ArchivDeutsches Ärzteblatt37/2019Morbus Alzheimer: Über seine Demenz im Bilde sein

MEDIZINREPORT

Morbus Alzheimer: Über seine Demenz im Bilde sein

Dtsch Arztebl 2019; 116(37): A-1598 / B-1319 / C-1297

Lenzen-Schulte, Martina

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Die Demenzdiagnostik profitiert eindeutig von der Präzision der Bestimmung pathologischer Marker in Liquor und Bildgebung. Allerdings hängt der Grad der Aussagekraft vom Stadium der Erkrankung ab. Dabei könnte auch die sogenannte „kognitive Reserve“ des Einzelnen eine Rolle spielen.

Amyloid-Plaques in vivo: Zwei Betroffene mit positiver MCI-Testung erhalten eine Amyloid-PET-Aufnahme, die jeweils auf das zugehörige MRT (in Grauskala) überlagert zu sehen ist: Links zeigt die massive Traceranreicherung in der Hirnrinde (gelb) einen pathologischen Befund, der auf eine Alzheimer-Krankheit schließen lässt. Rechts zum Vergleich ein Normalbefund, der im Hinblick auf diese Erkrankung Entwarnung gibt. Foto: Universitätsklinikum Leipzig/Prof. Dr. O. Sabri
Amyloid-Plaques in vivo: Zwei Betroffene mit positiver MCI-Testung erhalten eine Amyloid-PET-Aufnahme, die jeweils auf das zugehörige MRT (in Grauskala) überlagert zu sehen ist: Links zeigt die massive Traceranreicherung in der Hirnrinde (gelb) einen pathologischen Befund, der auf eine Alzheimer-Krankheit schließen lässt. Rechts zum Vergleich ein Normalbefund, der im Hinblick auf diese Erkrankung Entwarnung gibt. Foto: Universitätsklinikum Leipzig/Prof. Dr. O. Sabri

Die Demenzforschung befindet sich in einer paradoxen Situation: Misserfolge bei der Therapie, Fortschritte bei der Diagnose. Zahlreiche Medikamentenstudien zur Bekämpfung dieser Altersgeißel haben enttäuscht. So sehr enttäuscht, dass zuvor engagierte Pharmariesen die Reißleine gezogen und ihr Engagement zur Entwicklung von Antidementiva beendet haben (1).

Im Gegensatz dazu häufen sich die Erfolgsmeldungen in Sachen Frühdiagnostik der Alzheimerkrankheit (AK) – bis hin zum Schüren überzogener Erwartungen. So machen in jüngster Zeit Bluttests von sich reden, die womöglich sehr frühe Signale der Erkrankung abbilden könnten. Nicht erst wenn Symptome da sind, nicht erst wenn bereits Hirngewebe degeneriert ist oder Ablagerungen nachzuweisen sind, sondern vielleicht schon davor – wenn sonst noch nichts auf die Alzheimer-Krankheit hindeutet. Dies soll mithilfe von Beta-Amyloiden geschehen, die im Blut in sehr niedrigen Konzentrationen nachgewiesen worden sind. Laut einer jüngsten Publikation stimmt nicht nur der Quotient von Abeta42 zu Abeta40 mit den Ergebnissen einer Positronen Emissions-Tomografie (PET) gut überein (2). Kombiniert man ihn mit dem Alter der Probanden und dem genetischen Status in Bezug auf Apolipoprotein E (APOE), so wird die Aussage noch genauer. Und: Einige Probanden mit positivem Bluttest, bei denen die PET-Bildgebung zunächst keine Amyloide nachweisen konnte, zeigten bei späteren PET-Untersuchungen im weiteren Verlauf dann doch die entsprechenden Hinweise auf Alzheimer, dies auch im Liquor (3).

Man sollte derartige Forschungsbefunde jedoch keineswegs mit alltagsrelevanten Tests oder bereits in ihrer Validität bestätigten Biomarkern gleichsetzen: Diese Blutuntersuchungen haben im Moment keinerlei klinische Relevanz für die Diagnostik und Prognose, schon gar nicht dürfen sie als Screeningmethoden missverstanden werden. Sie nähren die falsche Vorstellung, man könne sich derzeit als geistig gesunder Mensch über sein Alzheimer-Risiko frühzeitig Klarheit verschaffen.

