ArchivDÄ-TitelSupplement: PerspektivenNeurologie 1/2019Therapie der multiplen Sklerose: Medikamentöse Ansätze zur Remyelinisierung in Prüfung

Supplement: Perspektiven der Neurologie

Therapie der multiplen Sklerose: Medikamentöse Ansätze zur Remyelinisierung in Prüfung

Dtsch Arztebl 2019; 116(37): [32]; DOI: 10.3238/PersNeuro.2019.09.13.09

Küry, Patrick; Förster, Moritz; Aktas, Orhan; Hartung, Hans-Peter; Stangel, Martin; Kremer, David

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Einige Studien zeigen ermutigende Effekte: Sie verminderten die Hirnatrophie bei MS, reduzierten den axonalen Untergang oder verbesserten die Funktion der Sehnerven.

Foto: picture alliance_dieKLEINERT.de
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Multiple Sklerose (MS) ist mit einer Prävalenz von circa 1:500 die häufigste Autoimmunerkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS) in Europa. Die Erkrankung tritt zumeist in Schüben auf (schubförmig-remittierende MS) und ist charakterisiert durch eine entzündliche Zerstörung der Myelinscheiden, die die Nervenfortsätze des ZNS (Axone) umgeben und schützen. Der Verlust dieser Isolationsschichten kann zu vielfältigen klinischen Symptomen führen, die von Empfindungsstörungen (Parästhesien) über Koordinationsstörungen (Ataxie) bis hin zu Lähmungen (Paresen) reichen.

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In den progredienten nicht schubförmigen Verlaufsformen der MS (primär-progrediente und sekundär-progrediente MS) überwiegen hingegen neurodegenerative Aspekte die Entzündung, und es kommt zu einer langsamen Zerstörung von immer mehr Axonen.

Für die schubförmig-remittierende MS sind in Deutschland zahlreiche Therapeutika zugelassen, die über unterschiedliche molekulare Mechanismen den autoimmunen Entzündungsprozess effektiv kontrollieren.

Bei progredienten MS-Verlaufsformen haben diese Medikamente jedoch nur einen geringen Nutzen und können den Verlust der Axone nicht verhindern. Als bester Schutz gegen den axonalen Untergang wird die Remyelinisierung angesehen, also der Ersatz verloren gegangener Myelinscheiden. Hierbei handelt es sich um einen spontanen, endogen im Gehirn stattfindenden Prozess, der durch oligodendrogliale Vorläuferzellen (OVZ) vermittelt wird, die zu reifen Oligodendrozyten ausdifferenzieren und neue Myelinscheiden produzieren.

Obwohl diese Zellen auch im Gehirn von Betroffenen präsent sind, wird ihre Fähigkeit zur Reparatur von Myelinscheiden von zahlreichen – endogenen oder entzündungsvermittelten – Faktoren gehemmt, sodass die Remyelinisierung letztlich vergleichsweise ineffektiv ist. Die medikamentöse Stimulation der Remyelinisierung als neues Therapieziel bei MS ist daher in den vergangenen 20 Jahren zunehmend in den Fokus der grundlagenwissenschaftlichen und klinischen Forschung gerückt (1).

Zur objektiven Beurteilung einer möglichen remyelinisierenden Wirkung neuer Medikamente bieten sich neben klinischen Verbesserungen auf der „Expanded Disability Status Scale“ (EDSS) paraklinische Methoden an, die teilweise bereits im klinischen Einsatz sind. So lässt sich mithilfe von visuell evozierten Potenzialen (VEP), die in der diagnostischen Routine verankert sind, auch die endogene Reparatur nach erfolgter Sehnervenentzündung beziehungsweise im Verlauf einer chronisch entzündlichen Entmarkung quantifizieren (2).

Außerdem bieten sich neue MRT-basierte Methoden an, wie die „magnetization transfer ratio“ (MTR). Diese im MS-Forschungskontext verbreitete Methode, die Änderungen im Myelingehalt von MS-Läsionen messen kann, wurde durch mehrere histologische Post-mortem-Studien validiert (3). Nota bene gilt sie als nicht vollkommen unumstritten (4), da auch ödematöse Reaktionen, wie sie in der Umgebung aktiver Entzündungsherde auftreten, zu Veränderungen der Messwerte führen.

