ArchivDÄ-TitelSupplement: PerspektivenKardiologie 2/2019Kardiotoxizität onkologischer Therapien (3): Komplikationen, Prävention und Langzeitüberwachung

Supplement: Perspektiven der Kardiologie

Kardiotoxizität onkologischer Therapien (3): Komplikationen, Prävention und Langzeitüberwachung

Dtsch Arztebl 2019; 116(40): [36]; DOI: 10.3238/PersKardio.2019.10.04.07

Appell, Paul Gabriel; Rüssel, Jörn; Schlitt, apl. Axel; MHA

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Zeitpunkt und Art der klinischen Manifestation einer Kardiotoxizität unter onkologischen Therapien variieren erheblich. Empfehlungen zur Diagnose und Überwachung der kardiovaskulären Funktionen vor, während und nach der Krebsbehandlung.

Foto: bluebay2014 stock.adobe.com
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Die Fortschritte der onkologischen Therapie führten in den letzten Jahrzehnten zu einem verbesserten Überleben der Krebspatienten, damit stiegen allerdings die Morbidität und Mortalität aufgrund kardiovaskulärer Nebenwirkungen an (13). Eine der Ursachen ist die Kardiotoxizität der antineoplastischen Therapie, die in Verbindung mit vorbestehenden Risikofaktoren die Progression kardiovaskulärer Erkrankungen begünstigt (4).

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Das in der vorliegenden Übersichtsarbeit (Teil 3) zusammengefasste Positionspapier der ESC (European Society of Cardiology) soll durch die Bereitstellung eines Expertenkonsenses eine Hilfestellung geben bei der Überwachung der kardiovaskulären Funktionen und der Entscheidungsfindung vor, während und nach der Krebsbehandlung.

Für Teil 1, „Myokardiale Dysfunktion und Herzinsuffizienz“, siehe unter (5).

Für Teil 2 „KHK, Vitien, Arrhythmien, Hypertonie und Thrombosen“, siehe unter (6).

Kardiovaskuläre Komplikationen bei besonderen Populationen

Pädiatrische Krebspatienten: Eine stetig wachsende Anzahl Überlebender von Krebs im Kindesalter hat lebenslang mit den Komplikationen der Therapien zu kämpfen, von denen einige das kardiovaskuläre System betreffen (79). Tatsächlich ist das Risiko ernster kardiovaskulärer Erkrankungen 8-fach erhöht. Die häufigsten kardiotoxischen Faktoren bei Krebs im Kindesalter sind Anthrazykline und Strahlentherapie (10).

Lebertumoren, Hodgkin-Lymphom und Leukämie sind mit dem höchsten Risiko der Entwicklung einer kardiovaskulären Erkrankung vergesellschaftet. Hierbei ist die Herzinsuffizienz am häufigsten, gefolgt von Herzklappenerkrankungen und zerebrovaskulären Erkrankungen. Internationale Leitlinien empfehlen für überlebende pädiatrische Patienten, die mit hohen Dosen Anthrazyklinen, Hochdosisbestrahlung des Thorax oder beidem behandelt wurden, lebenslange Follow-up-Untersuchungen (7, 8).

Ältere Patienten: Diese sind die Gruppe mit der zweithöchsten Anfälligkeit für Kardiotoxizität, besonders aufgrund der ohnehin hohen Prävalenz kardiovaskulärer Risikofaktoren und Komorbiditäten (1113).

Schwangere: Zur Kardiotoxizität Schwangerer gibt es kaum evidenzbasierte Daten. Es ist damit zu rechnen, dass die kardiotoxischen Eigenschaften während der Schwangerschaft pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Schwankungen unterliegen. In einem kürzlich erschienenen Review beschreiben die Autoren erniedrigte Anthrazyklin-Plasmalevel bei Schwangeren im Vergleich zu nicht schwangeren Frauen (14).

Auf der anderen Seite kann die vermehrte kardiovaskuläre Belastung während der Schwangerschaft den toxigen-limitierenden Effekt ausgleichen. Daten einer sehr kleinen Studie mit 10 Schwangeren deuten darauf hin, dass das Risiko für die Entwicklung von Kardiotoxizitäten bei Schwangeren dem der Nicht-schwangeren entspricht (15, 16).

Aufgrund der unklaren Datenlage empfiehlt sich eine engmaschige Überwachung mit Monitoring, kardiologischen Untersuchungen und Echokardiografien. Die wenigen vorhandenen Daten (meist In-vitro-Untersuchungen) lassen die Vermutung zu, dass Medikamente zur Krebsbehandlung (Anthrazykline eingeschlossen) nur bedingt plazentagängig sind und die Exposition dem Fötus gegenüber daher limitiert ist (17).

Es ist jedoch nicht geklärt, ob auch geringe Dosen von Anthrazyklinen die Entwicklung der Kardiomyozyten beeinflussen können. Langzeituntersuchungen zeigen keine signifikanten kardiotoxischen Langzeiteffekte von Kindern krebskranker und während der Schwangerschaft behandelter Mütter (18).

