ArchivDÄ-TitelSupplement: PerspektivenSUPPLEMENT: Onkologie 2/2019Arznei­mittel­therapie­sicherheit: Das Interaktionspotenzial der Antiandrogene

SUPPLEMENT: Perspektiven der Onkologie

Arznei­mittel­therapie­sicherheit: Das Interaktionspotenzial der Antiandrogene

Dtsch Arztebl 2019; 116(35-36): [22]; DOI: 10.3238/PersOnko.2019.06.10.04

Petri, Holger

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Antiandrogene sind eine Gruppe chemisch heterogener Wirkstoffe, deren Gemeinsamkeit eine hemmende Wirkung auf männliche Sexualhormone ist. Sie werden unter anderem zur Therapie des Prostatakarzinoms eingesetzt.

Antiandrogene können die metabolische Aktivität verschiedener Cytochrom-P450-(CYP-)Isoenzyme verändern und somit die Plasmaspiegel anderer Arzneimittel klinisch relevant verändern. Pharmakokinetische Interaktionsrisiken durch Komedikation sind dagegen nur im Einzelfall von Bedeutung. In der Interaktionstabelle (Tabelle) wird das Verhalten der Antiandrogene zu den CYP-Enzymen dargestellt.

Übersicht der Cytochrom-P450-assoziierten Interaktionen der Antiandrogene
Tabelle
Übersicht der Cytochrom-P450-assoziierten Interaktionen der Antiandrogene
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Abirateronacetat

Abirateronacetat ist ein CYP17-Inhibitor. In der Folge wird die Testosteronbiosynthese gehemmt und damit die Androgensynthese sowohl in den Nebennieren, den Hoden und den Tumorzellen blockiert (1). Abirateronacetat ist ein Prodrug, das durch Esterasen rasch zu Abirateron hydrolysiert wird. Abirateron wird über CYP3A4 metabolisiert. Als Substrat der Sulfotransferase 2A1 (SULT2A1) erfolgt der primäre Abbau jedoch über eine Phase-II-Reaktion. Die Metaboliten sind pharmakologisch inaktiv (2).

Der starke CYP3A4-Induktor Rifampicin (Grafik) senkte in einer klinischen Studie mit gesunden Probanden die AUC (Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve) des Antiandrogens um 55 %. Der starke CYP3A4-Inhibitor Ketoconazol (Grafik) erhöhte den AUC-Wert dagegen nur um 15 %, was als klinisch nicht relevant betrachtet wird (2, 3). Die Diskrepanz bei den AUC-Änderungen erklärt sich durch die zusätzlichen induktiven Effekte von Rifampicin auf die Expression der Sulfotransferase (2).

Auswahl von modulierenden Substanzen (stark wirkende fett gedruckt) mit klinisch relevanter Wirkung auf Cytochrom P450 (CYP)1A2, 2C8 und 3A4
Grafik
Auswahl von modulierenden Substanzen (stark wirkende fett gedruckt) mit klinisch relevanter Wirkung auf Cytochrom P450 (CYP)1A2, 2C8 und 3A4

Die Kombination mit CYP3A4-Induktoren sollte dennoch vermieden werden, es sei denn, es gibt keine Alternativen (4). Die US-amerikanische Fachinformation empfiehlt bei notwendiger Komedikation eine Verdopplung der Tagesdosis durch eine 2-mal tägliche Einnahme anstelle der 1-mal täglichen (5).

Der starke CYP3A4-Induktor Apalutamid reduzierte bei Patienten mit metastasiertem, kastrationsresistentem Prostatakarzinom (mCRPC) die Bioverfügbarkeit von Abirateron durchschnittlich um 25 % (6). In einem Bericht wird über den Fall eines Patienten berichtet, der unter Abiraterontherapie wegen einer neu aufgetretenen Trigeminusneuralgie auf Anordnung eines Neurologen die Einnahme von Carbamazepin begonnen hatte. Das Koanalgetikum musste nach einem Monat wegen Nebenwirkungen abgesetzt werden. Der AUC-Wert und der Abirateron-Talspiegel waren bei Kombination um 67 % beziehungsweise 61 % niedriger als einen Monat nach Beendigung der gemeinsamen Einnahme. Carbamazepin induziert, wie Rifampicin, sowohl CYP3A4 und SULT2A1 (7).