Auf das Stadium kommt es an

Sehr viel weiter ist man indessen in Bezug auf andere Vorhersagen. Richtig ist zum Beispiel, dass mithilfe von Biomarkern die Diagnose, Differenzialdiagnose und Prognose einer Alzheimer-Erkrankung in den vergangenen Jahre ungleich an Präzision gewonnen hat. Nicht umsonst gab es im letzten Jahr einen wichtigen Paradigmenwechsel: Was Alzheimer ist, wird nun für wissenschaftliche Zwecke von einigen rein biologisch definiert (4). Das darf man als regelrechten Siegeszug der Biomarker werten. Es sollte indes nicht dazu verführen, Messparametern in Blut und Liquor oder den Hirnscans immer früher Prognosen abzuverlangen, die sie zum Teil noch nicht leisten können.

Der Nutzen eines Biomarkers hängt nämlich ganz entscheidend davon ab, von welchem Stadium einer Alzheimer-Krankheit man ausgehen muss, ob es sich um eine bereits

  • manifeste Demenz (leicht, mittel oder schwer ausgeprägt), um eine noch
  • leichte kognitive Störung (Mild Cognitive Impairment MCI), erst um
  • rein subjektive kognitive Verschlechterungen (Subjective Cognitive Decline SCD) oder um
  • Gesunde ohne geistige Beeinträchtigungen handelt.

All dies sind zunächst klinische Diagnosen (Anamnese, neuropsychologische Testung). „Biomarker“ hat sich als Oberbegriff für die weiteren diagnostischen Maßnahmen eingebürgert. Entscheidend sind zum einen jene, die aus dem Liquor gewonnen werden, zum anderen die Befunde, die verschiedene Bildgebungsverfahren liefern. In Deutschland werden beide etwa gleich häufig genutzt, das ist aber von Land zu Land verschieden. In den USA zum Beispiel wird so gut wie nie Liquordiagnostik zur Abklärung einer Demenz gemacht, unter anderem weil es invasiver ist als die Bildgebung.

MCI-Prognose mittels Biomarker

Des Weiteren ist zu berücksichtigen, dass die Messwerte (aus dem Liquor oder die funktionellen bzw. morphologischen Bilder vom Gehirn) Marker für zwei Arten von Hirnveränderungen liefern: für die Neurodegeneration/Tau-Pathologie und auch für die Amyloidaggregation. Beide gelten als charakteristisch für die Alzheimer-Krankheit und sichern je nach Stadium (präklinisch, MCI, manifeste Demenz) mit unterschiedlicher Präzision die Diagnose.

Während viele bei dem Stichwort Alzheimer-Prädiktion immer öfter an Vorhersagen für Gesunde in jungen Jahren oder der Lebensmitte denken, liegt der Schwerpunkt der klinischen Nutzung von Biomarkern eigentlich bei Diagnosesicherung, Differenzialdiagnose und Prognose bezüglich eines Überganges von MCI in eine manifeste Demenz.

Um bei einschlägig pathologischen neuropsychologischen Testergebnissen für eine Alzheimerdemenz – kognitive Einbußen plus Einschränkung der Alltagsbewältigung – die Diagnose zu sichern, kommt zum einen die im Liquor bestimmte Konzentration von Beta-Amyloid 42, Gesamt-Tau-Protein – insbesondere das Verhältnis von ABeta42 zu Gesamt-Tau – und Phoshor-Tau-Protein infrage. Häufig wird die Magnetresonanztomografie (MRT) herangezogen, die typischerweise eine Atrophie im Hippocampus erkennen lässt.

„Ein MRT wird ohnehin fast immer gemacht“, erläutert Prof. Dr. med. Henryk Barthel, „denn dadurch lassen sich auch Traumata, Blutungen, Infarkte und Tumore ausschließen.“ Barthel lotet als Oberarzt im Bereich Neuro-PET und PET-MRT an der Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin des Universitätsklinikums Leipzig zusammen mit Klinikdirektor Prof. Dr. med. Osama Sabri insbesondere die Möglichkeiten der PET-Diagnostik aus.