In diesem Artikel geben wir einen kurzen Überblick über die Fortschritte auf diesem Gebiet und berichten von den wichtigsten klinischen Studien zur Erprobung neuer remyelinisierungsfördernder Medikamente. Besondere Aufmerksamkeit widmen wir dabei auch Substanzen, die bereits für andere Indikationen zugelassen sind und für die es Evidenzen gibt, dass sie einen zusätzlichen positiven Effekt auf die Remyelinisierung bei MS haben könnten.

Diese als „drug repurposing“ bezeichnete Strategie hat den Vorteil, dass aufgrund der bekannten Sicherheits- und Nebenwirkungsprofile die Entwicklungsprozesse wesentlich beschleunigt werden können, sodass die entsprechenden Präparate den Patienten schneller zur Verfügung gestellt werden können.

Clemastin

Clemastin, ein perorales Antihistaminikum der ersten Generation, wurde initial durch ein In-vitro-Hochdurchsatz-Screening als möglicherweise remyelinisierend wirkende Substanz identifiziert (5). In weiterführenden Grundlagenstudien konnte darüber hinaus gezeigt werden, dass es im Tiermodell die Remyelinisierung stimuliert (6), was schließlich zur Initiierung einer monozentrischen, doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Phase-II-Studie bei schubförmig-remittierenden MS-Patienten mit chronischer Optikusneuropathie führte (ReBUILD). Der primäre Endpunkt der Studie war die Veränderung der sogenannten P100-Latenz in den visuell evozierten Potenzialen (VEP), die die Nervenleitgeschwindigkeit des Nervus opticus quantifizieren.

Clemastin führte zu einer statistisch signifikanten P100-Latenzverbesserung, was als Hinweis auf eine Remyelinisierung gewertet wurde (7). Allerdings waren die beobachteten Effektstärken sehr gering, weshalb angesichts der heterogenen Patientenkohorte auf eine unabhängige Bestätigung gewartet wird.

GSK 239512

Dieses zweite perorale ZNS-gängige Antihistaminikum, das sich gegen den Histaminrezeptor vom Typ H3 richtet, wurde ursprünglich zur Behandlung von Schizophrenie und Morbus Alzheimer entwickelt, war jedoch letztlich für diese Erkrankungen ohne Nutzen (8, 9). Seine mögliche Anwendung als remyelinisierendes Medikament wurde in einer kleinen internationalen, multizentrischen, verblindeten, randomisierten, placebokontrollierten Phase-II-Studie in Patienten mit schubförmig-remittierender MS als Add-on zur immunmodulatorischen Therapie getestet (NCT01772199). Zwar wurde GSK239512 von den Patienten gut vertragen; der primäre Endpunkt – eine verbesserte Remyelinisierung von MS-Läsionen gemessen mittels MTR – wurde nicht erreicht (10).

Opicinumab

Der monoklonale Antikörper Opicinumab richtet sich gegen LINGO-1 („leucine rich repeat and Ig domain-containing Nogo receptor-interacting protein“), ein exklusiv im ZNS exprimiertes Transmembranprotein. Grundlagenwissenschaftliche Studien hatten gezeigt, dass ein experimenteller Verlust von LINGO-1 die Myelinbildung stimuliert, eine vermehrte Reifung oligodendroglialer Zellen bewirkt und zu einer Milderung des Schweregrades von MS-Tiermodellen führt (11, 12). Bislang untersuchten 2 Studien die Effektivität von Opicinumab einerseits bei Optikusneuritis (13) und andererseits bei schubförmig-remittierender MS (14).

Die RENEW-Studie ergab (basierend auf VEP-Analysen) eine Verbesserung der Funktion des Sehnervs durch Opicinumab. Eine Verbesserung des Visus (als sekundärer Endpunkt) wurde aber leider nicht beobachtet.

Auch die SYNERGY-Studie mit ihrem primären Endpunkt einer mindestens 3-monatigen Verbesserung der neurophysiologischen beziehungsweise kognitiven Funktionen, hat diesen formal nicht erreicht. Post-hoc-Analysen (Analysen der Studiendaten nach Studienabschluss hinsichtlich vor Studienbeginn nicht definierter Datenpunkte) erbrachten jedoch den Hinweis auf eine bessere Wirksamkeit des Medikaments in einer Subgruppe der Studienpatienten, die sich unter anderem durch eine kürzere Erkrankungsdauer auszeichnete.

