ArchivDeutsches Ärzteblatt37/2019Rheuma und Schwangerschaft: Ein gesundes Kind trotz Therapie

MEDIZINREPORT

Rheuma und Schwangerschaft: Ein gesundes Kind trotz Therapie

Dtsch Arztebl 2019; 116(37): A-1601 / B-1322 / C-1300

Schenk, Maren

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Manche Antirheumatika können in der Schwangerschaft weiterhin eingenommen werden, andere müssen jedoch (vorher) abgesetzt oder umgestellt werden. In jedem Fall muss gemeinsam mit den behandelnden Ärzten das weitere Vorgehen geklärt werden. Tipps für die individuelle Beratung.

Das Ungeborene als „gesunder Zweitpatient“. Ein wichtiges Kriterium für eine möglichst problemfreie Schwangerschaft und Geburt für Patientinnen mit rheumatischen Erkrankungen ist eine langfristige – auch medikamentöse – Vorbereitung. Foto: picture alliance/PantherMedia
Das Ungeborene als „gesunder Zweitpatient“. Ein wichtiges Kriterium für eine möglichst problemfreie Schwangerschaft und Geburt für Patientinnen mit rheumatischen Erkrankungen ist eine langfristige – auch medikamentöse – Vorbereitung. Foto: picture alliance/PantherMedia

Frauen mit Kinderwunsch und Schwangere verzichten gerne auf Arzneimittel, um einen negativen Einfluss auf das Ungeborene zu verhindern. Allerdings ist dies bei chronischen Krankheiten wie aus dem rheumatischen Formenkreis nicht immer möglich. Da jedes Arzneimittel den Embryo/Fetus erreichte, behandele man einen „gesunden Zweitpatienten“ mit, erklärte Prof. Dr. med. Christof Schaefer während des 125. Kongresses der Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin (DGIM) in Wiesbaden. Teratogene Effekte seien erst mit Latenz nachweisbar und dann oft irreversibel, so der Ärztliche Leiter des Pharmakovigilanz- und Beratungszentrums (PVZ) für Embryonaltoxikologie der Charité – Universitätsmedizin Berlin (Embryotox) (1).

Manche Medikamentengruppen können zwar bis zu einer bestimmten Schwangerschaftswoche (SSW) eingenommen werden, andere sollten dagegen sofort abgesetzt werden. Da bei Schwangeren grundsätzlich keine randomisierten klinischen Studien durchgeführt werden, sind epidemiologische Studien und Kasuistiken sowie Fallsammlungen eine wichtige Quelle, um Hinweise zu teratogenen und fetotoxischen Wirkungen von Arzneimitteln zu erhalten. Hilfreich sind auch Pharmakovigilanz- und Beratungszentren wie Embryotox und Reprotox (siehe Kasten).

„Klassische“ DMARDs

Das am besten untersuchte DMARD (Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drug) ist Sulfasalazin. Es ist laut Embryotox nicht teratogen im 1. Trimenon und „nach den bisherigen Erfahrungen“ auch nicht fetotoxisch im 2. und 3. Trimenon (2). Dr. med. Cornelia Glaser, Universitätsklinikum Freiburg und Rheumazentrum Südbaden, empfiehlt Frauen bis 45 Jahren mit Kinderwunsch, die an rheumatoider Arthritis (RA), axialer Spondyloarthritis oder Psoriasis-Arthritis (PSA) erkrankt sind, „Sulfasalazin plus Folsäure als Therapie der Wahl. Folsäure zur Prävention von Lippen-Kiefer-Gaumenspalten oder Spina bifida sogar schon bei Kinderwunsch und in der Stillzeit“, erklärte Glaser auf dem 46. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie in Mannheim. „Erst wenn Sulfasalazin nicht zur Symptomkontrolle ausreicht, sollte ein TNF-Blocker eingesetzt werden.“

Zu den „klassischen“ DMARDs gehört der häufig verordnete Folsäure-Antagonist Methotrexat (MTX). Er besitzt allerdings teratogenes Potenzial und sollte daher nach Embryotox-Angaben bei Planung einer Schwangerschaft nicht eingesetzt werden. Dr. med. Wolfgang Paulus, Leiter der Beratungsstelle für Reproduktionstoxikologie (Reprotox) an der Universitätsfrauenklinik Ulm, empfiehlt, MTX möglichst 3 Monate vor einer geplanten Schwangerschaft abzusetzen, da das Risiko für Anomalien und schwere Fehlbildungen erhöht ist (9). Die prospektive Kohortenstudie untersuchte MTX in typisch niedriger Dosierung (höchstens 30 mg/Woche) innerhalb von 12 Wochen vor oder nach Konzeption – im Vergleich zu Rheumapatientinnen ohne MTX-Therapie und gesunden Schwangeren.

