ArchivDÄ-TitelSupplement: PerspektivenNeurologie 1/2019Alzheimer-Krankheit: Weshalb Therapieansätze so oft scheitern

Supplement: Perspektiven der Neurologie

Alzheimer-Krankheit: Weshalb Therapieansätze so oft scheitern

Dtsch Arztebl 2019; 116(37): [21]; DOI: 10.3238/PersNeuro.2019.09.13.05

Arendt, Thomas

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Die Phänomenologie der neurodegenerativen Erkrankung folgt einem inversen ontogenetischen Muster. Nach Ansicht des Autors erscheint es daher sinnvoll, die molekulare Forschung stärker in den biologischen Kontext zellulärer Programme einzubinden.

Tau-Protein bei Alzheimer: Die pathologische Phosphorylierung (gelb) von Tau-Proteinen (orange) durch Kinasen (blau-lila) beeinflusst Nervenzellen in einem sogenannten neurofibrillären Bündel. Foto: Science Photo Library Juan Gaertner
Tau-Protein bei Alzheimer: Die pathologische Phosphorylierung (gelb) von Tau-Proteinen (orange) durch Kinasen (blau-lila) beeinflusst Nervenzellen in einem sogenannten neurofibrillären Bündel. Foto: Science Photo Library Juan Gaertner

Die Alzheimer-Krankheit ist aufgrund demografischer Veränderungen, verbunden mit der Zunahme betagter und hochbetagter Menschen, eine der größten medizinischen, pflegerischen und gesundheitsökonomischen Herausforderungen der Gesellschaft. Nach Schätzungen der WHO wird die Erkrankung in etwa 20 Jahren die weltweit zweithäufigste Todesursache sein und damit noch vor den Tumorerkrankungen liegen. Bereits heute belegt Alzheimer Platz 2 bei den Behinderungen im Erwachsenenalter und bildet den am schnellsten wachsenden Sektor des medizinischen Versorgungsbedarfs (13).

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Diese medizinisch-soziale Dimension garantiert allen öffentlichen Darstellungen über reale und vermeintliche Therapiefortschritte eine breite Aufmerksamkeit. Systemimmanente Fehler des Wissenschaftsbetriebes (basierend auf falschen Anreizsystemen und falsch verstandenem „Benchmarking“) gepaart mit wirtschaftlichen Erwartungen börsennotierter Unternehmen führen zu Medienberichten, die weit von der Realität entfernt sind und auf falschen Annahmen zu unserem derzeitigen Wissensstand über die Erkrankung beruhen.

Die hierdurch generierte Fallhöhe beim Versagen therapeutischer Studien ist damit Ausdruck völlig überzogener Erwartungen und einer allzu naiven Sicht auf eine hochkomplexe Problematik (47). Im Ergebnis werden derartige „negative Ergebnisse“ oft nicht als normale Bestandteile eines dialektischen Erkenntnisprozesses, sondern als Scheitern der Wissenschaft verstanden.

Warum es so schwer ist, Alzheimer- Medikamente zu entwickeln

Hierfür gibt es mehrere Gründe: Bisher sind wir noch nicht in der Lage, die molekularen und zellulären Grundlagen komplexer zerebraler Leistungen, die bei Alzheimer typischerweise gestört sind (Lernen, Gedächtnis, Sprache, Selbstbewusstsein) auch nur annährend zu verstehen. Man weiß zwar, wie die molekulare Kommunikation zwischen 2 Nervenzellen stattfindet. Bei 3 und mehr Zellen wird es schon problematisch. Das menschliche Gehirn besitzt aber schätzungsweise 1 000 Milliarden oder eine Billion (1012) Nervenzellen, die durch etwa 100 Billiarden (1017) Synapsen miteinander verbunden sind.

Wie derartig komplexe Netzwerke qualitativ neue Leistungen – wie das Bewusstsein – hervorbringen, wie letztlich der Sprung von physikochemischen Prozessen hin zu biologischen Leistungen erfolgt, ist völlig unverstanden. Dazu wird auch die „künstliche Intelligenz“ (KI) wenig beitragen können, denn Intelligenz ist an Bewusstsein gebunden. Künstliche Informationsnetzwerke entwicklen jedoch kein Bewusstsein.

