ArchivDÄ-TitelSupplement: PerspektivenNeurologie 1/2019Therapierefraktäre Epilepsie: Epikraniale Stimulation in Prüfung

Supplement: Perspektiven der Neurologie

Therapierefraktäre Epilepsie: Epikraniale Stimulation in Prüfung

Dtsch Arztebl 2019; 116(37): [26]; DOI: 10.3238/PersNeuro.2019.09.13.07

Schulze-Bonhage, Andreas

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Für „pharmakorefraktäre“ Patienten eröffnet der Einsatz von hochfrequenten Reizungen sowie von Gleichstromapplikation Ansatzpunkte zur Modulation der Hirnregion, die fokale epileptische Anfälle generiert. Ein neues Verfahren der Anfallskontrolle.

Modellierung im Fluid Layer. Foto: Precisis AG
Modellierung im Fluid Layer. Foto: Precisis AG

Epilepsien zählen zu den neurologischen Erkrankungen mit den besten Behandlungsergebnissen – circa zwei Drittel aller Patienten erzielen durch eine medikamentöse Anfallsprophylaxe Anfallsfreiheit. Dennoch verbleiben etwa 20 % genetischer Epilepsien und mehr als 40 % struktureller Epilepsien, bei denen auch unter Einsatz moderner Antikonvulsiva keine zufriedenstellende Anfallskontrolle erreicht wird. Eine Therapieeskalation durch hoch dosierte Kombinationsbehandlungen führt nicht selten zu Nebenwirkungen wie Müdigkeit, Schwindel oder Ataxie. Für solche „pharmakorefraktäre“ Patienten ist daher der Einsatz nichtpharmakologischer Behandlungen eine wichtige Option.

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Hierfür kommen operative epilepsiechirurgische Behandlungen oder neuromodulatorische Behandlungen durch Hirnstimulation infrage. Die Ergebnisse epilepsiechirurgischer Behandlungen sind bei erfahrenen Epilepsiezentren ausgezeichnet – abhängig von der Ursache der Epilepsie wird Anfallsfreiheit bei 50–80 % der Patienten erzielt, weitere profitieren von einer nennenswerten Reduktion der Anfallsfrequenz. Leider ist nur ein kleiner Anteil der Epilepsiepatienten für diese Behandlung geeignet, zudem möchten zahlreiche Betroffene nicht das Risiko einer Hirnoperation eingehen (1).

Manche Patienten kommen für einen operativen Eingriff auch nicht infrage, weil in den epileptogenen Arealen wichtige Funktionen lokalisiert sind (z. B. motorisch oder sprachlich) und das Risiko für eine Verschlechterung alltagsrelevanter Funktionen als zu hoch eingeschätzt wird. Für diese Patientengruppen kommen neuromodulatorische Therapieansätze in Betracht (2, 3).

Formen der Neurostimulation

Zur neuromodulatorischen Epilepsiebehandlung werden elektrische Hochfrequenzstimulationen (> 50 Hz) und niederfrequente Stimulationen (< 1 Hz oder auch Gleichstromstimulationen) eingesetzt.

Hochfrequente Reizungen können die Aktivität von Neuronen direkt beeinflussen und epileptische Entladungsmuster unterdrücken. Sie werden unter anderem bei der thalamischen Stimulation (145 Hz) oder bei der responsiven Neurostimulation des Fokus (100 oder 200 Hz) eingesetzt. Studienergebnisse zeigen über den unmittelbaren Effekt hinaus einen Zuwachs an Wirksamkeit über Monate bis Jahre. Möglicherweise infolge veränderter Netzwerkeigenschaften. Diese Langzeiteffekte wurden bei allen eingesetzten Hirnstimulationsverfahren beobachtet und führen im Langzeitverlauf zu einer Effektivität, die die Wirksamkeit antikonvulsiver Medikamente zu übertreffen scheint (4).

Niederfrequente und Gleichstrom-(DC-)Stimulationen haben andere Wirkmechanismen. Während für langsam applizierte Einzelpulse (etwa in Frequenzen von 0,1–1 Hz) eine Langzeitinhibition („long term depression“) mit reduzierter Ausschüttung erregender Neurotransmitter als Wirkmechanismus angesehen wird, bewirkt die kathodale Gleichstromstimulation eine neuronale Hyperpolarisation und damit eine Verminderung neuronaler Entladungsraten, moduliert die Freisetzung des inhibitorischen Neurotransmitters GABA und die kalziumabhängige synaptische Plastizität erregender, glutamaterger Neurone (5).

Sowohl Hochfrequenzstimulation als auch DC-Stimulationen haben im Tierversuch ihre Wirksamkeit zur Unterbrechung epileptischer Anfallsaktivität gezeigt.

