ArchivDeutsches Ärzteblatt33-34/2019Organbanken aus Tieren: Menschenherzen aus Rhesusaffen wären zu schwach

MEDIZINREPORT

Organbanken aus Tieren: Menschenherzen aus Rhesusaffen wären zu schwach

Dtsch Arztebl 2019; 116(33-34): A-1480 / B-1223 / C-1204

Lenzen-Schulte, Martina

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Seit Japan die Geburt von Mensch-Tier-Mischwesen erlaubt hat, wird heftig über die Folgen debattiert. Allerdings ist es derzeit medizinisch eine Utopie, ein passendes menschliches Organ in einem Tier heranreifen zu lassen. Erste Erfolge gab es bislang nur innerhalb ähnlicher Tierspezies.

Chimäre aus Tier und Mensch: Das Foto zeigt einen vier Wochen alten Schweineembryo, dem menschliche Stammzellen injiziert worden waren. Foto: picture alliance/AP Photo
Chimäre aus Tier und Mensch: Das Foto zeigt einen vier Wochen alten Schweineembryo, dem menschliche Stammzellen injiziert worden waren. Foto: picture alliance/AP Photo

Mäuse wiegen rund 20 g, Labormäuse vielleicht 70 g, eine menschliche Leber jedoch rund 1,5 kg. Wenn es darum geht, menschliche Organe in Tieren heranzuzüchten, dürfte der klinische Nutzen einer Maus als Organspender gleich null sein. Nagerembryonen mit humanen Organanlagen dienen daher lediglich der Erforschung der Optionen. Wie könnten aber Tiere zu Organersatzteillagern werden und welche eignen sich?

Die Chimären, die derzeit die Debatte um Mensch-Tier-Mischwesen befeuern, hatten als Organlieferanten vor allem innerhalb der Nagerspezies Erfolg. Der an der kalifornischen Universität Stanford und an der japanischen Universität Tokio forschende Hiromitsu Nakauchi hat derartige Spendermischwesen aus Ratten und Mäusen gezüchtet (1, 2). Induzierte pluripotente Stammzellen einer Maus, die darauf programmiert waren, Pankreaszellen zu bilden, wurden in einen Rattenembryo injiziert, der zuvor genetisch so bearbeitet worden war, dass er kein eigenes Pankreas entwickeln konnte. Dieser Embryo wuchs zu einer Ratte mit einem organartigen Gebilde heran, das aus Maus-Pankreasepithelzellen bestand, die Insulin produzierten.

Übertragen auf eine diabetische Maus ohne Pankreas konnte so deren Diabetes geheilt werden (3).
Vice versa wurde auch der erfolgreiche Transfer von Bauchspeicheldrüsengewebe aus Rattenstammzellen gezeigt, das in Mäuseembryonen herangezüchtet worden war.

Containertiere mit Organlücken

Dieses Vorgehen wird als Blastozystenkomplementation bezeichnet und ist auch zwischen Mensch und Tier möglich. Auch hier werden Tierembryonen gezüchtet, denen die Anlage für ein bestimmtes Organ fehlt. Mit Hilfe der präzisen Genscheren – vor allem CRISPR/Cas9 – stehen potente Werkzeuge zum gezielten Organ-Knock-out zur Verfügung. Damit lassen sich nicht nur organdefekte Mäuse und Ratten erzeugen. Dies ist ebenfalls bei größeren Tieren wie Schafen, Schweinen, Kühen und Primaten geglückt.

Die Organnische im Tierembryo soll sodann mit Hilfe menschlicher induzierter pluripotenter Stammzellen gefüllt werden. Der Vorteil der so in einem fremden Tierorganismus gezüchteten – menschlichen – Organe bestünde nicht zuletzt darin, dass sie immunologisch kompatibel wären. Denn die Stammzellen, die im Empfängerembryo zu einem funktionstüchtigen Transplantat heranwachsen, entstammen einer somatischen Zelle des Menschen, der das Organ benötigt. Sie können sich prinzipiell in jede Zellart differenzieren und stehen unbegrenzt zur Verfügung (4, 5). In der eigens geschaffenen Nische bringen die Wachstumssignale, die vom Containertier ausgehen, die Stammzellen dazu, sich als Organ zu formieren (6). So sind nicht nur Pankreata entstanden, es ist auch gelungen, einen Rattenthymus in einer Maus zu züchten.