Eine große Herausforderung der Alzheimer-Forschung sind der klinisch stumme Beginn und der langsame Erkrankungsverlauf. Ähnlich wie bei anderen chronischen Erkrankungen vergehen mehrere Jahre, wahrscheinlich sogar Jahrzehnte, bevor erste Anzeichen der Neurodegeneration sichtbar werden. Veränderungen in klinisch stummen Phasen sind (ähnlich den Präkanzerosen) schwer zu erkennen und zu bewerten. Fortschritte der Biomarkerforschung und der molekularen Bildgebung lassen Verbesserungen erwarten. Bereits heute gelingt es per PET, Ablagerungen abnormer Eiweiße (β-Amyloid und Tau-Protein) oder den Verlust von Synapsen sichtbar zu machen.

Die lange präklinische Phase ist letztlich der enormen Reservekapazität und Kompensationsmöglichkeit des Gehirns geschuldet. So muss beispielsweise der Verlust cholinerger Neurone im basalen Vorderhirn (eine Hirnregion, die an der Realisierung von Lern- und Gedächtnisprozessen beteiligt ist) ein Ausmaß von über 30 % erreichen, bevor erste Gedächtnisstörungen auftreten (8). Es erscheint also naheliegend, dass therapeutische Studien wenig aussichtsreich sind, wenn sie erst nach der klinischen Manifestation ansetzen – also zu einem Zeitpunkt, wo die Neurodegneration bereits fortgeschritten ist.

Der langsame Erkrankungsverlauf impliziert weitere relevante Aspekte für die Forschung. Die Erkrankung ist durch eine chronisch progrediente Neurodegeneration gekennzeichnet: Nervenzellen sterben, allerdings sehr langsam. Für Mechanismen des Zelluntergangs über einen Zeitraum von vielleicht 30–40 Jahren gibt es keinen experimentellen Zugang. Wahrscheinlich ist die zum schleichenden Zelltod führende Primärstörung zu gering, um sie mit den verfügbaren Möglichkeiten zu identifizieren.

Die Alzheimer-Krankheit ist humanspezifisch (9). Bestimmte pathologische Aspekte finden sich zwar auch im ZNS evolutionär sehr alter Säugetiere. Allerdings ist die Fähigkeit, die gesamte Palette der für die Erkrankung typischen fibrillären Proteinaggregate (Amyloid-β-Peptid und mikrotubuliassoziiertes Protein Tau) zu bilden und abzulagern, erst bei den Primaten nachweisbar. Selbst die großen Menschenaffen entwickeln nur ein unvollständiges pathophysiologisches Äquivalent der Alzheimer-Krankheit. Aus diesem Grund existiert für die Erkrankung kein Tiermodell.

Man geht zwar davon aus, dass bestimmte zellbiologische Regeln unter Säugetieren universelle Gültigkeit besitzen. Es ist also unumgänglich, bestimmte Teilaspekte der Erkrankung am Tier (meist genetisch manipulierten Mäusen) zu untersuchen. Die unkritische Gleichsetzung dieser transgenen Mausmodelle mit der menschlichen Erkrankung hat jedoch zu den nicht erfüllbaren Heilserwartungen geführt: Keine der weit über 300 publizierten, an transgenen Mäusen entwickelten Therapiestrategien hat der Überprüfung in klinischen Studien standgehalten.

Wo liegt der Ausweg aus dem Dilemma?

Ein möglicher heuristischer Zugang zum besseren Verständnis der Erkrankung könnte in der Einbettung in einen breiteren biologischen und pathophysiologischen Kontext liegen. Der Mensch in seiner heutigen Daseinsform (einschließlich seiner Erkrankungen) ist das Produkt einer sich über 3 Millionen Jahre erstreckenden Entwicklung. Diese Evolution ist mit einer starken, aber nicht homogenen Zunahme des Hirnvolumens verbunden. Das Wachstum betrifft in erster Linie die Hirnrinde, insbesondere frontale und parietotemporale Areale, die im Wesentlichen multimodalen Assoziationsarealen entsprechen.