Auf dieser Basis wurde die aktuell laufende AFFINITY-Studie initiiert, die spezieller auf mögliche Effekte von Opicinumab in dieser Patientenuntergruppe abzielt.

Temelimab

Temelimab, ein humanisierter, gegen das Hüllprotein (ENV) des multiple-Sklerose-assoziierten Retrovirus (MSRV) gerichteter monoklonaler Antikörper, ist ein weiterer vielversprechender Wirkstoff, der die Remyelinisierung fördern könnte. MSRV ist ein Angehöriger der HERV-W-Familie der endogenen Retroviren, die circa 8 % des menschlichen Genoms ausmachen (15, 16). Für gewöhnlich inaktiv, können sie durch exogene Virusinfektionen, beispielsweise mit dem Epstein-Barr-Virus (EBV), reaktiviert und im Serum und Liquor von MS-Patienten gefunden werden (17, 18).

Das Hüllprotein ENV wurde im MS-Gehirn in unmittelbarer Nähe zu oligodendroglialen Vorläuferzellen gefunden, die es über eine Aktivierung des Rezeptors TLR4 („Toll-like receptor 4“) in ihrer Differenzierung hemmt (19). Der Antikörper Temelimab kann diese Hemmung wiederum erfolgreich neutralisieren (20) und wird von MS-Patienten gut vertragen, wie eine Phase-IIa-Studie gezeigt hatte (NCT01639300). Darüber hinaus zeigen neueste Daten, dass ENV über eine Aktivierung von Mikrogliazellen auch zur axonalen Degeneration bei MS beiträgt (21).

Die oben beschriebenen grundlagenwissenschaftlichen Daten könnten die Ergebnisse der Phase-IIb-Studie CHANGE-MS erklären, die die Effektivität von intravenös appliziertem Temelimab bei schubförmig-remittierender MS untersuchte. Obwohl der primäre Endpunkt – eine Reduktion der entzündlichen MS-Läsionen – nicht erreicht wurde, hatte Temelimab einen signifikanten Effekt auf die kortikale und thalamische Atrophie sowie auf die Anzahl von „black holes“ im MRT, die als Zeichen dauerhafter Gewebsschädigung angesehen werden.

Da Temelimab primär auf neurodegenerative Aspekte der MS wirkt, scheinen weitere Studien mit progredienten Patienten sinnvoll und vielversprechend zu sein.

Biotin

Biotin, das dem Vitamin-B-Komplex angehört, erhöht die Myelinproduktion vermutlich in erster Linie durch eine Stimulation der Fettsäuresynthese (22), wobei direkte Effekte auf Oligodendrozyten bislang experimentell noch nicht gezeigt werden konnten. Die 2016 veröffentliche MS-SPI-Pilotstudie an Patienten mit progredienter MS legte nah, dass perorales Biotin (MD1003) die Behinderungsprogression, gemessen an der Gehfähigkeit der Patienten, aufhalten und in Einzelfällen verbessern kann (NCT02220933).

Die MS-ON-Studie untersuchte flankierend die Effektivität von Biotin auf uni- oder bilaterale Optikusneuropathie und konnte zeigen, dass dieses Vitamin in einer Subgruppe von Patienten mit progredientem Krankheitsbild zu einer Verbesserung der Sehschärfe führte, die jedoch formal keine Signifikanz erreichte (NCT02220244).

Auf Basis dieser Resultate wurden mittlerweile die BIOSEP- und die SPI2-Studie bei progredienter MS initiiert, da die Europäische Arzneimittelbehörde (EMA) die bisher generierten Daten als noch nicht ausreichend für eine Zulassung von Biotin ansieht.

CDP-Cholin

CDP-Cholin („5’-diphospho-cholin, citicolin“) ist ein natürlich vorkommendes endogenes Nukleosid, das wichtig für die Biosynthese des zellmembranständigen Phospholipids Phosphatidylcholin (Lecithin) ist (23). Von außen zugeführtes CDP-Cholin wird im Körper in seine Einzelbestandteile Cytidin und Cholin aufgespalten, das im ZNS für die Synthese von Acetylcholin und schließlich Phosphatidylcholin benötigt wird.