Sie bietet zum einen als FDG-PET die Option, über den Glucosemetabolismus die Neurodegeneration darzustellen. Zudem lassen sich über bestimmte Tracer mittels PET auch Amyloid-Ablagerungen und Tau-Aggregate darstellen. „Damit können wir differenzialdiagnostisch sehr gut eine Demenz, wie sie im Rahmen der Alzheimer-Erkrankung manifest wird, von anderen Formen unterscheiden“, erläutert Barthel (siehe Kasten). Etliche Studien, das geht aus Metaanalysen hervor, konnten inzwischen eine exzellente Übereinstimmung der Amyloid-PET-Ergebnisse mit Post-mortemBefunden – eigentlich der Goldstandard jeglicher AK-Diagnostik – belegen (5). Dies wurde unlängst auch für die Tau-PET-Bildgebung bestätigt (6).

Die Sicherung der Diagnose Alzheimer-Demenz ist das eine, die Frage nach der Progression von noch geringer Ausprägung der Erkrankung oder möglichen Vorstufen das andere. Hier gilt, dass die Biomarker umso eher eine gute Vorhersage erlauben, je näher sich ein Früh- oder Risikostadium bereits der manifesten Demenz angenähert hat. Daher ist die Vorhersagewahrscheinlichkeit für MCI-Risikostadien weit präziser als für Menschen ohne kognitive Einbußen. Für ein MCI-Stadium ist charakteristisch, dass sich zwar objektivierbar Verschlechterungen der Gedächtnisfunktion nachweisen lassen. Im Gegensatz zum Vollbild einer Demenz ist jedoch die Alltagskompetenz noch erhalten, die Betroffenen sind nach wie vor in der Lage, selbstständig zu leben.

Lassen sich bei einer (im neuropsychologischen Test) bestätigten MCI mithilfe der Biomarker weder Anzeichen einer Neurodegeneration/Tau-Pathologie noch Hinweise auf Amyloid-Aggregation ausmachen, so liegt das Risiko, in den kommenden 5 Jahren dement zu werden, bei nur 10 %. Sind diese indes für beide pathologischen Gruppen vorhanden, so beträgt es 90 %. Gibt es lediglich Hinweise auf das eine oder andere – Amyloid-Aggregation ohne Neurodegeneration/Tau-Pathologie (bzw. vice versa), so ist die Vorhersage weniger exakt. Das Risiko liegt dann vermutlich bei rund 50 % (7). Dies zeigt, dass eine individuelle Risikoabschätzung mithilfe von Biomarkern im Stadium der MCI gut gelingt. An dieser Stelle haben die Biomarker eigentlich den höchsten Stellenwert. „Für die Betroffenen und ihre Angehörigen ist die alles entscheidende Frage: Wird aus meiner kognitiven Schwäche eine Demenz oder nicht“, sagt Barthel. Er betont, dass dies auch nicht dadurch geschmälert würde, dass es bisher keinen kurativen Ansatz gibt und sich manche Demenzentwicklungen derzeit allenfalls leicht verlangsamen lassen. Differenzialdiagnostisch spielt überdies eine Rolle, ob weitere Ursachen infrage kommen, etwa andere Demenzerkrankungen oder eine Depression.

Bei Gesunden nicht indiziert

Für ganz entscheidend hält Barthel die richtige Indikation für die Biomarker-Bestimmung: „Nur wenn neuropsychologische Tests kognitive Einbußen bestätigen, sind zum Beispiel Amyloid-PET-Bilder indiziert. Bei Gesunden sind diese Untersuchungen nicht gerechtfertigt“, betont Barthel. So stünde es auch eindeutig in der Leitlinie, die er als federführender Autor mitveröffentlicht hat (8).