Organe in Konfektionsgrößen

Die in Tieren gereiften Organe könnten folglich sowohl den Organmangel beheben, als auch das Problem der Abstoßung lösen. Das theoretisch elegante Konzept versagt allerdings bereits bei komplexeren Organen wie der Niere. Deren Züchtung ist schon in den sonst vergleichsweise erfolgreichen Nager-Chimären gescheitert. Denn während die Bauchspeicheldrüse ein „genetisch simples“ Organ darstellt, ist die Formierung von Glomeruli und harnableitenden Tubuli genetisch viel anspruchsvoller (7).

In einem kritischen Beitrag zeigen Forscher aus Yale und Harvard der isolierten Organzüchtung in Containertieren weitere Grenzen auf. Sie weisen auf einen Punkt hin, der in den Debatten wenig thematisiert wird, aber womöglich einen der größten Schwachpunkte des Konzeptes darstellt. Denn ein fremdes Nischenorgan einer anderen Spezies wird vom umgebenden Gewebe des Containerlebewesens fast zwangsläufig „kontaminiert“ . Eine Leber, Niere oder das Herz entwickeln sich schließlich nicht in Quarantäne, sie benötigen Nervenimpulse und eine Blutversorgung über Gefäße und Kapillaren. Bisher sei völlig unklar, ob sich Spenderorgane ohne vaskuläre und neuronale Durchdringung von den Nerven und Gefäßen desjenigen Tieres entwickeln können, in dem sie heranreifen sollen (8).

Und dies ist im Hinblick auf den klinischen Nutzen höchst problematisch. Das Organ wäre wieder teilweise fremd. Zu bedenken ist ferner, dass den Nagerexperimenten zufolge der Trägerorganismus die Organform und deren Eigenheiten determiniert – und nicht die Stammzellen. So entwickelten Rattenpankreata in Mäusen eine Gallenblase, weil Mäuse eine Gallenblase haben. Aber umgekehrt fehlte die Gallenblase bei den Mäuseorganen im Rattenkörper, denn Ratten haben keine (7).

Anatomische und physiologische Unterschiede bedingen weitere Schwierigkeiten. Schon bei Organspenden von Mensch zu Mensch gilt es, die Größenverhältnisse zu beachten. Einem athletischen großen Mann kann man nicht das Herz einer ungleich kleineren und deutlich weniger wiegenden zarten Frau verpflanzen. Dieses transplantationstechnische Naturgesetz lässt sich auch bei der Nutzung von Mischwesen nicht außer Kraft setzen. „Ein Herz aus menschlichen Zellen, das in einem Rhesusaffen herangewachsen ist, hätte nach allem, was heute bekannt ist, die Größe des Herzens des Rhesusaffen“, so Prof. Dr. Rüdiger Behr, Leiter der Abteilung degenerative Erkrankungen am Deutschen Primatenzentrum. Die Pumpleistung eines solchen Spenderherzens wäre für einen Menschen zu gering.

Wenn mehr wächst als Organe

Passender in Bezug auf Größe und Kraft sind vermutlich Spenderorgane aus Schweinen oder Schafen. Ein Pankreas ist bereits in Schweine-Chimären induziert worden. Hierfür ist es jedoch nachteilig, dass die embryologischen Prozesse zwischen Schafen oder Schweinen deutlich von denen des Menschen abweichen. Die Unterschiede zwischen den Spezies erschweren nicht nur die Entwicklung der Organe, wie die Arbeitsgruppe um Nakauchi einräumt. Offenbar gelingt auch die Abgrenzung nicht ganz so, wie dies theoretisch sein sollte. Die Manipulationen am Embryo schlagen sich nämlich in weiteren Fehlentwicklungen des Containertieres nieder (9). So zeigte sich, dass Deformitäten an den Extremitäten und am Schwanz relativ häufig sind. Glatzenbildung, übergroße Megaorgane oder fehlende Organanlagen wurden ebenfalls beobachtet.

Um die offensichtlichen Barrieren zwischen den Spezies so klein wie möglich zu halten, verspricht man sich mit Experimenten zwischen näher verwandten Arten mehr Erfolg. Die genetische Nähe hätte den Vorteil, dass menschliche Zellen im Tierembryo nicht nur eher überleben, sondern sich auch eher zum passenden Organ entwickeln. „Genetisch gesehen ist es also konsequent, menschliche Organe in Affen züchten zu wollen“, sagt Behr.

Aus einer aktuellen Veröffentlichung vom Mai dieses Jahres geht hervor, dass erstmals Chimären zwischen verschiedenen Primaten geschaffen werden konnten: Induzierte pluripotente Stammzellen von Schimpansen haben in Rhesusaffen-Embryonen funktioniert. Im nächsten Schritt sollen diese Embryonen ausgetragen werden (10).

