthese und nicht für die Plättchen-mediierte NO-Bildung und für cGMP-abhängige Signalwege. Die Plättchenstimulation durch Arachidonsäure habe auch kein physiologisches, funktionelles Korrelat. „Leider konnte der wohl wichtigste natürliche Plättchenstimulus, Thrombin, nicht getestet werden, da Vollblut mit Hirudin als Antikoagulans verwendet wurde.“ Ob sich die klinische Bedeutung einer HPAR durch Messung der Arachidonsäure-induzierten Plättchenaggregation in vitro ausreichend erfassen lasse, bedürfe weiterer experimenteller Bestätigung. Dr. rer. nat. Susanne Heinzl

Kessler T, Wolf B, et al.: Association of the coronary artery disease risk gene GUCY1A3 with ischaemic events after coronary intervention. Cardiovasc Res 2019; 115: 1512–18.

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