Das Risiko für schwere Fehlbildungen war bei MTX-Therapie im 1. Trimenon erhöht: 6,6 % (7 von 106) im Vergleich zu 3,6 % bei Rheumapatientinnen ohne MTX-Behandlung (14 von 393) und zu 2,9 % bei gesunden Schwangeren (29 von 1 001). Nach Absetzen von MTX mindestens 12 Wochen vor der Konzeption lag das Fehlbildungsrisiko bei 3,5 % (4 von 114). Paulus empfiehlt, ungewollt schwangeren Patientinnen eine ausführliche Pränataldiagnostik anzubieten. „Bei langer Anwendungsdauer von MTX und höherer Dosis werde meist ein Schwangerschaftsabbruch diskutiert, sagte Paulus.

Biologika: TNF-alpha-Inhibitoren

Die einzelnen TNF-alpha-Inhibitoren unterscheiden sich in ihrer Plazentagängigkeit und daher in ihrem möglichen Einsatz während der Schwangerschaft. Grundsätzlich geben die Hersteller für alle TNF-Blocker die Empfehlung, sie zwischen 3 Wochen (Etanercept) und 6 Monaten (Infliximab) vor geplanter Schwangerschaft abzusetzen. Dann ist zum Zeitpunkt der Konzeption keine relevante Wirkstoffdosis mehr vorhanden.

Durch den zunehmenden Übergang der TNF-Blocker über die Plazenta auf den Feten nach der 20. SSW finden sich bei Geburt Wirkstoffspiegel im kindlichen Blut. „Daraus könnte eine Abschwächung der kindlichen Immunreaktion resultieren, was man möglichst verhindern will. Deshalb erwägt man das Absetzen der TNF-Blocker nach der 20. SSW“, erklärte Paulus,

Nach Embryotox-Informationen geht Etanercept „nur in geringem Maße diaplazentar über“; die Fachinformationen empfehlen aber, es ab der 20. SSW abzusetzen. Auch Adalimumab sollte laut Fachinformationen ab der 20. SSW abgesetzt werden, Infliximab spätestens ab der 30. Woche.

Anders lauten die Empfehlungen der European League Against Rheumatism (EULAR) von 2016: Da es bisher keine Hinweise auf eine erhöhte Zahl an Missbildungen durch TNF-Blocker gibt, sei ihr Einsatz bei entsprechender Indikation auch nach der 20. SSW möglich (3). Für den TNF-Inhibitor Golimumab liegen die wenigsten Daten vor, daher sollte er nicht in der Schwangerschaft verwendet werden, sagte Glaser.

„Wird eine Patientin unter der Medikation ungeplant schwanger, besteht keinerlei Anlass, aufgrund eines erhöhten Fehlbildungsrisikos über einen Schwangerschaftsabbruch nachzudenken“, so Paulus. Das sei jedoch oft die erste Reaktion der Patientinnen – und mancher ihrer betreuenden Ärzte.

Certolizumab Pegol ist nur minimal plazentagängig. Laut Fachinformation sollte es „während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn dies klinisch notwendig ist“. Nach EULAR-Empfehlungen gibt es keine Hinweise auf eine erhöhte Fehlbildungsrate, Certolizumab könne während einer Schwangerschaft weiter verabreicht werden. Glaser verweist auf die prospektive Postmarketing-Studie CRIB (4), bei der die Schwangeren den TNF-Blocker bis maximal 35 Tage vor der Geburt erhalten hatten. Nur bei einem von 14 Neugeborenen konnte Certolizumab in minimaler Konzentration im Blut nachgewiesen werden.