Das gilt definitiv für Menschen, die keinerlei Hinweise auf kognitive Beeinträchtigungen erkennen lassen und die sich auch gesund fühlen. Zwar gehen Amyloid-Anreicherungen bei gesunden Erwachsenen – nachgewiesen im PET oder im Liquor – mit höherer Wahrscheinlichkeit in späteren Jahren eher mit einer kognitiven Verschlechterung einher, als wenn diese Biomarker nicht positiv waren. Das haben Untersuchungen aus der Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative (ADNI) in den USA zeigen können (9). Gleichwohl kann dies noch nicht für eine valide prognostische Aussage genutzt werden. Für diese Personengruppe gibt es keinen Biomarker, der das Alzheimer-Risiko verlässlich vorhersagen könnte. „Das heißt nicht, dass in Studien nicht genau solche Fragen überprüft würden“, hält Barthel fest, „aber das ist derzeit rein wissenschaftlichen Fragestellungen vorbehalten.“

Dementsprechend eindeutig lauten die Empfehlungen der Bundes­ärzte­kammer (BÄK) zur prädiktiven Alzheimer-Testung: Für Personen ohne Symptome seien prädiktive Tests (ob genetische, liquorbasierte oder aus der Bildgebung) „nicht zu empfehlen“ (10).

Wieviel Reserven hat das Gehirn

Das gilt es auch dann zu bedenken, wenn es um rein subjektiv empfundene kognitive Beeinträchtigungen geht. Lassen diese sich nicht mithilfe neuropsychologischer Testbatterien substanziieren, nimmt die Vorhersagegenauigkeit der Biomarker ab. Es ist zwar auch hier so, dass eine doppelte Pathologie im Bereich der Neurodegeneration/Tau-Protein und gleichzeitig der Amyloid-Aggregationen prognostisch ungünstiger ist als ein isoliert pathologischer Biomarkerbefund. Klinisch so eindeutig verwertbar wie bei einer MCI ist dies jedoch noch nicht. Dies sollte daher Zentren vorbehalten sein, die in entsprechende Studien eingebunden sind.

Ein Manko ist die Kostenübernahme. Derzeit wird die Amyloid-PET zur Abklärung einer Demenzsymptomatik noch nicht regulär von den Krankenkassen erstattet. Der Gemeinsame Bundes­aus­schuss (G-BA) hat inzwischen aber beschlossen, diese Anwendung in die Beratungen zu Erprobungs-Richtlinien aufzunehmen (11). Überdies werden Lösungen gesucht, die teuren innovativen Diagnoseverfahren möglichst effizient auszunutzen. „Üblicherweise wenden Kliniken zur Bildgebung die FDG-PET an“, erläutert Dr. med. Matthias Brendel, Funktionsoberarzt an der Klinik für Nuklearmedizin der Ludwig-Maximilians-Universität in München. Allerdings lässt sich mithilfe der spezifischeren Amyloid-PET schon früher eine einschlägige Pathologie nachweisen. Inzwischen gelingt es, mit einer einzigen PET-Untersuchung dual sowohl Marker der Neurodegeneration als auch solche der Amyloid-Aggregation parallel zu bestimmen (12).

Entscheidend für die kritische Einordnung grenzwertig pathologischer Befunde bei den Biomarkern ist nicht zuletzt die Vorgeschichte des Patienten. Hier spielt das Konzept der sogenannten „Kognitiven Reserve“ eine Rolle, wozu die Jahre zählen, die ein Patient in seine Ausbildung investiert hat. Je intensiver das Gehirn in jüngeren Jahren trainiert wurde, desto mehr neuronale Verbindungen stehen zur Verfügung. „Es ist inzwischen anerkannt, dass diese Patienten erst dann Symptome entwickeln, wenn die Pathologie im Gehirn bereits deutlich fortgeschritten ist“, erläutert Brendel. Seine Münchner Arbeitsgruppe hat hierfür in einer jüngsten Publikation Belege geliefert (13). Umgekehrt kann dies auch die prädiktiven Wahrscheinlichkeiten im individuellen Fall ändern. „Wenn sich bei einem MCI-Patienten mit einer mutmaßlich hohen kognitiven Reserve nur geringgradig ausgeprägte Pathologien finden, ist dies in der Zusammenschau ein gutes prognostisches Zeichen“, so der Münchner Nuklearmediziner. Die Differenzierung hat sich inzwischen so bewährt, dass vor allem bei Grenzfällen die kognitive Reserve in die Bewertung darüber einfließt, ob es sich um eine neurodegenerative Erkrankung handelt oder nicht. Derartige Patienten würden in einer interdisziplinären Demenz-Fallkonferenz der Münchner Klinik diskutiert, so Brendel.