Verfahren zur Neuromodulation

Seit mehr als 20 Jahren ist die Vagusnervstimulation etabliert, bei der der 10. Hirnnerv am Hals elektrisch gereizt wird. Dies führt zur ausgedehnten Ausschüttung von Noradrenalin und Serotonin im Gehirn, Patienten erzielen eine mittlere Reduktion der Anfallsfrequenz von etwa 20–30 %. Im Langzeitverlauf scheint die Wirksamkeit weiter zu steigen (4). Häufige Nebenwirkungen sind Heiserkeit und ein Hustenreiz während der Stimulation.

In Europa ist ferner die Stimulation der anterioren Thalamuskerne zugelassen. Sie zielt auf eine Störung der Ausbreitung der Anfallsaktivität vor allem nach fronto- und temporomesial über eine zentrale Schaltstelle im Gehirn. In nächster Zeit werden prospektive Behandlungsergebnisse aus einem europäischen Register erwartet. Dieses invasive Stimulationsverfahren wird in Europa relativ wenig eingesetzt, zum Teil wegen möglicher negativer Effekte auf die Stimmung und auf Gedächtnisleistungen.

Stimulation des epileptischen Fokus

Ein anderes Stimulationskonzept zielt auf das Ursprungsareal epileptischer Aktivität. In den USA ist hierzu ein implantierbares Gerät zugelassen, das kontinuierlich die Hirnaktivität monitoriert und bei Detektion epileptischer Aktivität kurze hochfrequente Stimulationsbursts auslöst, um Anfälle zu unterbrechen. Wenngleich es Kritik an der Spezifität der Algorithmen zur Anfallserkennung und an der unklaren Erfolgsrate von Anfallsunterbrechungen gibt (6), hat diese „responsive Fokusstimulation“ die Wirksamkeit einer elektrischen Stimulation des epileptischen Fokus bewiesen. Bei Langzeitbehandlung konnte im Mittel eine Halbierung der Anfallsfrequenz erzielt werden (7) – bei ausgezeichneter kognitiver Verträglichkeit (8).

Diese Form der Fokusstimulation ist jedoch in Europa nicht verfügbar und erfordert eine Implantation von Impulsgenerator und von Elektroden in die Schädelhöhle. Es erscheint daher interessant, weitere Ansätze zur Stimulation des epileptischen Fokus zu erproben.

Transkranielle Stimulation

Stimulationen können auch durch den Schädel hindurch erfolgen, beim Menschen in der Regel als transkranielle Magnetstimulation (TMS) oder als Gleichstrom-(DC-)Stimulation. Nur 2 von 7 kontrollierten Studien fanden bei wiederholter niederfrequenter transkranieller Magnetstimulation signifikante Effekte auf die Anfallsfrequenz (9), sodass diese Behandlung zwar als sicher angesehen wird, jedoch nur in besonderen Einzelfällen in Betracht gezogen wird. Im Gegensatz zur transkutanen hochfrequenten Elektrostimulation ist eine transkranielle Gleichstromreizung gut verträglich, allenfalls Beginn und Ende der Stimulation werden vom Patienten empfunden.

Kathodale DC-Stimulationen wurden in Form von kleineren ambulanten Behandlungsserien bei Patienten mit pharmakoresistenter Epilepsie mit täglicher Applikation von meist 20 min Dauer und 1–2 mA Stromstärke bei verschiedenen Epilepsieformen eingesetzt. In ersten Patientenserien wurde eine Anfallsreduktion beobachtet bei epileptischen Spasmen (10), Lennox-Gastaut-Syndrom (11), Rasmussen-Enzephalitis (12) und bei einem Patienten mit einer Fehlanlage (13), während Behandlungsversuche beim CSWS/ESES (14) und bei Frontallappenepilepsien (15) keinen Erfolg zeigten.

Die einzige kontrollierte Studie (16) wurde bei Patienten mit Malformationen der kortikalen Entwicklung durchführt. Bereits bei einmaliger 20-minütiger DC-Stimulation über dem Fokusareal fand sich hier eine über Wochen anhaltende signifikante Reduktion der Spikefrequenz im EEG, bei unifokalen Patienten auch eine Reduktion der Anfallsfrequenz im Vergleich zur Kontrollgruppe.

Die Applikation von Gleichstromreizen erfolgt aufgrund der gewählten Intensitäten in einem sicheren Bereich (17, 18) und wird von gesunden Probanden auch kognitiv gut vertragen (19).