Diese Hirnregionen sind in funktionelle Leistungen involviert, die sich erst in der jüngeren Evolution der Hominiden entwickelt haben. Diese typisch „menschlichen“ Funktionen, wie Sprache und „theory of mind“ (das Vermögen, sich in die Gedankenwelt und Emotionen seines Gegenübers einzufühlen), sind bei der Alzheimer-Krankheit als Erstes gestört.

Im weiteren Verlauf entsteht typischerweise eine klinische Symptomatik, die mit einem Verlust mentaler Fähigkeiten verbunden ist, der im Groben dem inversen Muster des Erwerbs dieser Fähigkeiten währende der kindlichen und jugendlichen Entwicklung entspricht. Das heißt, frühkindlich erworbene Fähigkeiten, wie beispielsweise Lächeln als basale zuwendungsheischende Kommunikationsform, persistieren auch im Erkrankungsverlauf relativ lange.

Spät erworbene Eigenschaften (wie Sprache oder komplexere kalkulatorische Fähigkeiten) sind dagegen bereits sehr früh gestört. Dies bedeutet, dass die Phänomenologie der Erkrankung einem inversen ontogenetischen Muster folgt.

Die Gehirnegionen, die sich in der jüngeren Evolution überproportional stark entwickelt haben und zu typisch „menschlichen“ mentalen Fähigkeiten geführt haben, sind zugleich die Regionen, in denen am frühesten fibrilläre Tau-Proteine abgelagert werden. Diese Hirnpathologie breitet sich im weiteren Verlauf der Erkrankung langsam, aber regelhaft über weitere Areale der Hirnrinde aus. Dabei folgt die Ausbreitung einem inversen Muster: Evolutionär stark entwickelte Regionen sind früher von der Erkrankung betroffen als weniger stark entwickelte.

Zusammenfassend kann man feststellen, dass die Alzheimer-Krankheit eine phylogenetische Komponente besitzt (9, 10). Offensichtlich hat es in der jüngeren Evolution der Hominiden Ereignisse gegeben, die zum einen mit einer enormen Leistungszunahme des Gehirns verbunden sind, zum anderen aber im höheren Alter zu einer erhöhten Anfälligkeit gegenüber Neurodegeneration führen. Diese Erkenntnis könnte die Richtung vorgeben, die die Forschung einschlagen sollte.

Erkrankungen des Menschen sind in ihrer konkreten Erscheinungsform nahezu unendlich vielfältig. Dies ist umso erstaunlicher, als die primäre pathophysiologische Reaktionsfähigkeit von Säugetierzellen nur ein sehr begrenztes Repertoire besitzt. In diesem Sinne sind (nahezu) alle Erkrankungen des Körpers einschließlich des Gehirns auf nur 3 zelluläre pathophysiologische Grundmuster zurückzuführen, die einzeln oder in verschiedenen Kombinationen auftreten können: Zellneubildung (Zellteilung), Zelluntergang (Degeneration) und Entzündung. Diese Einsicht lässt vermuten, dass es mehr Gemeinsamkeiten pathophysiologischer zellulärer Programme bei verschiedenen Erkrankungen gibt, als wir auf den ersten Blick annehmen würden.

Beispielsweise wird bei Tumorerkrankungen ein bestimmtes zelluläres Programm (die Zellteilung und die Zellmigration) zur falschen Zeit am falschen Ort aktiviert. Das bedeutet, dass das zelluläre Programm im Großen und Ganzen wie beim Gesunden abläuft (intrinsisch also nicht gestört ist), aber nicht mehr der physiologischen Kontrolle unterliegt.

Es ist zu vermuten, dass für die Entstehung der Alzheimer-Krankheit ähnliche Grundprinzipien gelten. Es erscheint daher sinnvoll, die molekulare Forschung stärker in den biologischen Kontext zellulärer Programme einzubinden. Das geschieht bisher zu wenig.