Vor diesem Hintergrund erscheinen Dosiserhöhungen von Abirateron nur bei gleichzeitiger Induktion von SULT2A1 und CYP3A4 gerechtfertigt. Risikobehaftete Kombinationen sollten vorzugsweise durch ein therapeutisches Drug-Monitoring (TDM) begleitet werden. Zumindest sollten die Talspiegel einen empfohlenen Schwellenwert nicht unterschreiten, weil die PSA-(Prostata-spezifisches-Antigen-)Antwort mit der Höhe der Abirateron-Talspiegel korreliert (7).

Abirateron hemmt CYP2D6 und CYP2C8. Patienten hatten unter Abirateron-Einnahme eine 2,9-fach höhere Exposition des CYP2D6-Testsubstrats Dextromethorphan. Der AUC-Wert von Pioglitazon, einem CYP2C8-Testsubstrat, stieg durch Abirateron bei gesunden Probanden um 46 % (2). Vorsicht ist besonders geboten bei Arzneimitteln, deren Abbau primär über CYP2D6 erfolgt, wie Atomoxetin, Metoprolol und Nortriptylin.

Apalutamid

Apalutamid ist ein selektiver Androgenrezeptor-(AR-)Inhibitor, der direkt an die ligandenbindende Domäne des AR bindet (8). Apalutamid verhindert die nukleare Translokation des AR, hemmt die DNA-Bindung und die AR-vermittelte Transkription und zeigt dabei keine agonistische Aktivität am Androgenrezeptor. Apalutamid wird im Steady State gleichermaßen über CYP2C8 oder CYP3A4 verstoffwechselt. Es entsteht mit N-Desmethylapalutamid ein pharmakologisch wirksamer Metabolit, der in vitro ein Drittel der Aktivität der Muttersubstanz hat.

Der starke CYP2C8-Hemmer Gemfibrozil (Grafik) erhöhte die Exposition der aktiven Bestandteile (Summe aus Apalutamid und aktivem Metaboliten) um 43 %. Dies erfordert bei akzeptabler Verträglichkeit keine Dosisreduktion. Durch den starken CYP3A4-Hemmer Itraconazol (Grafik) wurde die AUC der aktiven Bestandteile kaum verändert. Es wird angenommen, dass moderate und schwache Inhibitoren von CYP2C8 und CYP3A4 sich nicht auf die Bioverfügbarkeit auswirken.

Es wird auch nicht erwartet, dass starke CYP2C8- und CYP3A4-Induktoren (Grafik) die Exposition der aktiven Bestandteile klinisch relevant beeinflussen, sodass keine In-vivo-Studien durchgeführt worden sind. Apalutamid beschleunigt zudem seinen eigenen Metabolismus durch Autoinduktion.

Apalutamid fördert den Metabolismus anderer Arzneimittel durch Induktion der Isoenzyme CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4. In einer Arzneimittelwechselwirkungsstudie sanken die AUC-Werte der Testsubstrate S-Warfarin (CYP2C9) um 46 %, von Omeprazol (CYP2C19) um 85 % und von Midazolam (CYP3A4) um 92 %. Auch kann gemäß In-vitro-Daten die Bioverfügbarkeit von CYP2B6-Substraten reduziert sein.

Weitere Interaktionen sind durch die Induktion von Arzneistofftransportern möglich. So reduzierte sich die Exposition von Fexofenadin, einem P-Glykoprotein-(P-gp-)Substrat, um 30 % sowie von Rosuvastatin, einem Substrat des Breast-Cancer-Resistance-Proteins (BCRP), und des organischen Anion-Transporterpeptids 1B1 (OATP1B1) um 41 % (8).