Epikranielle Stimulation zur Langzeitbehandlung

Für eine längerzeitige Anwendung zur Behandlung von Patienten mit Epilepsien ist ein implantierbares Gerät erforderlich. Aktuell befindet sich ein solches Stimulationsgerät mit Namen „EASEE“ in der Erprobung (Abbildung 1). Dieses ist charakterisiert durch Verwendung einer speziellen Elektrodenkonfiguration und durch die Kombinierbarkeit verschiedener Reizformen.

Schema eines implantierten EASEE-Systems zur transkraniellen Fokusstimulation. Die Elektrode ist nur circa 1 mm dick und unter der Kopfhaut nicht sicht- oder tastbar
Schema eines implantierten EASEE-Systems zur transkraniellen Fokusstimulation. Die Elektrode ist nur circa 1 mm dick und unter der Kopfhaut nicht sicht- oder tastbar
Abbildung 1
Schema eines implantierten EASEE-Systems zur transkraniellen Fokusstimulation. Die Elektrode ist nur circa 1 mm dick und unter der Kopfhaut nicht sicht- oder tastbar

1. Die Elektrode: Das EASEE-System verwendet eine Elektrode, die aus der Laplace-Anordnung konzentrischer Kreise zur Lokalisation von Quellen abgeleitet ist. Mit einer zentralen und 4 darum herum rotationssymmetrisch angeordneten Elektroden wird eine höhere Eindringtiefe elektrischer Felder erreicht, die trotz des zwischen Stimulationsort und Gehirn liegenden Schädelknochens und des externen Liquorraums in Modellrechnungen hinreichende Ströme induziert, um die Hirnaktivität zu modulieren (Abbildung 2).

Simulation einer transkraniellen Stimulation mittels der EASEE-Elektrode. Primär wird ein Areal mit einem Durchmesser von 5 cm elektrisch gereizt, hierbei werden primär die Gyruskronen in ihrer Aktivität moduliert
Simulation einer transkraniellen Stimulation mittels der EASEE-Elektrode. Primär wird ein Areal mit einem Durchmesser von 5 cm elektrisch gereizt, hierbei werden primär die Gyruskronen in ihrer Aktivität moduliert
Abbildung 2
Simulation einer transkraniellen Stimulation mittels der EASEE-Elektrode. Primär wird ein Areal mit einem Durchmesser von 5 cm elektrisch gereizt, hierbei werden primär die Gyruskronen in ihrer Aktivität moduliert

2. AC-Stimulation: Das Gerät kann in einem Frequenzraum von bis zu 400 Hz hochfrequente Reizungen des Fokus durchführen. In der aktuellen Studie wird zunächst eine Stimulationsfrequenz von 130 Hz eingesetzt, wie bei anderen Devices zur Hirnstimulation häufig verwendet. Diese Stimulation erfolgt in einer vom Patienten nicht wahrgenommenen Intensität in Form kurzer Bursts von jeweils einer halben Sekunde Dauer. Dies entspricht mit einer täglichen Gesamtexposition von nur 6 min etwa der Dauer der Stimulation mit dem RNS-System gemäß publizierten Studiendaten.

3. DC-Stimulation: Eine Variante einer Gleichstromstimulation (ULFA, „ultra-low frequency asymmetric stimulation“) wird zur Vermeidung einer Elektrodenkorrosion in Form einer sehr asymmetrischen Stimulation appliziert. Diese DC-ähnliche Reizung wird für eine Dauer von 20 min pro Tag appliziert, analog zu den oben zitierten Studien zur transkraniellen DC-Stimulation bei Epilepsien, ebenfalls in einer Intensität, die unter der Wahrnehmungsschwelle liegt.

Die Individualisierung der Behandlung erfolgt in Form einer Platzierung über dem Areal des epileptischen Fokus, der mittels EEG-Untersuchungen oder basierend auf einer vorliegenden MR-Tomografie ermittelt wird.

Klinische Studie „EASEE II“

Nachdem zunächst transkutane Testreizungen eine gute Verträglichkeit gezeigt haben, hat 2019 die erste klinische Studie mit dem primären Ziel der Dokumentation der Langzeitsicherheit der epikraniellen Fokusstimulation begonnen. Hieran können Patienten, die trotz des Einsatzes von 2 Antiepileptika weiterhin unter fokalen epileptischen Anfällen leiden, teilnehmen. Für den Einschluss ist erforderlich, dass die Region des Fokus basierend auf EEG- oder MRT-Befunden bekannt ist und Patienten mindestens 3 monatliche, gut dokumentierbare Anfälle haben.

Beispiele bereits eingeschlossener Patienten sieht man auf Abbildung 3: EEG- oder bildgebende Hinweise auf einen prädominanten epileptischen Fokus sind bei entsprechenden konkordanten Befunden der Anfallssemiologie die Grundlage für die Festlegung des Stimulationsortes.