Die Datenlage zu Certolizumab erleichtere die Entscheidung für eine Beibehaltung der Medikation, sagte Paulus. Der Gynäkologe empfiehlt allerdings – ebenso wie Embryotox – bei Kinderwunsch die besser untersuchten Immunsuppressiva in Betracht zu ziehen, zu denen auch die TNF-alpha-Inhibitoren Adalimumab, Etanercept und Infliximab gehören. Gut auf diese Substanzen eingestellte Patientinnnen müssten nicht auf Certolizumab pegol umgestellt werden. „Wird eine TNF-alpha-Therapie erstmals in der Schwangerschaft begonnen, sollte man Certolizumab Pegol wegen des niedrigeren plazentaren Übergangs als Erstes in Erwägung ziehen“, so Paulus.

Kommt es während der Schwangerschaft zur Remission, sollte der TNF-Inhibitor im letzten Schwangerschaftsdrittel abgesetzt werden.

Ansonsten müsse „mit jeder Patientin eine eigene Lösung gefunden werden“, betonte Glaser: Absetzen, Fortsetzen oder Umstellen. Da TNF-Blocker die Immunreaktion beeinflussen, fürchtet man ein erhöhtes Infektionsrisiko für Neugeborene, die mit einem signifikanten Wirkstoffspiegel aus der mütterlichen Therapie zur Welt kommen.

Cave: Lebendimpfungen

In einer amerikanischen Kohortenstudie (5) war die Rate an schweren Infektionen bei Kindern von 2 900 Patientinnen mit Rheumatoider Arthritis (RA) aber selten (5): Ohne TNF-Blocker-Exposition 2,0 %, in der Kontrollgruppe 1,9 % und mit TNF-Blocker-Exposition 3,2 % (nicht signifikant erhöht).

Hat die Schwangere bis zur Entbindung jedoch einen plazentagängigen TNF-Blocker eingenommen, sei es wichtig, die Mütter darüber aufzuklären, dass Neugeborene innerhalb der ersten 5–6 Monate keine Lebendimpfungen erhalten dürfen, betonte Glaser. Denn durch die medikamentös induzierte Immunsuppression könne sich das Impfvirus vermehren und eine entsprechende Erkrankung auslösen. So seien Todesfälle bei Kindern, die in utero TNF-Blocker erhalten haben, durch die BCG-Impfung dokumentiert.

Das Vermeiden von Lebendimpfungen gilt auch für Erwachsene, wenn sie TNF-Blocker oder andere Immunsuppressiva erhalten (6). Zu den Lebendimpfungen gehört zum Beispiel die Rotavirus-Impfung. Die STIKO empfiehlt die Grundimmunisierung gegen Rotaviren in den ersten 4 Lebensmonaten (2 bzw. 3 Impfungen bis zur vollendeten 24. beziehungsweise 32. Lebenswoche (7).

Nach den Fachinformationen von Certolizumab und Adalimumab solle mindestens 5 Monate (21 Wochen) nach der letzten Anwendung während der Schwangerschaft gewartet werden, bevor Lebendimpfstoffe verabreicht werden – außer wenn der Nutzen der Impfung für den Säugling das theoretische Risiko einer Impfung mit Lebend- oder attenuierten Lebendimpfstoffen deutlich überwiege. „Sie dürfen impfen“, so Glaser, „aber wenn doch etwas passiert, hat der Arzt ein Problem.“ Glaser empfiehlt ihren Patientinnen, die in der Schwangerschaft einen TNF-Blocker verwendet haben, auf die Rotavirus-Impfung ihrer Kinder zu verzichten.

JAK-Inhibitoren

Orale Hemmstoffen von Januskinasen (JAK-Inhibitoren) sind erst seit Kurzem auf dem Markt, sodass wenige Schwangerschaften-Daten vorliegen. Nach den Fachinformationen von Baricitinib und Tofacitinib sollten Frauen im gebärfähigen Alter zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden.

Tofacitinib ist ein kleines Molekül, das möglicherweise die Plazenta passiert. In tierexperimentellen Studien zeigte sich ein teratogenes Potenzial. Schwangerschaften, die unter Tofacitinib auftreten, werden in einer Datenbank erfasst. Noch liegen allerdings zu wenige aussagekräftige Ergebnisse vor.

