ArchivDÄ-TitelSupplement: PerspektivenNeurologie 1/2019Abbrüche klinischer Studien: Die Alzheimer-Forschung ist keinesfalls am Ende

Supplement: Perspektiven der Neurologie

Abbrüche klinischer Studien: Die Alzheimer-Forschung ist keinesfalls am Ende

Dtsch Arztebl 2019; 116(37): [24]; DOI: 10.3238/PersNeuro.2019.09.13.06

Grunert, Dustin

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Der Weg der Alzheimer-Forschung ist steinig. Nachdem in den letzten Monaten einige klinische Studien negativ ausgefallen sind oder abgebrochen wurden, war die Enttäuschung groß. Dennoch: Zahlreiche andere vielversprechende Therapieprinzipien sind in der Prüfung.

Die Suche nach Therapien, die den Ausbruch der Alzheimer-Demenz verhindern oder das Fortschreiten verlangsamen können, bleibt bislang ohne Erfolge. Laut einer Analyse des Verbands der amerikanischen Pharmaunternehmen scheiterten zwischen 1998 und 2017 146 Ansätze, ein wirksames Alzheimer-Therapeutikum auf den Markt zu bringen (1). Geschafft haben es in diesem Zeitraum gerade einmal 4 Wirkstoffe, die jedoch alle lediglich Symptome verbessern.

Jüngste Substanz in der Liste der Fehlschläge ist der BACE1-Inhibitor CNP520. Im Juli wurde bekannt, dass sich die kognitiven Leistungen der Teilnehmer in 2 Studien unter dem Wirkstoff Umibecestat sogar eher verschlechterten. Daraufhin wurde das gesamte Studienprogramm eingestellt. Weitere prominente Studienabbrüche in 2018 betrafen die BACE1-Inhibitoren Verubecestat und Atabecestat.

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Im März 2019 wurde eine Phase-III-Studie mit dem monoklonalen Antikörper Aducanumab eingestellt, da keine positiven Effekte auf die Entwicklung neurokognitiver Defizite zu verzeichnen waren. Die Antikörper binden in Gehirnzellen lösliche Oligomere und Ablagerungen von Amyloid-β.

Eine weitere getestete Substanz ist das entzündungshemmende, nichtsteroidale Antirheumatikum (NSAR) Naproxen. Die Studienhypothese gründete auf der Tatsache, dass es im Umfeld der Aβ-Plaques zu Entzündungsreaktionen kommt, die möglicherweise den neurodegenerativen Prozess beschleunigen. Außerdem wurde beobachtet, dass das Alzheimer-Risiko bei Patienten, die aus anderen Gründen mit NSAR behandelt werden, deutlich geringer war als in der Allgemeinbevölkerung (2). Im Ergebnis zeigten sich keine signifikanten positiven Behandlungseffekte.

Der RAGE-Inhibitor Azeliragon scheiterte, obwohl er zumindest positive Ergebnisse in der Subgruppe der Typ-2-Diabetes-Patienten zeigte.

„Erneut erwiesen sich die zerebralen Amyloid-Plaques nicht als klinisch effektives Therapietarget, sodass sich zunehmend die Hypothese aufdrängt, dass Amyloid-β zwar ein Marker, aber kein direkter ,Marker‘ der Erkrankung ist“, erklärt Prof. Dr. med. Agnes Flöel, Universitätsklinik Greifswald.

Ein relativ neues Angriffsziel ist das Tau-Protein, das im Zellinneren Bestandteil der Mikrotubuli ist. Bei Alzheimer-Patienten ist die Molekülstruktur des Tau-Proteins verändert, sodass es zur Bildung von Fibrillen kommt, die sich in den Zellen ablagern und zum Funktionsverlust der Zellkommunikation sowie zum Zelltod führen. Die Substanz Leuko-Methylthioninium verhindert die Ablagerung von Tau-Fibrillen – erste vielversprechende Studienergebnisse liegen bereits vor (3).

Verschiedene neue Ansätze

Andere Phase-III-Studien untersuchen sogenannte „small molecules“, die schützend in Stoffwechselprozesse der Gehirnzellen eingreifen sollen, indem sie Kinasen hemmen (z. B. Masitinib) (4) oder bestimmte Rezeptoren blockieren. Weiter werden sogenannte Autophagie-Enhancer, das heißt Substanzen wie zum Beispiel das Spermidin, die das körpereigene Abräumen von „Zellschrott“ ankurbeln sollen, in Phase-IIb-Studien an Patienten in sehr frühen Stadien der Alzheimer-Krankheit untersucht (5).

Auch Alzheimer-Impfstoffe wurden nun, nachdem vor einigen Jahren Studien wegen Nebenwirkungen abgebrochen werden mussten, erfolgreich weiterentwickelt und befinden sich in der klinischen Prüfung (6, 7). „Sie haben zwar letztlich das gleiche Therapietarget wie die Substanzen, die nun negativ getestet wurden, aber möglicherweise ist die körpereigene Abwehr effektiver“, so Neurologin Flöel.

Insgesamt gibt es momentan relativ viele Therapieansätze in der Pipeline der Pharmaindustrie. Laut dem Verband der forschenden Arzneimittelhersteller (vfa) befinden sich allein bei dessen Mitgliedern derzeit 15 Medikamente zur Verlangsamung oder Prävention der Demenzprogression in der klinischen Phase III (8). Hinzu kommen weitere Unternehmen weltweit sowie noch deutlich mehr Ansätze in den Phasen II und I. „Die Alzheimer-Forschung ist noch längst nicht am Ende, und wir sind optimistisch, dass einige der Substanzen, die derzeit getestet werden, zu deutlichen Therapiefortschritten führen werden“, erklärt Flöel.