In verschiedenen Tiermodellen neurodegenerativer Erkrankungen wie Schlaganfall oder Schädel-Hirn-Trauma wurde CDP-Cholin bereits erfolgreich therapeutisch eingesetzt (24) und im MS-Tiermodell bewirkte es eine verbesserte Myelinsynthese (25).

Diese grundlagenwissenschaftlichen Arbeiten führten zur Planung einer klinischen Studie, die untersuchen wird, inwiefern CDP-Cholin die Degeneration von Nervenfasern verhindern kann. Hierzu wird als primärer Endpunkt die Schichtdicke der retinalen Nervenfasern (RFNL, „retinal nerve fibre layer thickness“) per optischer Kohärenztomografie (OCT) gemessen.

Erythropoetin

Das für die Hämatopoese wichtige körpereigene Glykoprotein Erythropoetin (EPO) gilt als wirksames zytoprotektives Molekül (26, 27) und ist in der Lage, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden. Eine 2012 abgeschlossene Studie bei Patienten mit Optikusneuritis erbrachte erste Hinweise auf einen neuroprotektiven Effekt von EPO (28) (NCT00355095).

Auf dieser Basis wurde eine Phase-II-Studie bei progredienter MS durchgeführt, deren kombinierte primäre klinische Endpunkte, unter anderem bestehend aus einer Verbesserung der Gehstrecke, bedauerlicherweise nicht erreicht wurden (NCT01144117).

Die TONE-Studie hingegen untersuchte, inwieweit EPO einen neuroprotektiven Effekt bei Optikusneuritis hat, die sehr häufig als Erstmanifestation einer MS auftritt. Primäre Endpunkte waren, ähnlich wie in der oben beschriebenen CDP-Cholin-Studie, die Schichtdicke der retinalen Nervenfasern sowie als klinischer Aspekt die Sehschärfe der Patienten. Die Studie wurde im Oktober 2017 abgeschlossen, Ergebnisse liegen jedoch noch nicht vor.

Domperidon

Schon vor mehr als 30 Jahren konnte gezeigt werden, dass der D2/D3-Dopaminrezeptorantagonist Domperidon, der in der Praxis häufig zur Therapie von Übelkeit und Erbrechen angewendet wird, die Produktion des Hormons Prolaktin beim Menschen stark steigert (29). Prolaktin wiederum stimuliert die Remyelinisierung im Tiermodell (30), was zur Initiierung von 2 Phase-II-Studien führte.

Einerseits soll untersucht werden, ob Domperidon die Behinderungsprogression bei sekundär chronisch-progredienter MS reduzieren kann (NCT02308137), andererseits wurde eine Studie initiiert, die die regenerativen Eigenschaften von Domperidon in schubförmig-remittierender MS untersuchen soll (NCT02493049).

Fazit

  • Die immunmodulatorischen Therapien der multiplen Sklerose (MS) kontrollieren effektiv den autoimmunen Entzündungsprozess, haben jedoch keinen Effekt auf die Neurodegeneration bei MS.
  • Die medikamentöse Stimulation von Remyelinisierung als neues Therapieziel bei MS ist daher in den vergangenen 20 Jahren in den Fokus der grundlagenwissenschaftlichen und klinischen Forschung gerückt.
  • Zahlreiche Studien haben neue, potenziell remyelinisierungsfördernde Medikamente untersucht, von denen einige ermutigende Effekte zeigten, indem sie beispielsweise die Hirnatrophie bei MS verminderten, den axonalen Untergang reduzierten oder die Funktion der Sehnerven verbesserten.
  • Aufgrund der derzeitigen Datenlage kann aktuell jedoch noch nicht empfohlen werden, diese Medikamente außerhalb von Studien einzusetzen, da weitere Untersuchungen nötig sind, um die beobachteten Effekte zu bestätigen.