Typische Befundkonstellationen von Patienten, die für eine transkranielle Fokusstimulation geeignet sind. EEG oder Bildgebung zeigen die epileptogene Hirnregion an und erlauben eine individualisierte Platzierung der Stimulationselektrode
Typische Befundkonstellationen von Patienten, die für eine transkranielle Fokusstimulation geeignet sind. EEG oder Bildgebung zeigen die epileptogene Hirnregion an und erlauben eine individualisierte Platzierung der Stimulationselektrode
Abbildung 3
Typische Befundkonstellationen von Patienten, die für eine transkranielle Fokusstimulation geeignet sind. EEG oder Bildgebung zeigen die epileptogene Hirnregion an und erlauben eine individualisierte Platzierung der Stimulationselektrode

Erste Erfahrungen zeigen, dass das System problemlos unter die Kopfhaut implantierbar ist und von den Patienten gut toleriert wird. Langzeitverläufe sind erforderlich, um seine Effektivität für die Reduktion der Anfallsfrequenz oder Anfallsstärke zu beurteilen. Ferner werden weitere Studien erforderlich sein, um effektivste Stimulationsformen und -parameter herauszufinden.

Fazit

  • Mit dem EASEE-Gerät wird die epikranielle Stimulation epileptischer Fokusse für eine Langzeitbehandlung einsetzbar.
  • Die Einsetzbarkeit sowohl hochfrequenter Reizungen als auch von Gleichstromapplikation eröffnet neue Ansatzpunkte zur Modulation der Hirnregion, die fokale epileptische Anfälle generiert.
  • Aktuell können Patienten zu ersten Behandlungsstudien geeigneten Epilepsiezentren (neben Freiburg in Deutschland auch Bonn, Frankfurt und Mainz sowie Gent in Belgien) zugewiesen werden.
  • Hier steht der Beleg der Sicherheit des Therapieansatzes im Vordergrund, aber auch erste Daten zur Wirksamkeit werden erfasst.
  • Es ist von hohem Interesse, dass dieses minimal invasive Verfahren ebenso erfolgreich sein wird zur Behandlung fokaler Epilepsien wie das US-amerikanische intrakraniell implantierte System zur responsiven Neurostimulation des epileptischen Fokus.

DOI: 10.3238/PersNeuro.2019.09.13.07

Prof. Dr. med. Andreas Schulze-Bonhage

Epilepsiezentrum, Universitätsklinikum Freiburg

Interessenkonflikt: Der Autor erhielt von der Firma Precicis Beraterhonorare, Reisekostenerstattungen und Gelder für klinische Studien auf ein Drittmittelkonto.

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit3719

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Schema eines implantierten EASEE-Systems zur transkraniellen Fokusstimulation. Die Elektrode ist nur circa 1 mm dick und unter der Kopfhaut nicht sicht- oder tastbar
Schema eines implantierten EASEE-Systems zur transkraniellen Fokusstimulation. Die Elektrode ist nur circa 1 mm dick und unter der Kopfhaut nicht sicht- oder tastbar
Abbildung 1
Schema eines implantierten EASEE-Systems zur transkraniellen Fokusstimulation. Die Elektrode ist nur circa 1 mm dick und unter der Kopfhaut nicht sicht- oder tastbar
Simulation einer transkraniellen Stimulation mittels der EASEE-Elektrode. Primär wird ein Areal mit einem Durchmesser von 5 cm elektrisch gereizt, hierbei werden primär die Gyruskronen in ihrer Aktivität moduliert
Simulation einer transkraniellen Stimulation mittels der EASEE-Elektrode. Primär wird ein Areal mit einem Durchmesser von 5 cm elektrisch gereizt, hierbei werden primär die Gyruskronen in ihrer Aktivität moduliert
Abbildung 2
Simulation einer transkraniellen Stimulation mittels der EASEE-Elektrode. Primär wird ein Areal mit einem Durchmesser von 5 cm elektrisch gereizt, hierbei werden primär die Gyruskronen in ihrer Aktivität moduliert
Typische Befundkonstellationen von Patienten, die für eine transkranielle Fokusstimulation geeignet sind. EEG oder Bildgebung zeigen die epileptogene Hirnregion an und erlauben eine individualisierte Platzierung der Stimulationselektrode
Typische Befundkonstellationen von Patienten, die für eine transkranielle Fokusstimulation geeignet sind. EEG oder Bildgebung zeigen die epileptogene Hirnregion an und erlauben eine individualisierte Platzierung der Stimulationselektrode
Abbildung 3
Typische Befundkonstellationen von Patienten, die für eine transkranielle Fokusstimulation geeignet sind. EEG oder Bildgebung zeigen die epileptogene Hirnregion an und erlauben eine individualisierte Platzierung der Stimulationselektrode
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