DOI: 10.3238/PersNeuro.2019.09.13.06

Dustin Grunert

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit3719

1.
The Pharmaceutical Research and Manufacturers of America (PhRMA): Researching Alzheimer‘s Medicines: Setbacks and Stepping Stones. http://phrma-docs.phrma.org/files/dmfile/AlzheimersSetbacksSteppingStones_FINAL_digital.pdf (last accessed on 28 August 2019).
2.
In t‘ Veld BA, Ruitenberg A, Hofman A, et al.: Nonsteroidal antiinflammatory drugs and the risk of Alzheimer‘s disease. N Engl J Med 2001; 345 (21): 1515–21 CrossRef MEDLINE
3.
Wilcock GK, Gauthier S, Frisoni GB, et al.: Potential of Low Dose Leuco-Methylthioninium Bis (Hydromethanesulphonate) (LMTM) Monotherapy for Treatment of Mild Alzheimer‘s Disease: Cohort Analysis as Modified Primary Outcome in a Phase III Clinical Trial. J Alzheimers Dis 2018; 61 (1): 435–57 CrossRef MEDLINE PubMed Central
4.
Folch J, Petrov D, Ettcheto M, et al.: Masitinib for the treatment of mild to moderate Alzheimer‘s disease. Expert Rev Neurother 2015; 15 (6): 587–96 CrossRef MEDLINE
5.
Wirth M, Schwarz C, Benson G, et al.: Effects of spermidine supplementation on cognition and biomarkers in older adults with subjective cognitive decline (SmartAge)-study protocol for a randomized controlled trial. Alzheimers Res Ther 2019; 11 (1): 36 CrossRef MEDLINE PubMed Central
6.
Farlow MR, Andreasen N, Riviere ME, et al.: Long-term treatment with active Aβ immunotherapy with CAD106 in mild Alzheimer‘s disease. Alzheimers Res Ther 2015; 7 (1): 23 CrossRef MEDLINE PubMed Central
7.
ClinicalTrials.gov: A Study of CAD106 and CNP520 Versus Placebo in Participants at Risk for the Onset of Clinical Symptoms of Alzheimer‘s Disease (Generation S1). ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02565511. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02565511?cond=CAD106&rank=1 (last accessed on 28 August 2019).
8.
Verband Forschender Arzneimittelhersteller e. V. (vfa): Neue
Alzheimer-Medikamente in fortgeschrittener Entwicklung. https://www.vfa.de/de/arzneimittel-forschung/woran-wir-forschen/neue-alzheimer-medikamente-in-entwicklung.html (last accessed on 28 August 2019).
1.The Pharmaceutical Research and Manufacturers of America (PhRMA): Researching Alzheimer‘s Medicines: Setbacks and Stepping Stones. http://phrma-docs.phrma.org/files/dmfile/AlzheimersSetbacksSteppingStones_FINAL_digital.pdf (last accessed on 28 August 2019).
2.In t‘ Veld BA, Ruitenberg A, Hofman A, et al.: Nonsteroidal antiinflammatory drugs and the risk of Alzheimer‘s disease. N Engl J Med 2001; 345 (21): 1515–21 CrossRef MEDLINE
3.Wilcock GK, Gauthier S, Frisoni GB, et al.: Potential of Low Dose Leuco-Methylthioninium Bis (Hydromethanesulphonate) (LMTM) Monotherapy for Treatment of Mild Alzheimer‘s Disease: Cohort Analysis as Modified Primary Outcome in a Phase III Clinical Trial. J Alzheimers Dis 2018; 61 (1): 435–57 CrossRef MEDLINE PubMed Central
4.Folch J, Petrov D, Ettcheto M, et al.: Masitinib for the treatment of mild to moderate Alzheimer‘s disease. Expert Rev Neurother 2015; 15 (6): 587–96 CrossRef MEDLINE
5.Wirth M, Schwarz C, Benson G, et al.: Effects of spermidine supplementation on cognition and biomarkers in older adults with subjective cognitive decline (SmartAge)-study protocol for a randomized controlled trial. Alzheimers Res Ther 2019; 11 (1): 36 CrossRef MEDLINE PubMed Central
6.Farlow MR, Andreasen N, Riviere ME, et al.: Long-term treatment with active Aβ immunotherapy with CAD106 in mild Alzheimer‘s disease. Alzheimers Res Ther 2015; 7 (1): 23 CrossRef MEDLINE PubMed Central
7.ClinicalTrials.gov: A Study of CAD106 and CNP520 Versus Placebo in Participants at Risk for the Onset of Clinical Symptoms of Alzheimer‘s Disease (Generation S1). ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02565511. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02565511?cond=CAD106&rank=1 (last accessed on 28 August 2019).
8.Verband Forschender Arzneimittelhersteller e. V. (vfa): Neue
Alzheimer-Medikamente in fortgeschrittener Entwicklung. https://www.vfa.de/de/arzneimittel-forschung/woran-wir-forschen/neue-alzheimer-medikamente-in-entwicklung.html (last accessed on 28 August 2019).

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