Bicalutamid

Bicalutamid ist ein nichtsteroidales Antiandrogen der ersten Generation. Es hat im Vergleich zu Flutamid eine längere Halbwertszeit und liegt als Razemat vor (9). Der Stoffwechsel führt über direkte Glucuronidierung und oxidative Reaktionen zu inaktiven Metaboliten. Daten aus klinischen Studien zu möglichen CYP-Interaktionen liegen nicht vor. Da gemäß In-vitro-Untersuchungen R-Bicalutamid die Aktivität von CYP3A4 hemmt, wurde in einer klinischen Studie der Einfluss auf die Exposition von Midazolam getestet. Obwohl sich die AUC im Durchschnitt nur um 27 % erhöhte, kann diese im Einzelfall bis zu 90 % steigen, was bei CYP3A4-Substraten mit enger therapeutischer Breite von Relevanz sein kann (9, 10).

Cyproteronacetat

Cyproteronacetat ist ein steroidales Antiandrogen und besitzt gestagene Eigenschaften. Wie andere Steroidhormone ist es ein Substrat von CYP3A4. Somit sind Veränderungen der Exposition durch CYP3A4-Modulatoren möglich. Klinische Studien mit starken CYP3A4-Modulatoren sind jedoch nicht durchgeführt worden.

Die in der Antiandrogen-Behandlung des Prostatakarzinoms notwendig hohen Dosen Cyproteronacetat können gemäß In-vitro-Inhibitionsuntersuchungen eine Hemmung von CYP2C8, 2C9, 2C19, 3A4 und 2D6 zur Folge haben und sind bei Kombination mit Substraten mit enger therapeutischer Breite zu berücksichtigen (11). In einem Fallbericht wird das Auftreten einer Rhabdomyolyse bei einem 66-jährigen Patienten unter Cyproteronacetat und Simvastatin beschrieben, die sich nach Absetzen beider Substanzen zurückbildete. Obwohl für Cyproteronacetat bislang kein klinisch relevanter hemmender Einfluss auf CYP3A gezeigt werden konnte, kann als Interaktionsmechanismus eine Hemmung des Simvastatin-Metabolismus nicht ausgeschlossen werden (12).

Darolutamid

Darolutamid ist ein nichtsteroidaler Androgenrezeptorantagonist mit spezifischen Hemmeigenschaften, wodurch es sich von Androgenrezeptorantagonisten der zweiten Generation wie Apalutamid und Enzalutamid unterscheidet (13). Darolutamid ist in Deutschland noch nicht als Fertigarzneimittel zugelassen. Im Gegensatz zu Apalutamid und Enzalutamid weist Darolutamid als Modulator kein Potenzial für pharmakokinetische Wechselwirkungen auf (14). Daten aus einer klinischen Studie zum Einfluss von CYP3A4-Modulatoren auf den Metabolismus von Darolutamid und seines aktiven Metaboliten Keto-Darolutamid werden in Kürze erwartet.

Enzalutamid

Enzalutamid ist ein Androgenrezeptorantagonist der zweiten Generation. Enzalutamid bindet effektiv an den Androgenrezeptor und bewirkt so eine verminderte Translokation des Rezeptors in den Zellkern. Zudem unterdrückt es die Aktivierung von Zielgenen der Tumorgenese (1). Enzalutamid wird primär über CYP2C8 und nachgeordnet über CYP3A4 metabolisiert. Es werden 2 Hauptmetaboliten gebildet, von denen N-Demethyl-Enzalutamid pharmakologisch aktiv ist (2, 15). Der moderate CYP2C8- und der starke CYP3A4-Induktor Rifampicin reduzierte die AUC von Enzalutamid und seines aktiven Metaboliten um 37 %, was keine Dosisanpassung erforderlich macht. Unter Kombination mit dem starken CYP3A4-Hemmer Ketoconazol erhöhte sich die Exposition nur um das 1,3-Fache. Der starke CYP2C8-Inhibitor Gemfibrozil (Grafik) steigerte die Bioverfügbarkeit der therapeutischen Fraktion um das 2,2-Fache (2). Dies erfordert eine Reduktion der Tagesdosis des Antiandrogens auf die Hälfte (15).