Je näher verwandt, desto mehr fürchten die Forscher eine größere Durchmischung, dass die Stammzellen sich nicht in die freie Organnische bannen lassen. Stammzellen eines Menschen in den Affen-Empfängerembryonen könnten sich zu Neuronen entwickeln und mit dem Gehirn des Affen interagieren (11). Und „die Wahrscheinlichkeit, dass aus einem Gehirn, das aus Zellen des Affen und des Menschen besteht, ein Organ mit unerwarteten neuen Eigenschaften entsteht, ist größer, als wenn menschliche Zellen in einem Gehirn des Schweins vorhanden wären“, hält Behr fest.

Dass bereits eine einzige humane Genkopie Affengehirne verändert, zeigten aktuelle Experimente aus China (12). Das menschliche MCPH1-Gen ließ die Gehirne der transgenen Rhesusaffen langsamer heranreifen, machte sie dafür aber leistungsfähiger (Neotenie). Diese Affen hatten zum Beispiel ein besseres Kurzzeitgedächtnis als Artgenossen ohne menschliche Genkopie. Ähnliche kognitive Leistungssteigerungen sind auch schon in Mäuse-Mensch-Chimären unter dem Einfluss menschlicher Gliazellen auf das Nagergehirn nachgewiesen worden (13). Diese Durchmischung auszuschalten, ist ebenfalls Gegenstand aktueller Forschung.

Dr. med. Martina Lenzen-Schulte

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit3319
oder über QR-Code.

1.
Cyranoski D: Japan approves first human-animal embryo experiments. Nature online 26. Jul 2019. doi: 10.1038/d41586–019–02275– CrossRef
2.
Yamaguchi T, Sato H, Kato-Itoh M, et a.l: Interspecies organogenesis generates autologous functional islets.
3.
Yamaguchi T, Sato H, Kato-Itoh M, et al.: Interspecies organogenesis generates autologous functional islets. Nature 2017;542(7640):191–196 CrossRef MEDLINE
4.
Yu J, Vodyanick MA, Smuga-Otto K, et al.: Induced pluripotent stem cell lines derived from human somatic cells. Science 2007;318(5858):1917–1920 CrossRef MEDLINE
5.
Takahashi K, Tanabe S, Ohnuki M, et al.: Induction of pluripotent stem cells from adult human fibroblasts by defined factors. Cell 2007;131(5):861–872 CrossRef MEDLINE
6.
Wu J, Platero Luengo A, Gil MA, et al.: Generation of human organs in pigs via interspecies blastozyst complemetation. Reprod Dom anim 2016;51 (Suppl. 2):18–24 CrossRef MEDLINE
7.
Oldani G, Peloso A, Lacotte S, et al.: Xenogeneic Chimera - Generated by blastocyst complemenatation - A potential unlimited source of recipient-tailored organs. Xenotransplantation 2017;24;e12327 CrossRef MEDLINE
8.
De Los Angeles A, et al.: Generating Human Organs via Interspecies Chimera Formation: Advances and Barriers. YJBM 2018;91:333-342.
9.
Yamaguchi T, Sato H, Kobyashi T, et al.: An interspecies barrier to tetraploid complementation and chimera formation. Scientific Reports 2018;8:15289 CrossRefMEDLINE PubMed Central
10.
Rashid T, Kobayashi T, Nakauchi H: Revisiting the flight of Icarus: making human organs from PSCs with large animal chimeras.Cell Stem Cell 2014;15(4):406–409 CrossRef MEDLINE
11.
Lei S, Luo X, Jiang J, et al.:Transgenic rhesus monkeys carrying the human MCPH1 gene copies show human-like neoteny of brain development. National Science Review 2019;6 (3):480–493 CrossRef
12.
Roodgar M, Suchy FP, Bajpai V, et al.:Cross-species blastocyst chimerism between nonhuman primates using iPSCs. bioRxiv 11. Mai 2019 https://dx.doi.org/10.1101/635250 CrossRef
13.
Han X, Chen M, Wang F, et al.: Forebrain engraftment by human glial progenitor cells enhances synaptic plasticity and learning in adult mice. Cell Stem Cell 2013;12:342-353 CrossRef MEDLINE PubMed Central
1.Cyranoski D: Japan approves first human-animal embryo experiments. Nature online 26. Jul 2019. doi: 10.1038/d41586–019–02275– CrossRef
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3.Yamaguchi T, Sato H, Kato-Itoh M, et al.: Interspecies organogenesis generates autologous functional islets. Nature 2017;542(7640):191–196 CrossRef MEDLINE
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