ArchivDÄ-TitelSupplement: PerspektivenKardiologie 2/2019Studien auf dem Europäischen Kardiologenkongress: Unerwartete Ergebnisse

Supplement: Perspektiven der Kardiologie

Studien auf dem Europäischen Kardiologenkongress: Unerwartete Ergebnisse

Dtsch Arztebl 2019; 116(40): [18]; DOI: 10.3238/PersKardio.2019.10.04.04

Meyer, Rüdiger; Zylka-Menhorn, Vera

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Auf dem Kongress der europäischen Kardiologengesellschaft (ESC) wurden auch dieses Jahr einige mit Spannung erwartete Studiendaten präsentiert: die wichtigsten im Überblick.

Foto: yodiyim stock.adobe.com
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Der „Siegeslauf“ des Neprilysin-Inhibitors Sacubitril in Kombination mit dem AT1-Rezeptorblocker Valsartan (Sacubitril/Valsartan) scheint vorerst gestoppt. Zwar konnte erst kürzlich noch die Fixkombination ihre Wirksamkeit bei der Therapie der akut dekompensierten Herzinsuffizienz unter Beweis stellen (1). Als Meilensteinstudie gilt außerdem die 2014 veröffentlichte PARADIGM-HF-Studie (2), in der Sacubitril/Valsartan die Prognose von Patienten mit systolischer Herzinsuffizienz und reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF) signifikant verbesserte. Die auf dem ESC-Kongress in Paris vorgestellte Studie PARAGON-HF (3) sollte nunmehr zeigen, dass die Kombination auch bei der diastolischen Herzinsuffizienz mit erhaltener systolischer Pumpfunktion (HFpEF) dazu in der Lage ist.

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Allerdings ist die HFpEF therapeutisch eine besonders „harte Nuss“: ACE-Hemmer, AT1-Rezeptorblocker oder Betablocker, die bei der systolischen Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF) die Prognose der Patienten verbessern können, haben sich bei der HFpEF als wirkungslos erwiesen. Auch Spironolacton konnte in Studien nicht überzeugen. Wie auch im New England Journal of Medicine (3) publiziert, konnte Sacubitril/Valsartan die Erwartungen (wenn auch nur knapp) letztlich nicht erfüllen.

PARAGON-HF: HFpEF bleibt eine therapeutische Herausforderung

An der Studie PARAGON-HF (3) an 848 Zentren in 43 Ländern (mit deutscher Beteiligung) nahmen 4 822 Patienten teil, die die gleichen Einschlusskriterien erfüllten wie in der Studie PARADIGM-HF (im Wesentlichen eine symptomatische Herzschwäche der NYHA-Klassen II–IV) mit der Ausnahme, dass die linksventrikuläre Ejektionsfraktion nicht auf unter 45 % gefallen sein durfte. Die Patienten wurden entweder mit Sacubitril/Valsartan oder mit Valsartan behandelt – in der Studie PARADIGM-HF (2) erhielt die Vergleichsgruppe Enalapril. Der primäre Endpunkt war in beiden Studien die Zahl der Patienten, die wegen ihrer Herzinsuffizienz hospitalisiert werden mussten oder an der Herz-Kreislauf-Erkrankung gestorben waren. 

Wie Scott Solomon vom Brigham and Women̕ s Hospital in Boston und Mitarbeiter berichten, kam es in der Sacubitril/Valsartan-Gruppe bei 526 Patienten zu 894 Ereignissen des primären Endpunkts gegenüber 1 009 primären Ereignissen bei 557 Patienten in der Valsartan-Gruppe. Dies ergibt eine Rate Ratio von 0,87, die mit einem 95-%-Konfidenzintervall (95-%-KI) von 0,75–1,01 das Signifikanzniveau verfehlte.

In PARAGON-HF betrug die kardiovaskuläre Sterblichkeit in 35 Monaten 8,5 % versus 8,9 % (Hazard Ratio [HR] 0,95; 0,79–1,16). Auch dieser geringe Vorteil war nicht signifikant. Die Zahl der Hospitalisierungen aufgrund einer Herzinsuffizienz wurde um 15 % gesenkt: 690 versus 797 Ereignisse bedeuten eine Rate Ratio von 0,85 mit einem grenzwertig signifikanten 95-%-KI von 0,72–1,00. 