Enzalutamid beschleunigt durch Induktion von CYP2C9, CYP219 und CYP3A4 die Clearance anderer Arzneimittel. So sank in einer klinischen Studie die Exposition der Testsubstrate S-Warfarin (CYP2C9) um 56 %, von Omeprazol (CYP2C19) um 70 % und von Midazolam (CYP3A4) um 86 % (2).

Die Halbwertszeit von Enzalutamid beträgt knapp 6 Tage. Somit stellt sich das Steady State mit Verzögerung ein und das volle Induktionspotenzial zeigt sich nach Beginn der Einnahme erst nach einem Monat (15). Deshalb sollten Patienten, die Arzneimittel einnehmen, die Substrate von CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4 sind, in den ersten Wochen der kombinierten Einnahme auf einen sukzessiven Wirkungsverlust oder eine Wirkungsverstärkung bei aktiven Metaboliten engmaschig beobachtet werden (15). Nach Beendigung der Enzalutamid-Therapie ist von einer mehrwöchigen Deinduktionszeit auszugehen.

Flutamid

Flutamid ist wie Bicalutamid ein nichtsteroidales Antiandrogen der ersten Generation. Flutamid wird hauptsächlich über CYP1A2 zu dem bei Prostatakrebs wirksamen Hauptmetaboliten 2-Hydroxyflutamid verstoffwechselt. Eine verminderte CYP1A2-Enzymaktivität scheint die Bildung von hepatotoxischen Metaboliten nach Flutamid-Gabe zu beeinflussen (16, 17). Das Risiko ist besonders erhöht, wenn bei gleichzeitigem Mangel an Glutathion die Glutathion-S-Transferase bei der Detoxifikation reaktiver Zwischenprodukte nicht ausreichend aktiv ist (18).

Androgen-Deprivationstherapie

Die Androgen-Deprivationstherapie erhöht das Risiko kardialer Nebenwirkungen, besonders bei Prostatakarzinom-Patienten mit Herzinsuffizienz (19, 20). Zu den Risikofaktoren für eine Torsade-de-Pointes-(TdP-)Arrhythmie zählen die Anwendung mehrerer QT-Zeit-verlängernder Arzneimittel und erhöhte Plasmaspiegel (21).

Zu diesen metabolisch bedingten AUC-Erhöhungen kann es durch hemmende Effekte (Abirateronacetat) oder nach Absetzen von Induktoren und der daraus resultierenden Deinduktion kommen (Apalutamid und Enzalutamid). Dies kann eine bedarfsweise Dosisanpassung von Komedikamenten mit TdP-Potenzial bedingen.

DOI:10.3238/PersOnko.2019.06.10.04

Holger Petri

Fachapotheker für Arzneimittelinformation und Klinische Pharmazie, Werner Wicker Klinik, Bad Wildungen-Reinhardshausen

Interessenkonflikt: Der Autor erklärt, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit3519

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Auswahl von modulierenden Substanzen (stark wirkende fett gedruckt) mit klinisch relevanter Wirkung auf Cytochrom P450 (CYP)1A2, 2C8 und 3A4
Grafik
Auswahl von modulierenden Substanzen (stark wirkende fett gedruckt) mit klinisch relevanter Wirkung auf Cytochrom P450 (CYP)1A2, 2C8 und 3A4
Übersicht der Cytochrom-P450-assoziierten Interaktionen der Antiandrogene
Tabelle
Übersicht der Cytochrom-P450-assoziierten Interaktionen der Antiandrogene
1.Knipper S, de Santis M, Grimm MO, et al.: Aktuelle medikamentöse Therapiekonzepte des metastasierten Prostatakarzinoms. Onkologe 2019; 25: 343–51 CrossRef
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