DOI: 10.3238/PersNeuro.2019.09.13.09

Prof. Dr. phil. Patrick Küry1,

Univ.-Prof. Dr. med. Orhan Aktas1,

Moritz Förster1,

Univ.-Prof. Dr. med. Hans-Peter Hartung1,

Prof. Dr. med. Martin Stangel2,

Priv.-Doz. Dr. med. David Kremer1

1 Klinik für Neurologie, Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf

2 Abt. Klinische Neuroimmunologie und Neurochemie,
Klinik für Neurologie, Medizinische Hochschule Hannover

Interessenkonflikt: Prof. Küry erhielt Beraterhonorare von den Firmen Sanofi Genzyme und GeNeuro sowie als Honorarverantwortlicher Forschungsgelder von GeNeuro. Prof. Aktas erhielt Berater- und Vortragshonorare, Reisekosten- und Kongressgebührenerstattungen von den den Firmen Bayer, Biogen, Merck, Novartis, Roche, Sanofi-Genzyme und Teva. Darüber hinaus erhielt er Forschungsgelder von Bayer, Biogen, Novartis und Sanofi auf ein Drittmittelkonto. Herr Förster erklärt, dass kein Interessenkonflikt vorliegt. Prof. Hartung erhielt Beraterhonorare von Bayer, Biogen, GeNeuro, Merck, Novartis, Receptos, Roche sowie Vortragshonorare von Biogen, Merck, Novartis und Roche. Prof. Stangel erheilt Beraterhonorare von Biogen, CSL Behring, MedDay, Merck-Serono, Novartis, Roche, Sanofi-Genzyme und Shire, Vortragshonorare von Biogen, Novartis, Roche, Sanofi-Genzyme, Teva, Kongress- und Reisekostenerstattungen von Biogen, Novartis Sanofi-Genzyme, Forschungsgelder von Biogen, Merck-Serono, Sanofi-Genzyme sowie Gelder für klinische Studien von Biogen, Novartis, Bayer, Teva und CSL-Behring. PD Dr. Kremer erhielt Berater- und Vortragshonorare von Grifols sowie Kongressgebühren- und Reisekostenerstattungen von GeNeuro, Servier und Merck.