„Nur sieben Patienten“ mehr, und man hätte die Grenze zur statistischen Signifikanz überschritten, berichtete Solomon auf dem ESC-Kongress in Paris.

Andere Endpunkte deuten auf Vorteile von Sacubitril/Valsartan hin: Insgesamt 15 % der Patienten konnten in der NYHA-Klassifizierung auf einen niedrigeren Schweregrad zurückgestuft werden. In der Vergleichsgruppe war dies nur bei 12,6 % der Patienten der Fall (Odds Ratio: 1,45; 1,13–1,86). Die Nierenfunktion verschlechterte sich unter der Behandlung mit Sacubitril/Valsartan ebenfalls seltener (1,4 % vs. 2,7 %; HR 0,50; 0,33–0,77). Der Symptom-Score KCCQ („Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire“, Bereich 0–100 Punkte) verbesserte sich in den ersten 8 Monaten minimal von 2,6 auf 1,6 Punkte (Differenz 1,0 Punkte; 0,0–2,1). Aufgrund der fehlenden Vorteile im primären Endpunkt sind dies „explorative“ Ergebnisse, die streng genommen noch durch weitere Studien überprüft werden müssten. 

Insgesamt scheint Sacubitril/Valsartan – wie die anderen Wirkstoffe – die beste Wirkung bei Patienten mit einer HFrEF zu erzielen. Der Normalwert der linksventrikulären Ejektionsfraktion liegt bei 55 %. Etwa die Hälfte der Teilnehmer von PARAGON-HF hatte einen niedrigeren Wert. Der Median der linksventrikulären Ejektionsfraktion lag bei 57 %. 

Eine Subgruppenanalyse ergab, dass der primäre Endpunkt in PARAGON-HF bei Patienten mit einer linksventrikulären Ejektionsfraktion unterhalb des Medians signifikant gesenkt wurde (HR 0,78; 0,64–0,95). Bei den Patienten mit einer linksventrikulären Ejektionsfraktion über dem Median war ein Vorteil nicht ansatzweise erkennbar (HR 1,00; 0,81–1,23). Eine mögliche Konsequenz der Studie könnte deshalb sein, die Grenzen für den Einsatz von Sacubitril/Valsartan bei der systolischen Herzinsuffizienz zu erweitern. 

DAPA-HF: Antidiabetikum überzeugt bei Herzinsiffizienz

Der primär zur Therapie des Typ-2-Diabetes entwickelte SGLT-2-Hemmer Dapagliflozin reduziert in der DAPA-HF-Studie (4) kardiovaskuläre Todesfälle, Krankenhausaufnahmen wegen Verschlechterung der Herzinsuffizienz sowie die Gesamtsterblichkeit und verbessert die Lebensqualität bei chronischer Herzinsuffizienz (HF). „Die Ergebnisse der DAPA-HF-Studie sind überzeugend, werden die klinische Praxis der Therapie dieser schwer erkrankten Patienten maßgeblich verbessern und stellen einen weiteren Durchbruch in der kardiovaskulären Medizin dar“, erklärt der Studienleiter für Deutschland, Prof. Dr. med. Michael Böhm.

In die DAPA-HF-Studie wurden auch HFrEF-Patienten aufgenommen, die nicht an Diabetes erkrankt waren.

Die 4 477 Studienteilnehmer wurden in 2 Gruppen randomisiert und erhielten 10 mg/Tag Dapagliflozin oder Placebo zusätzlich zur etablierten medikamentösen Standardtherapie. Nach einer mittleren Nachverfolgung über 1,5 Jahre trat bei 16,3 % der Patienten aus der Dapagliflozin-Gruppe eine klinische Verschlechterung der Herzinsuffizienz oder der Todesfall durch kardiovaskuläre Ursachen ein. In der Placebogruppe hingegen waren diese Ereignisse bei 21,2 % der Patienten zu beobachten. Eine Verschlechterung der Herzschwäche wurde bei 10 % der mit Dapagliflozin behandelten Patienten festgestellt, 9,6 % starben aufgrund kardiovaskulärer Ereignisse. In der Placebogruppe war dies bei 13,7 % beziehungsweise 11,5 % der Teilnehmer der Fall.