NSAR/COX-Hemmer

Ibuprofen und Diclofenac dürfen im 1. und 2. Trimenon eingesetzt werden, sagte Paulus. Im letzten Schwangerschaftsdrittel könnten die Prostaglandin-Synthesehemmer zu einem vorzeitigen Verschluss des fetalen Ductus arteriosus und zu einer Beeinträchtigung der fetalen Nierenfunktion führen. Daher sollte der Einsatz von NSAR ab der 28. SSW möglichst heruntergefahren werden. „Ich empfehle meinen Patientinnen, möglichst nur Ibuprofen zu verwenden, kein Diclofenac“, sagte Glaser, „da Letzteres eine längere Halbwertszeit und damit Verweildauer hat. Aber ab der 30. SSW ist auch Ibuprofen strikt zu meiden.“ Selektive COX-2-Hemmer sollten in der Schwangerschaft vermieden werden (3).

Immer wieder fragen auch Männer mit rheumatischen Erkrankungen, welche Medikamente bei Kinderwunsch nicht geeignet sind. In einer dänischen Registerstudie fanden die Autoren keine Assoziation zwischen der väterlichen Exposition gegenüber MTX (90 Tage vor der Schwangerschaft) und angeborenen Fehlbildungen, Tot- und Frühgeburten (10). „Befürchtungen, MTX habe einen Einfluss auf die Spermatogenese, können durch diese Studie entkräftet werden“, sagte Paulus. „Eine MTX-Therapie beim werdenden Vater ist kein Grund für einen Schwangerschaftsabbruch.“

Ebenso sind väterliche Therapien mit Azathioprin und Mycophenolat-Mofetil ohne Einfluss auf die Rate von Fehlbildungen oder Spontanaborten (11). Lediglich bei Sulfasalazin sollte man nach Aussage von Paulus zurückhaltend sein: nicht wegen einer möglichen kindlichen Schädigung, sondern wegen der Beeinträchtigung von Spermienzahl, Motilität und Morphologie.

Alle anderen Rheumamedikamenten sind nach einem Review unproblematisch (12). Steroide in moderaten Dosen (z. B. Prednisolon bis 10 mg/Tag) beeinträchtigen weder Spermatogenese noch schädigen sie das Ungeborene. Auch eine Fortsetzung der Therapie mit TNF-Blockern ist möglich.

NSAR seien nur partiell untersucht worden, zeigten aber keinen Hinweis auf kindliche Schädigung, so Paulus. Und zum JAK-Inhibitor Tofacitinib gebe es bisher nur begrenzte Erfahrungen. Besteht Kinderwunsch, sollte man mit Leflunomid bei Frauen vorsichtig sein, aber beim Mann gebe es keinen Hinweis auf Beeinträchtigung der Spermatogenese oder kindliche Schädigung. Vom Hersteller sei aber ein Auswaschprozess empfohlen.

Im Allgemeinen gilt, dass eine effektive Krankheitskontrolle mit niedriger Krankheitsaktivität eine wichtige Voraussetzung für einen ungestörten Schwangerschaftsverlauf darstellt. Zwar hätten viele Patientinnen mit rheumatoider Arthritis einer niederländischen Studie zufolge im 3. Trimenon eine geringere Krankheitsaktivität (13), „aber eben nicht alle Frauen“, sagte Glaser. Eine gute Kontrolle der Krankheitsaktivität sei vorteilhaft für die Schwangerschaft.

Effektive Krankheitskontrolle

Die Rheumatologin verglich frühere Schwangerschaftsausgänge – ohne die heute übliche Beratung und Behandlung – von Patientinnen mit systemischem Lupus erythematodes (SLE) mit aktuellen Zahlen (unveröffentlichte Überschlagszahlen) aus dem Schwangerschaftsregister Rhekiss (14). Dort werden die Daten seit 2015 prospektiv erfasst. Bei moderater bis hoher Krankheitsaktivität endeten die Schwangerschaften vor ein paar Jahren zu 66 % mit Frühgeburten, heute nur zu 16 %.

Patientinnen mit rheumatoider Arthritis erleiden laut Rhekiss-Register sogar nur zu 8 % eine Frühgeburt. Daher das Fazit der Rheumatologin Glaser: „Eine gute Krankheitskontrolle ist das A und O in der Schwangerschaftsbetreuung.“ Es gebe inzwischen Therapieoptionen für schwangere Rheumapatientinnen, „aber für jede ist eine individuelle Beratung nötig.“

Nach Erfahrung des Gynäkologen Paulus ist immer eine individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung nötig: Könnte durch die Behandlung der Mutter Embryo oder Fetus geschädigt werden? Ist durch Therapieverzicht die Mutter oder das Kind gefährdet? „Im Vordergrund müssen stehen: eine niedrige Krankheitsaktivität bei der Mutter und eine geringe Gefährdung des Kindes.“ Und: Es gebe auch Schäden durch Verzicht auf eine Therapie. Maren Schenk

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit3719
oder über QR-Code.