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit3719

1.
Stangel M, Kuhlmann T, Matthews PM, Kilpatrick TJ: Achievements and obstacles of remyelinating therapies in multiple sclerosis. Nat Rev Neurol 2017; 13 (12): 742–54 CrossRef MEDLINE
2.
Aktas O, Albrecht P, Hartung HP: Optic neuritis as a phase 2 paradigm for neuroprotection therapies of multiple sclerosis: update on current trials and perspectives. Curr Opin Neurol 2016; 29 (3): 199–204 CrossRef MEDLINE
3.
Schmierer K, Thavarajah JR, An SF, Brandner S, Miller DH, Tozer DJ: Effects of Formalin Fixation on Magnetic Resonance Indices in Multiple Sclerosis Cortical Gray Matter. J Magn Reson Imaging 2010; 32 (5): 1054–60 CrossRef MEDLINE PubMed Central
4.
Vavasour IM, Laule C, Li DK, Traboulsee AL, MacKay AL: Is the Magnetization Transfer Ratio a Marker for Myelin in Multiple Sclerosis? J Magn Reson Imaging 2011; 33 (3): 713–8 CrossRef MEDLINE
5.
Mei F, Fancy SPJ, Shen YA, et al.: Micropillar arrays as a high-throughput screening platform for therapeutics in multiple sclerosis. Nat Med 2014; 20 (8): 954–60 CrossRef MEDLINE PubMed Central
6.
Mei F, Lehmann-Horn K, Shen YA, et al.: Accelerated remyelination during inflammatory demyelination prevents axonal loss and improves functional recovery. Elife 2016 ; 5. pii: e18246 CrossRef MEDLINE PubMed Central
7.
Green AJ, Gelfand JM, Cree BA, et al.: Clemastine fumarate as a remyelinating therapy for multiple sclerosis (ReBUILD): a randomised, controlled, double-blind, crossover trial. Lancet 2017; 390 (10111): 2481–9 CrossRef
8.
Jarskog LF, Lowy MT, Grove RA, et al.: A Phase II study of a histamine H-3 receptor antagonist GSK239512 for cognitive impairment in stable schizophrenia subjects on antipsychotic therapy. Schizophr Res 2015; 164 (1–3): 136–42 CrossRefMEDLINE
9.
Grove RA, Harrington CM, Mahler A, et al.: A randomized, double-blind, placebo-controlled, 16-week study of the H3 receptor antagonist, GSK239512 as a monotherapy in subjects with mild-to-moderate Alzheimer‘s disease. Curr Alzheimer Res 2014; 11 (1): 47–58 CrossRef
10.
Schwartzbach CJ, Grove RA, Brown R, Tompson D, Then Bergh F, Arnold DL: Lesion remyelinating activity of GSK239512 versus placebo in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: a randomised, single-blind, phase II study. J Neurol 2017; 264 (2): 304–15 CrossRef MEDLINE PubMed Central
11.
Mi S, Miller RH, Lee X, et al.: LINGO-1 negatively regulates myelination by oligodendrocytes. Nat Neurosci 2005; 8 (6): 745–51 CrossRef MEDLINE
12.
Mi S, Pepinsky RB, Cadavid D: Blocking LINGO-1 as a Therapy to Promote CNS Repair: From Concept to the Clinic. CNS Drugs 2013; 27 (7): 493–503 CrossRef MEDLINE
13.
Cadavid D, Balcer L, Galetta S, et al.: Safety and efficacy of opicinumab in acute optic neuritis (RENEW): a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet Neurol 2017; 16 (3): 189–99 CrossRef
14.
Cadavid D, et al.: Correlation of brain volume and physical measures with cognitive function using baseline data from the anti-LINGO-1 SYNERGY trial in multiple sclerosis. Multiple Sclerosis Journal 2015; 21: 304.
15.
Feschotte C, Gilbert C: Endogenous viruses: insights into viral evolution and impact on host biology. Nat Rev Genet 2012; 13 (4): 283–96 CrossRef MEDLINE
16.
Küry P, Nath A, Créange A, et al.: Human Endogenous Retroviruses in Neurological Diseases. Trends Mol Med 2018; 24 (4): 379–94 CrossRef MEDLINE
17.
Perron HJF, et al.: European study on the comparative expression of Human Endogenous Retrovirus and Epstein-Barr Virus, in Multiple Sclerosis. J Neurovirol 2010; 16: 65–6.
18.
Rasmussen HB, Geny C, Deforges L, et al.: Expression of endogenous retroviruses in blood mononuclear cells and brain tissue from multiple sclerosis patients. Acta Neurol Scand Suppl 1997; 169: 38–44 CrossRef
19.
Kremer D, et al.: Human Endogenous Retrovirus Type W Envelope Protein Inhibits Oligodendroglial Precursor Cell Differentiation. Ann Neurol 2013; 74 (5): 721–32 CrossRef MEDLINE