„Wir sehen hier statistisch hochsignifikante Ergebnisse in allen Subgruppen von Patienten“, beurteilt Böhm. „Dies und die Rate der Nebenwirkungen lässt darauf schließen, dass uns mit Dapagliflozin ein sehr wirksames und gut verträgliches Medikament zur Behandlung der Volkskrankheit Herzinsuffizienz zur Verfügung steht.“ Nebenwirkungen traten in beiden Gruppen nahezu gleich selten auf und waren nur in wenigen Ausnahmefällen Grund für einen Therapieabbruch, wie die Studienautoren bestätigen.

Mit den Ergebnissen der DAPA-HF-Studie ist Dapagliflozin das erste Medikament seiner Klasse, für das Wirksamkeit und Sicherheit in der Behandlung von Patienten mit Herzinsuffizienz – sowohl mit als auch ohne Typ-2-Diabetes – zusätzlich zum Therapiestandard belegt werden kann. „Das sind überzeugende Ergebnisse“, so Böhm.

In der Vergangenheit zeigten schon die EMPA-REG Outcome- und die DECLARE-Studie an Diabetikern ohne Herzinsuffizienz, dass sie von der Therapie mit dem SGLT-2-Hemmer profitieren. Bei ihnen senkte das Präparat die Rate von kardiovaskulären Todesfällen gegenüber den Studienteilnehmern, die Placebo erhielten.

Ob eine andere Substanz aus der gleichen Klasse ebenfalls wirksam ist und ob SGLT-2-Inhibitoren auch bei Patienten mit Herzschwäche und erhaltener Auswurfleistung des Herzens Wirkung zeigen, wird derzeit in laufenden Studien (EMPEROR-REDUCED, EMPEROR-PRESERVED, DELIVER und DETERMINE) untersucht.

ISAR-REACT-5: Prasugrel ist der unverhoffte Sieger

Für die thrombozytenhemmende Therapie bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom scheint Prasugrel im Vergleich zu Ticagrelor die bessere Wahl zu sein. Das legen die – auch unerwarteten – Ergebnisse der ISAR-REACT-5-Studie (5) nahe. Bei der Studienplanung war man davon ausgegangen, dass Ticagrelor als Sieger aus diesem Vergleich der beiden Thrombozytenhemmer hervorgehen würde.

Im Rahmen der Studie sind 4 018 Patienten mit ACS (41,1 % mit STEMI, 46,2 % mit NSTEMI, 12,7 % instabile Angina) per Randomisierung einer Therapie mit Ticagrelor oder Prasugrel zugeteilt worden. Das „Timing“ der Therapiebeginns war unterschiedlich: Alle mit Ticagrelor behandelte Patienten erhielten die Aufsättigungsdosis so früh wie möglich (also ohne Kenntnis der Koronaranatomie). Das Gleiche galt für STEMI-Patienten im Fall von Prasugrel. Bei Patienten mit ACS ohne ST-Hebung wurde die Prasugrel-Therapie dagegen erst nach der diagnostischen Angiografie gestartet.

Mit 9,3 % versus 6,9 % war die Rate für den primären Studienendpunkt (eine Kombination der Ereignisse Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall) nach einem Jahr in der Ticagrelor-Gruppe signifikant höher als in der Prasugrel-Gruppe (HR 1,36; KI 1,09–1,70; p = 0,006). Auch für die einzelnen Komponenten dieses Endpunkts waren die Ereignisraten unter Ticragrelor jeweils höher als unter Prasugrel: Tod (4,5 % vs. 3,7 %), Myokardinfarkte (4,8 % vs. 3,0 %) und Schlaganfälle (1,1 % vs. 1,0 %). Die Inzidenz definitiver oder wahrscheinlicher Stenthrombosen betrug 1,3 % (Ticagrelor) und 1,0 % (Prasugrel), die Rate an definitiven Stentthrombosen 1,1 % versus 0,6 %.