Beratungsstellen

Reprotox: Beratungsstelle der Universitätsfrauenklinik Ulm für Medikamente in Schwangerschaft und Stillzeit. Seit über 25 Jahren auch Pharmakovigilanz: Mithilfe eines speziellen Datenbanksystems werden Informationen über die Folgen einer Medikamenten- oder Schadstoffexposition erfasst.

http://daebl.de/GX42

Embryotox: Pharmakovigilanz- und Beratungszentrum für Embryonaltoxikologie der Charité – Universitätsmedizin Berlin. Seit 1988 werden unabhängige Informationen zur Verträglichkeit von Arzneimitteln in Schwangerschaft und Stillzeit angeboten. Derzeit liegen Informationen zu mehr als 400 Arzneimitteln vor. Die Angaben beruhen auf aktuellen wissenschaftlichen Daten, stimmen aber nicht immer mit Fachinformationen überein (Off-label-Use).

www.embryotox.de

1.
Symposium der AkdÄ „Pharmakotherapie aktuell“ beim DGIM-Kongress, 6. Mai 2019: Vortrag von Prof. Dr. med. Christof Schaefer, Berlin, Mitglied der AkdÄ („Risiken kennen und sicher behandeln. Aktuelles zu Arzneimitteln in der Schwangerschaft“). https://www.akdae.de/Fortbildung/Vortraege/DGIM/2019/Thema-1-Folien.pdf.
2.
Embryotox: https://www.embryotox.de/erkrankungen/details/rheumatoide-arthritis/.
3.
Götestam Skorpen C, Hoelzenbein M, Tincani A, et al: The EULAR points to consider for use of antirheumatic drugs before pregnancy, and during pregnancy and lactation. Ann Rheum Dis 2016; 75(5): 795–810 CrossRef MEDLINE
4.
Mariette X, Förger F, Abraham B, et al.: Lack of placental transfer of certolizumab pegol during pregnancy: results from CRIB, a prospective, postmarketing, pharmacokinetic study. Ann Rheum Dis 2018; 77: 228–33 CrossRef MEDLINE PubMed Central
5.
Vinet E, De Moura C, Pineau CA, et al: Serious infections in rheumatoid arthritis offspring exposed to numor necrosis factor inhibitors. Arthritis&Rheumatology 2018; 70(10): 1565–71 CrossRef
6.
Goldacker S, Gause AM, Warnatz K: Impfung bei erwachsenen Patienten mit chronisch entzündlichen rheumatischen Erkrankungen. Z Rheumatol 2013; 72: 690–704 MEDLINE CrossRef MEDLINE
7.
STIKO-Empfehlungen: https://www.rki.de/DE/Content/Kommissionen/STIKO/Empfehlungen/Impfempfehlungen_node.html.
8.
Mitteilung der STIKO zur Rotavirus-Impfung: https://www.rki.de/DE/Content/Kommissionen/STIKO/Empfehlungen/STIKO_Weitere/STIKO_RotavirusImpfung.html;jsessionid=95B015BF2BC0D96333888788DBAC9249.1_cid298?nn=2375548.
9.
Weber-Schoendorfer C, Chambers C,
Wacker E, et al.: Pregnancy outcome after methotrexate treatment for rheumatic disease prior to or during early pregnancy: a prospective multicenter cohort study. Arthritis Rheumatol 2014; 66 (5): 1101–10 CrossRef MEDLINE
10.
Eck LK, Jensen TB, Mastragiannis D, et al.: Risk of adverse pregnancy outcome After paternal exposure to methotrexate within 90 days before pregnancy. Obstet Gynecol 2017; 129(4): 701–14 CrossRef MEDLINE
11.
Garritsen FM, van den Broek MPH, van Zuilen AD, et al.: Pregnancy and fetal outcomes after paternal exposure to azathioprine, methotrexate or mycophenolic acid: a critically appraised topic. Br J Dermatol 2017; 176 (4): 866–77 CrossRef MEDLINE
12.