20.
Kremer D, et al.: The neutralizing antibody GNbAC1 abrogates HERV-W envelope protein-mediated oligodendroglial maturation blockade. Mult Scler 2015; 21 (9): 1200–3 CrossRef MEDLINE
21.
Kremer D, Gruchot J, Weyers V, et al.: pHERV-W envelope protein fuels microglial cell-dependent damage of myelinated axons in multiple sclerosis. Proc Natl Acad Sci U S A 2019; 116 (30): 15216–25 CrossRef MEDLINE
22.
Sedel F, et al.: Targeting demyelination and virtual hypoxia with high-dose biotin as a treatment for progressive multiple sclerosis. Neuropharmacology 2016; 110 (Pt B): 644–53 CrossRef MEDLINE
23.
Kent C, Carman GM: Interactions among pathways for phosphatidylcholine metabolism, CTP synthesis and secretion through the Golgi apparatus. Trends Biochem Sci 1999; 24 (4): 146–50 CrossRef
24.
Adibhatla RM, Hatcher JF, Tureyen K: CDP-choline liposomes provide significant reduction in infarction over free CDP-choline in stroke. Brain Res 2005; 1058 (1–2): 193–7 CrossRef MEDLINE PubMed Central
25.
Skripuletz T, et al.: Pivotal role of choline metabolites in remyelination. Brain 2015; 138 (Pt 2): 398–413 CrossRef MEDLINE
26.
Grimm C, et al.: HIF-1-induced erythropoietin in the hypoxic retina protects against light-induced retinal degeneration. Nat Med 2002; 8 (7): 718–24 CrossRef MEDLINE
27.
Celik M, et al.: Erythropoietin prevents motor neuron apoptosis and neurologic disability in experimental spinal cord ischemic injury. Proc Natl Acad Sci U S A 2002; 99 (4): 2258–63 CrossRef MEDLINE PubMed Central
28.
Suhs KW, Hein K, Sättler MB, et al.: A randomized, double-blind, phase 2 study of erythropoietin in optic neuritis. Ann Neurol 2012; 72 (2): 199–210 CrossRef MEDLINE
29.
Fujino T, et al.: Effects of Domperidone on Serum Prolactin Levels in Human-Beings. Endocrinol Jpn 1980; 27 (4): 521–5 CrossRef MEDLINE
30.
Gregg C, et al.: White matter plasticity and enhanced remyelination in the maternal CNS. J Neurosci 2007; 27 (8): 1812–23 CrossRef MEDLINE PubMed Central
1.Stangel M, Kuhlmann T, Matthews PM, Kilpatrick TJ: Achievements and obstacles of remyelinating therapies in multiple sclerosis. Nat Rev Neurol 2017; 13 (12): 742–54 CrossRef MEDLINE
2.Aktas O, Albrecht P, Hartung HP: Optic neuritis as a phase 2 paradigm for neuroprotection therapies of multiple sclerosis: update on current trials and perspectives. Curr Opin Neurol 2016; 29 (3): 199–204 CrossRef MEDLINE
3.Schmierer K, Thavarajah JR, An SF, Brandner S, Miller DH, Tozer DJ: Effects of Formalin Fixation on Magnetic Resonance Indices in Multiple Sclerosis Cortical Gray Matter. J Magn Reson Imaging 2010; 32 (5): 1054–60 CrossRef MEDLINE PubMed Central
4.Vavasour IM, Laule C, Li DK, Traboulsee AL, MacKay AL: Is the Magnetization Transfer Ratio a Marker for Myelin in Multiple Sclerosis? J Magn Reson Imaging 2011; 33 (3): 713–8 CrossRef MEDLINE
5.Mei F, Fancy SPJ, Shen YA, et al.: Micropillar arrays as a high-throughput screening platform for therapeutics in multiple sclerosis. Nat Med 2014; 20 (8): 954–60 CrossRef MEDLINE PubMed Central
6.Mei F, Lehmann-Horn K, Shen YA, et al.: Accelerated remyelination during inflammatory demyelination prevents axonal loss and improves functional recovery. Elife 2016 ; 5. pii: e18246 CrossRef MEDLINE PubMed Central
7.Green AJ, Gelfand JM, Cree BA, et al.: Clemastine fumarate as a remyelinating therapy for multiple sclerosis (ReBUILD): a randomised, controlled, double-blind, crossover trial. Lancet 2017; 390 (10111): 2481–9 CrossRef
8.Jarskog LF, Lowy MT, Grove RA, et al.: A Phase II study of a histamine H-3 receptor antagonist GSK239512 for cognitive impairment in stable schizophrenia subjects on antipsychotic therapy. Schizophr Res 2015; 164 (1–3): 136–42 CrossRefMEDLINE
9.Grove RA, Harrington CM, Mahler A, et al.: A randomized, double-blind, placebo-controlled, 16-week study of the H3 receptor antagonist, GSK239512 as a monotherapy in subjects with mild-to-moderate Alzheimer‘s disease. Curr Alzheimer Res 2014; 11 (1): 47–58 CrossRef