„Die stärkere antiischämische Wirkung von Prasugrel hatte keinen Anstieg des Blutungsrisikos zur Folge“, sagte Studienleiterin Prof. Dr. med. Stefanie Schüpke vom Deutschen Herzzentrum München. Die Inzidenz von Blutungskomplikationen (BARC-Klasse 3–5) betrug 5,4 % in der Ticagrelor und 4,8 % in der Prasugrel-Gruppe (HR 1,1; 95-%-KI 0,8–1,5; p = 0,46).

Die Ergebnisse von ISAR-REACT 5 stützten eine Prasugrel-basierte Strategie ohne routinemäßige Vorbehandlung im Fall eines ACS ohne ST-Hebung als thrombozytenhemmende First-line-Therapie für Patienten mit ACS, schlussfolgerte Schüpke auf einer Pressekonferenz beim ESC-Kongress. Nach ihrer Einschätzung sind die Ergebnisse „klar und robust“ genug, um eine Änderung der Leitlinien herbeizuführen.

COMPLETE: Rückenwind für die präventive Komplettsanierung

Eine perkutane koronare Intervention (PCI), die zur Behandlung eines akuten Myokardinfarkts durchgeführt wird, bietet bei Patienten mit Mehrgefäßerkrankung die Möglichkeit, Stenosen in Koronargefäßen, die nicht am Infarkt beteiligt waren, mit Stents zu versorgen. Diese präventive Komplettsanierung der Koronarien hat in einer randomisierten Studie, deren Ergebnisse auf dem ESC Congress in Paris vorgestellt und im New England Journal of Medicine (6) publiziert wurden, das spätere Risiko auf Herzinfarkte oder einen kardiovaskulären Tod gesenkt.

Bis zur Hälfte der Patienten, bei denen wegen eines ST-Hebungs-Myokardinfarkts (STEMI) eine PCI durchgeführt wird, hat neben der Blockade, die den Herzinfarkt verursacht hat, weitere Stenosen in den übrigen Koronargefäßen. Für die Kardiologen stellt sich die Frage, ob es für den Patienten günstiger wäre, wenn diese Stenosen vorsorglich mit Stents versorgt würden. Dies könnte die Patienten vor einem zukünftigen Herzinfarkt schützen, für den eine PCI unter Umständen zu spät käme, weil der Patient vor Erreichen der Klinik stirbt. Andererseits gibt es viele stabile Stenosen, von denen keine Gefahr ausgeht.

Vier frühere Studien (PRAMI, CvLPRIT, DANAMI-3PRIMULTI und Compare-Acute) haben keine befriedigende Antwort geliefert, weil die Teilnehmerzahlen zu gering und die Ergebnisse deshalb widersprüchlich oder nicht aussagekräftig waren. Der COMPLETE-Trial mit fast doppelt so vielen Teilnehmern wie die früheren Studien zusammen verspricht jetzt eine abschließende Antwort zu geben. 

An der Studie nahmen in 31 Ländern an 140 Zentren 4 041 Patienten mit STEMI teil, bei denen anlässlich einer PCI in einer anderen Koronarie mindestens eine zusätzliche Stenose gefunden wurde mit einer Einengung des Lumens um mindestens 70 % (oder mindestens 50 % bei einer fraktionellen Flussreserve von unter 0,8).

Die Patienten wurden auf die ausschließliche Versorgung der Koronarie oder auf eine Komplettsanierung der relevanten Stenosen randomisiert. Dem Kardiologen stand es frei, die Sanierung bei der Behandlung des Herzinfarktes oder zu einem späteren Zeitpunkt vorzunehmen.

Wie Shamir Mehta von der McMaster University in Hamilton/Ontario und Mitarbeiter berichten, kam es in den ersten 3 Jahren nach der kompletten Sanierung bei 158 Patienten (7,8 %) zu einem erneuten Herzinfarkt oder zu einem Herz-Kreislauf-Tod. Dieser koprimäre Endpunkt trat in der Vergleichsgruppe, in der nur die STEMI-auslösende Stenose versorgt wurde, bei 213 Patienten (10,5 %) auf. Mehta ermittelt eine Hazard Ratio von 0,74, die mit einem 95-%-KI von 0,60–0,91 signifikant war.