Micu MC, Ostensen M, Villiger PM, et al.: Paternal exposure to antirheumatic drugs – What physicians should know: Review of the literature. Semin Arthritis Rheum 2018; 48 (2): 343–55 CrossRef MEDLINE
13.
Yael A de Man, Radboud JEM Dolhain, Fleur E van de Geijn, et al: Disease activity of rheumatoid arthritis during pregnancy: Results from a nationwide prospective study. Arthritis & Rheumatism 2008; 59 (9): 1241–8 CrossRef MEDLINE
14.
RHEKISS: http://www.rhekiss.de/.
1.Symposium der AkdÄ „Pharmakotherapie aktuell“ beim DGIM-Kongress, 6. Mai 2019: Vortrag von Prof. Dr. med. Christof Schaefer, Berlin, Mitglied der AkdÄ („Risiken kennen und sicher behandeln. Aktuelles zu Arzneimitteln in der Schwangerschaft“). https://www.akdae.de/Fortbildung/Vortraege/DGIM/2019/Thema-1-Folien.pdf.
2.Embryotox: https://www.embryotox.de/erkrankungen/details/rheumatoide-arthritis/.
3.Götestam Skorpen C, Hoelzenbein M, Tincani A, et al: The EULAR points to consider for use of antirheumatic drugs before pregnancy, and during pregnancy and lactation. Ann Rheum Dis 2016; 75(5): 795–810 CrossRef MEDLINE
4.Mariette X, Förger F, Abraham B, et al.: Lack of placental transfer of certolizumab pegol during pregnancy: results from CRIB, a prospective, postmarketing, pharmacokinetic study. Ann Rheum Dis 2018; 77: 228–33 CrossRef MEDLINE PubMed Central
5.Vinet E, De Moura C, Pineau CA, et al: Serious infections in rheumatoid arthritis offspring exposed to numor necrosis factor inhibitors. Arthritis&Rheumatology 2018; 70(10): 1565–71 CrossRef
6.Goldacker S, Gause AM, Warnatz K: Impfung bei erwachsenen Patienten mit chronisch entzündlichen rheumatischen Erkrankungen. Z Rheumatol 2013; 72: 690–704 MEDLINE CrossRef MEDLINE
7.STIKO-Empfehlungen: https://www.rki.de/DE/Content/Kommissionen/STIKO/Empfehlungen/Impfempfehlungen_node.html.
8.Mitteilung der STIKO zur Rotavirus-Impfung: https://www.rki.de/DE/Content/Kommissionen/STIKO/Empfehlungen/STIKO_Weitere/STIKO_RotavirusImpfung.html;jsessionid=95B015BF2BC0D96333888788DBAC9249.1_cid298?nn=2375548.
9.Weber-Schoendorfer C, Chambers C,
Wacker E, et al.: Pregnancy outcome after methotrexate treatment for rheumatic disease prior to or during early pregnancy: a prospective multicenter cohort study. Arthritis Rheumatol 2014; 66 (5): 1101–10 CrossRef MEDLINE
10.Eck LK, Jensen TB, Mastragiannis D, et al.: Risk of adverse pregnancy outcome After paternal exposure to methotrexate within 90 days before pregnancy. Obstet Gynecol 2017; 129(4): 701–14 CrossRef MEDLINE
11.Garritsen FM, van den Broek MPH, van Zuilen AD, et al.: Pregnancy and fetal outcomes after paternal exposure to azathioprine, methotrexate or mycophenolic acid: a critically appraised topic. Br J Dermatol 2017; 176 (4): 866–77 CrossRef MEDLINE
12.Micu MC, Ostensen M, Villiger PM, et al.: Paternal exposure to antirheumatic drugs – What physicians should know: Review of the literature. Semin Arthritis Rheum 2018; 48 (2): 343–55 CrossRef MEDLINE
13.Yael A de Man, Radboud JEM Dolhain, Fleur E van de Geijn, et al: Disease activity of rheumatoid arthritis during pregnancy: Results from a nationwide prospective study. Arthritis & Rheumatism 2008; 59 (9): 1241–8 CrossRef MEDLINE
14.RHEKISS: http://www.rhekiss.de/.

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