Fazit

  • Die Alzheimer-Forschung könnte von einer Relativierung des dominierenden molekularen (in weiten Teilen reduktionistischen) Ansatzes und einer stärkeren Hinwendung zu einer zellbiologisch-phylogenetischen Perspektive profitieren.
  • Gepaart mit weniger „Machbarkeitswahn“, größerer Demut wissenschaftlich-komplexen Sachverhalten gegenüber und größerem sachlichen Kritikvermögen wird die Alzheimer-Forschung eine Herausforderung bleiben, die es anzunehmen lohnt.

DOI: 10.3238/PersNeuro.2019.09.13.05

Prof. Dr. med. habil. Thomas Arendt

Geschäftsführender Direktor des Paul-Flechsig-Instituts für Hirnforschung, Universität Leipzig

Sprecher des wissenschaftlichen Beirats

der Alzheimer-Forschung-Initiative e. V.

Interessenkonflikt: Der Autor erhielt als Honorarverantwortlicher Forschungsgelder von der Thyssen-Stiftung.

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit3719

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2.
Ferri CP, Prince M, Brayne C, et al.; Alzheimer‘s Disease International: Global prevalence of dementia: a Delphi consensus study. Lancet 2005; 366: 2112–7 CrossRef MEDLINE PubMed Central
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Prince M, Bryce R, Albanese E, Wimo A, Ribeiro W, Ferri CP: The global prevalence of dementia: a systematic review and meta-analysis. Alzheimers Dement 2013; 9 (1): 63–75.e2 CrossRef MEDLINE
4.
Lenzen-Schulte M: Alzheimer-Therapie: Antidementiva scheitern reihenweise. Dtsch Arztebl 2018; 115 (5): A-200/B-175/C-175 VOLLTEXT
5.
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Avatar #784738
experience
am Freitag, 27. September 2019, 22:31

Alzheimer

Sehr geehrte Damen und Herren,

die Erwartungshaltung zur Entwicklung wirksamer Medikamente für exponierte Zivilisationskrankheiten kann nicht erfüllt werden, weil die pathogene Ursachenforschung völlig vernachlässigt wird.

Hildegard von Bingen ist deshalb so populär, weil Ernährungsgewohnheiten ausschlaggebend sind

Stete, multiple Vergiftung kann kein Medikament der Welt heilen.
Es wäre simpel eine Korrelation von Ernährungsgewohnheiten von Probanden der zivilisierten Welt mit Erkrankungshäufigkeiten b
.ei Naturvölkern und anderen Ernährungstypen abzugleichen.
Für mein Dafürhalten genügt die lebenslange Exposition an z. B. an genmanipulierten Getreidesorten besonders Weizen ( " Brot der Stoff des Todes" bzw. Brotsteife ; www-aktuell.de; oder " Besser leben mit Weizenallergie u. Zöliakie" Dr. Gabriele Feyerer) , Milchkasein ( "Besser leben mit Milchallergie und Laktoseintoletanz" Gabriele Feyerer),
Natriumglutamat und Aspartam.
Diverse Verdickungs- und Quellmittel
(Xanthan, Johannesbrotkermehl, Guarkkernmehl, Pfeilwurzelmehl, Tragant,) verändern die natürliche Zellbarriere/ Zellwand besonders bei Cancer.
Auch konzentrierte Stärke, hoher Zuckerkonsum in Deutschland, diverse Nahrungsmittelzusatzstoffe, häufig unnötige Konservierungsmittel sind beteiligt.
Selbst der starke Konsum von z. B. Schweinefleisch (ungünstig, da Ähnlichkeit zum menschlichem Eiweiß; Veränderung im Erbgut als Folge besonders nicht Art gerechter, grausamer und perfider Großtierhaltung mit Methode, u.a. Degeneration der Tiere ,
Auswirkungen , die bei kurzer Lebenszeit der Tiere ignoriert werden ) .
Funkstrahlung , Urbanisierung, Elektrosmog tun ihr Übriges.

Ernährung ist mein Leitthema.
Ich ernähre mich nahezu ausschließlich von Obst und Gemüse, sehr wenig tierischen Produkten, glutenfrei, meide handelsübliche Backwaren, Getreideprodukte und Brotersatz generell.

Mir helfen keine Medikamente, im Gegenteil.

Mit freundlichen Grüßen
" experience"

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