Vererbtes Demenzrisiko

Ganz anders gelagert sind Fälle, bei denen eine familiäre Belastung im Raum steht. Gibt es dafür Hinweise und ist ein Verwandter ersten Grades früh (vor dem 65. Lebensjahr) erkrankt, könnte eine Autosomal Dominant Alzheimer Disease oder ADAD vorliegen. Mutationen in den Genen PSEN 1 und 2 sowie APP kodieren für einen veränderten Amyloid-Abbau und dessen vermehrte Präzipitation. Zu berücksichtigen ist, dass diese genetisch bedingten ADAD nur 1 % der Alzheimer-Erkrankungen ausmachen.

Davon zu unterscheiden ist die genetische Belastung mit den APOE-Genvarianten. Es gibt drei Allele, ε2, ε3 und ε4. Zwar lässt die Tatsache, dass die Hälfte bis zu 70 % der Alzheimer-Patienten mindestens ein ε4-Allel aufweisen, darauf schließen, dass es sich um einen Risikofaktor handelt. Bisher gibt es jedoch nur die Erkenntnis, dass das APOE-ε4-Allel bei 15–30% der Normalbevölkerung und bis 40 % der Patienten mit einem späten Krankheitsbeginn (Late Onset Alzheimers Disease oder LOAD) auftritt. Auch dies rechtfertigt nicht die APOE-Typisierung zur individuellen Krankheitsprognose. Das hält auch die BÄK in ihrer Stellungnahme fest. Dr. med. Martina Lenzen-Schulte

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit3719
oder über QR-Code.

Demenz hat viele Namen

In Deutschland leben rund 1,7 Millionen Demenzkranke. Die AK stellt zwar die häufigste Demenzerkrankung dar. Insgesamt sind jedoch rund 20–30 % der Demenzerkrankungen auf andere Ursachen zurückzuführen. Dazu zählen:

  • vaskuläre Demenz (mit etwa 15 % die zweithäufigste Form aller Demenzen)
  • Lewy-Körperchen-Demenz (5–10 % aller Demenzen; mit Halluzinationen einhergehend)
  • Frontotemporale Demenz/Morbus Pick (< 5 % der Demenzen; Verlust der Sozialkontrolle)
  • Parkinson-Demenz (bei 30–40 % der an Parkinson Erkrankten)
1.
Lenzen-Schulte M: Antidementiva scheitern reihenweise. Medizinreport. Dtsch Arztebl 2018; 115 (5): A-200/B-175/C-175 VOLLTEXT
2.
Schindler SE, Bollinger JG, Ovod V, et al.: High-precision plasma β-amyloid 42/40 predicts current and future brain amyloidosis. Neurology 01.08.2019. https://n.neurology.org/content/early/2019/08/01/WNL.0000000000008081 (last accessed on 31 August 2019) CrossRef MEDLINE
3.
Meyer R: Bluttest kann Morbus Alzheimer vor Ausbruch der Erkrankung erkennen. Deutsches Ärzteblatt News 05.08.2019. https://www.aerzteblatt.de/nachrichten/105117/Bluttest-kann-Morbus-Alzheimer-vor-Ausbruch-der-Erkrankung-erkennen (last accessed on 31 August 2019).
4.
Lenzen-Schulte M: Biomarker für Demenz: Alzheimer ab jetzt biologisch definiert. Dtsch Arztebl 2018; 115 (22): A-1053 / B-891/C-887 VOLLTEXT
5.
Morris E, Chalkidou A, Hammers A, et al.: Diagnostic accuracy of (18)F amyloid PET tracers for the diagnosis of Alzheimer‘s disease: a systematic review and meta-analysis. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2016; 43 (2): 374–85 CrossRef MEDLINE PubMed Central
6.
Schmith R, Wibom M, Pawlik D, et al.: Correlation of In Vivo [18F]Flortaucipir With Postmortem Alzheimer Disease Tau Pathology. JAMA Neurol 2019; 76 (3): 310–7 CrossRef MEDLINE PubMed Central
7.
Jessen F: Früherkennung der Alzheimer-Krankheit und Ansätze der Prävention. Bundesgesundheitsblatt 2019; 62: 255–60 CrossRef MEDLINE
8.
Barthel H, Meyer PT, Drzeezga A, et al.: Beta-Amyloid-PET-Bildgebung des Gehirns. S1-Leitlinie. AWMF Registernummer 031–052. https://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/031–052l_S1_Beta_Amyloid-PET-Bildgebung_Gehirn_2019-01.pdf (last accessed on 3 September 2019).
9.
Donohue MC, Sperling RA, Petersen R, et al.: Association Between Elevated Brain Amyloid and Subsequent Cognitive Decline Among Cognitively Normal Persons. JAMA 2017; 317 (22): 2305–16 CrossRef MEDLINE PubMed Central
10.
Bundes­ärzte­kammer: Bekanntmachungen. Stellungnahme zum Umgang mit prädiktiven Tests auf das Risiko für die Alzheimer Krankheit. Deutsches Ärzteblatt 2018. DOI: 10.3238/arztebl.2018.sn_alzheimer01 .
11.
Kassenärztliche Bundesvereinigung: Bekanntmachung des Gemeinsamen Bundes­aus­schusses (G-BA) 1. über die Aufnahme von Beratungen über Richtlinien zur Erprobung sowie 2. zur Ermittlung a) der an der Beteiligung an einer Erprobung interessierten Medizinproduktehersteller und solcher Unternehmen, die in sonstiger Weise als Anbieter der in Nummer 1 genannten Methoden ein wirtschaftliches Interesse an einer Erbringung zu Lasten der Krankenkassen haben und b) der stellungnahmeberechtigten Medizinproduktehersteller zu Beratungen des G-BA. Dtsch Arztebl 2018; 115 (43): A-1970/B-1644/C-1630 VOLLTEXT
12.
Daerr S, Brendel M, Zach C, et al.: Evaluation of early-phase [18F]-florbetaben PET acquisition in clinical routine cases. Neuroimage Clin 2017; 14: 77–86 CrossRef MEDLINE PubMed Central
13.
Beyer L, Schnabel J, Kazmierczak P, et al.: Neuronal injury biomarkers for assessment of the individual cognitive reserve in clinically suspected Alzheimer‘s disease. Neuroimage Clin 2019; 24: 101949 CrossRef MEDLINE PubMed Central
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9. Donohue MC, Sperling RA, Petersen R, et al.: Association Between Elevated Brain Amyloid and Subsequent Cognitive Decline Among Cognitively Normal Persons. JAMA 2017; 317 (22): 2305–16 CrossRef MEDLINE PubMed Central
10.Bundes­ärzte­kammer: Bekanntmachungen. Stellungnahme zum Umgang mit prädiktiven Tests auf das Risiko für die Alzheimer Krankheit. Deutsches Ärzteblatt 2018. DOI: 10.3238/arztebl.2018.sn_alzheimer01 .
11.Kassenärztliche Bundesvereinigung: Bekanntmachung des Gemeinsamen Bundes­aus­schusses (G-BA) 1. über die Aufnahme von Beratungen über Richtlinien zur Erprobung sowie 2. zur Ermittlung a) der an der Beteiligung an einer Erprobung interessierten Medizinproduktehersteller und solcher Unternehmen, die in sonstiger Weise als Anbieter der in Nummer 1 genannten Methoden ein wirtschaftliches Interesse an einer Erbringung zu Lasten der Krankenkassen haben und b) der stellungnahmeberechtigten Medizinproduktehersteller zu Beratungen des G-BA. Dtsch Arztebl 2018; 115 (43): A-1970/B-1644/C-1630 VOLLTEXT
12.Daerr S, Brendel M, Zach C, et al.: Evaluation of early-phase [18F]-florbetaben PET acquisition in clinical routine cases. Neuroimage Clin 2017; 14: 77–86 CrossRef MEDLINE PubMed Central
13.Beyer L, Schnabel J, Kazmierczak P, et al.: Neuronal injury biomarkers for assessment of the individual cognitive reserve in clinically suspected Alzheimer‘s disease. Neuroimage Clin 2019; 24: 101949 CrossRef MEDLINE PubMed Central

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