Noch größer war der Vorteil im zweiten koprimären Endpunkt, der außer Herzinfarkt und Herz-Kreislauf-Tod auch weitere Revaskularisierungen berücksichtigte. Er trat nach Komplettsanierung bei 179 Patienten (8,9 %) und in der Vergleichsgruppe bei 399 Patienten (16,7 %) auf. Dies ergibt eine Hazard Ratio von 0,51 (0,430,61).

Da es weder zu einem Anstieg der Blutungen noch zu vermehrten Nierenschäden (infolge der Kontrastmittelgabe) kam, sprechen die Ergebnisse im Prinzip für eine Komplettsanierung, die laut Mehta jedes Jahr weltweit viele Tausend wiederkehrende Herzinfarkte verhindern könnte. Lars Køber und Thomas Engstrøm vom Rigshospitalet in Kopenhagen geben im Editorial allerdings zu bedenken, dass der SYNTAX-Score der zusätzlich behandelten Koronarien mit 4,6 relativ gering war und deshalb keine Komplikationen zu erwarten waren. Der SYNTAX-Score („Synergy between PCI with Taxus and Cardiac Surgery“) bewertet die Komplexität einer Läsion mit 0 (keine Erkrankung) bis 50 (multiple komplexe Läsionen) Punkten. In der klinischen Praxis hätten die Patienten häufig komplexere Läsionen, was die Behandlung schwieriger machen könnte, schreiben die Editorialisten.

DOI: 10.3238/PersKardio.2019.10.04.04

Rüdiger Meyer

Dr. med. Vera Zylka-Menhorn

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit4019

1.
Velazquez EJ, Morrow DA, DeVore AD, et al.: Angiotensin-Neprilysin Inhibition in Acute Decompensated Heart Failure. N Engl J Med 2019; 380 (6): 539–48 CrossRef MEDLINE
2.
McMurray JJ, Packer M, Desai AS, et al.: Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med 2014; 371 (11): 993–1004 CrossRef MEDLINE
3.
Solomon SD, McMurray JJV, Anand IS, et al.: Angiotensin-Neprilysin Inhibition in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction. doi: 10.1056/NEJMoa1908655 CrossRef MEDLINE
4.
McMurry J, McMurray J, et al.: Dapagliflozin in patients with heart failure and reduced ejection fraction (DAPA-HF). Vortrag auf ESC 2019, 1. September 2019 in Paris.
5.
Schüpke S, et al.: Ticagrelor or Prasugrel in Patients with Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med 2019. doi: 10.1056/NEJMoa1908973 CrossRef MEDLINE
6.
Mehta SR, Wood DA, Storey RF, et al.: Complete Revasculariza-tion with Multivessel PCI for Myocardial Infarction. N Engl J Med 2019. doi: 10.1056/NEJMoa1907775 CrossRef MEDLINE
1.Velazquez EJ, Morrow DA, DeVore AD, et al.: Angiotensin-Neprilysin Inhibition in Acute Decompensated Heart Failure. N Engl J Med 2019; 380 (6): 539–48 CrossRef MEDLINE
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3.Solomon SD, McMurray JJV, Anand IS, et al.: Angiotensin-Neprilysin Inhibition in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction. doi: 10.1056/NEJMoa1908655 CrossRef MEDLINE
4.McMurry J, McMurray J, et al.: Dapagliflozin in patients with heart failure and reduced ejection fraction (DAPA-HF). Vortrag auf ESC 2019, 1. September 2019 in Paris.
5.Schüpke S, et al.: Ticagrelor or Prasugrel in Patients with Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med 2019. doi: 10.1056/NEJMoa1908973 CrossRef MEDLINE
6.Mehta SR, Wood DA, Storey RF, et al.: Complete Revasculariza-tion with Multivessel PCI for Myocardial Infarction. N Engl J Med 2019. doi: 10.1056/NEJMoa1907775 CrossRef MEDLINE

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