10.Schwartzbach CJ, Grove RA, Brown R, Tompson D, Then Bergh F, Arnold DL: Lesion remyelinating activity of GSK239512 versus placebo in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: a randomised, single-blind, phase II study. J Neurol 2017; 264 (2): 304–15 CrossRef MEDLINE PubMed Central
11.Mi S, Miller RH, Lee X, et al.: LINGO-1 negatively regulates myelination by oligodendrocytes. Nat Neurosci 2005; 8 (6): 745–51 CrossRef MEDLINE
12.Mi S, Pepinsky RB, Cadavid D: Blocking LINGO-1 as a Therapy to Promote CNS Repair: From Concept to the Clinic. CNS Drugs 2013; 27 (7): 493–503 CrossRef MEDLINE
13.Cadavid D, Balcer L, Galetta S, et al.: Safety and efficacy of opicinumab in acute optic neuritis (RENEW): a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet Neurol 2017; 16 (3): 189–99 CrossRef
14.Cadavid D, et al.: Correlation of brain volume and physical measures with cognitive function using baseline data from the anti-LINGO-1 SYNERGY trial in multiple sclerosis. Multiple Sclerosis Journal 2015; 21: 304.
15.Feschotte C, Gilbert C: Endogenous viruses: insights into viral evolution and impact on host biology. Nat Rev Genet 2012; 13 (4): 283–96 CrossRef MEDLINE
16.Küry P, Nath A, Créange A, et al.: Human Endogenous Retroviruses in Neurological Diseases. Trends Mol Med 2018; 24 (4): 379–94 CrossRef MEDLINE
17.Perron HJF, et al.: European study on the comparative expression of Human Endogenous Retrovirus and Epstein-Barr Virus, in Multiple Sclerosis. J Neurovirol 2010; 16: 65–6.
18.Rasmussen HB, Geny C, Deforges L, et al.: Expression of endogenous retroviruses in blood mononuclear cells and brain tissue from multiple sclerosis patients. Acta Neurol Scand Suppl 1997; 169: 38–44 CrossRef
19.Kremer D, et al.: Human Endogenous Retrovirus Type W Envelope Protein Inhibits Oligodendroglial Precursor Cell Differentiation. Ann Neurol 2013; 74 (5): 721–32 CrossRef MEDLINE
20.Kremer D, et al.: The neutralizing antibody GNbAC1 abrogates HERV-W envelope protein-mediated oligodendroglial maturation blockade. Mult Scler 2015; 21 (9): 1200–3 CrossRef MEDLINE
21.Kremer D, Gruchot J, Weyers V, et al.: pHERV-W envelope protein fuels microglial cell-dependent damage of myelinated axons in multiple sclerosis. Proc Natl Acad Sci U S A 2019; 116 (30): 15216–25 CrossRef MEDLINE
22.Sedel F, et al.: Targeting demyelination and virtual hypoxia with high-dose biotin as a treatment for progressive multiple sclerosis. Neuropharmacology 2016; 110 (Pt B): 644–53 CrossRef MEDLINE
23.Kent C, Carman GM: Interactions among pathways for phosphatidylcholine metabolism, CTP synthesis and secretion through the Golgi apparatus. Trends Biochem Sci 1999; 24 (4): 146–50 CrossRef
24.Adibhatla RM, Hatcher JF, Tureyen K: CDP-choline liposomes provide significant reduction in infarction over free CDP-choline in stroke. Brain Res 2005; 1058 (1–2): 193–7 CrossRef MEDLINE PubMed Central
25.Skripuletz T, et al.: Pivotal role of choline metabolites in remyelination. Brain 2015; 138 (Pt 2): 398–413 CrossRef MEDLINE
26.Grimm C, et al.: HIF-1-induced erythropoietin in the hypoxic retina protects against light-induced retinal degeneration. Nat Med 2002; 8 (7): 718–24 CrossRef MEDLINE
27.Celik M, et al.: Erythropoietin prevents motor neuron apoptosis and neurologic disability in experimental spinal cord ischemic injury. Proc Natl Acad Sci U S A 2002; 99 (4): 2258–63 CrossRef MEDLINE PubMed Central
28.Suhs KW, Hein K, Sättler MB, et al.: A randomized, double-blind, phase 2 study of erythropoietin in optic neuritis. Ann Neurol 2012; 72 (2): 199–210 CrossRef MEDLINE
29.Fujino T, et al.: Effects of Domperidone on Serum Prolactin Levels in Human-Beings. Endocrinol Jpn 1980; 27 (4): 521–5 CrossRef MEDLINE
30.Gregg C, et al.: White matter plasticity and enhanced remyelination in the maternal CNS. J Neurosci 2007; 27 (8): 1812–23 CrossRef MEDLINE PubMed Central

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