Optionen für Prävention und Therapie kardialer Dysfunktionen

Vor Behandlungsbeginn: Wenn das Ausgangsrisiko für die Entwicklung von Kardiotoxizitäten aufgrund von vorbestehenden Risikofaktoren hoch ist, ist eine strenge Kontrolle der Risikofaktoren und eine prophylaktische kardioprotektive Medikation zu empfehlen (Tabelle 1).

Kardioprotektive Maßnahmen nach eingesetztem Chemotherapeutikum
Kardioprotektive Maßnahmen nach eingesetztem Chemotherapeutikum
Tabelle 1
Kardioprotektive Maßnahmen nach eingesetztem Chemotherapeutikum

Auch bei Patienten mit niedrigem Ausgangsrisiko, die eine hohe Kumulativdosis Anthrazykline erhalten (> 250–300 mg/m2 Doxorubicin oder Äquivalent), sollte eine kardioprotektive Medikation erfolgen. Eine kleine randomisierte Studie mit Patienten mit hämatoonkologischen Erkrankungen verglich bei Patienten, die eine Hochdosis-Anthrazyklin-Behandlung erhielten, eine prophylaktische Medikation mit Enalapril und Carvedilol mit einer Kontrollgruppe. Der Abfall der LVEF, der nach 6 Monaten bei der Kontrollgruppe auftrat, konnte in der Interventionsgruppe verhindert werden (19).

In einer aktuellen Studie mit Brustkrebspatienten, die mit Anthrazyklinen behandelt wurden, konnte beim Vergleich von Candesartan mit Placebo- oder Betablocker-Therapie ein verringerter LVEF-Abfall unter Candesartan gezeigt werden. Metoprolol zeigte keinen Effekt (20).

Weder Perindopril noch Bisoprolol konnten einen Effekt bezüglich des kardialen Remodellings bei Trastuzumab-behandelten Patienten zeigen (21).

Krebspatienten mit vorbestehender Herzinsuffizienz oder signifikanter linksventrikulärer Dysfunktion vor Behandlungsbeginn sollten kardiologisch vorgestellt werden, wenn möglich in einer spezialisierten, kardioonkologisch erfahrenen Klinik. Hier sollte eine Risiko-Nutzen-Abwägung bezüglich der Wahl der Chemotherapie erfolgen (2225).

Alternativen sind andere, nichtkardiotoxische Chemotherapeutika, Anthrazykline mit geringerer Kardiotoxizität (z. B. liposomales Doxorubicin), reduzierte Dosis oder prophylaktische kardioprotektive Medikamente (Tabelle 1).

Dexrazoxan verhindert effektiv die Reduktion der LV-Funktion durch Doxorubicin, ohne die Effizienz zu beeinträchtigen (26).

Zurzeit besteht eine Zulassung nur für Erwachsene mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs, die eine Kumulativdosis von > 300 mg/m2 Doxorubicin oder > 540 mg/m2 Epirubicin erhalten haben und von einer Fortführung der Therapie profitieren würden (27, 28).

Patienten mit Troponin-Erhöhung: Bei Patienten, bei denen unter hoch dosierter Anthrazyklin-Therapie ein Anstieg des Troponins auffällt, kann eine kardioprotektive Medikation begonnen werden. Eine Studie konnte einen signifikanten Vorteil von Enalapril versus Placebo zeigen (29).

Patienten mit asymptomatischer Reduktion der LVEF während oder nach Krebstherapie: Abhängig vom Ausmaß des LVEF-Abfalls sollten ein oder mehrere Medikamente der Standardtherapie bei Herzinsuffizienz eingesetzt werden (30, 31).

In einer Studie mit Patienten mit einer LVEF < 45 % nach Hochdosis-Anthrazyklin-Therapie konnte bei 42 % der Patienten, die mit Enalapril und Carvedilol behandelt wurden, eine vollständige Erholung der LVEF beobachtet werden.

Patienten mit asymptomatischer Reduktion des globalen longitudinalen Strains (GLS) während Chemotherapie: Für das Management von Auffälligkeiten des GLS in der Echokardiografie gibt es zurzeit noch keine konkreten Empfehlungen (32, 33, 34). Es sollte ebenso keine Modifikation der Krebstherapie stattfinden.

Patienten mit Herzinsuffizienz während oder nach Krebstherapie: Diese Patienten sollten gemäß der aktuellen ESC-Leitlinie für Herzinsuffizienz behandelt werden (30, 35).

Bei Auftreten während der Behandlung sollte eine kardioonkologische Beratung erfolgen, um die Notwendigkeit einer Therapieunterbrechung zu diskutieren. Die Risiko-Nutzen-Abwägung, ob die vorherige Therapie wieder fortzuführen sei, ist von Faktoren wie Effizienz der Krebstherapie, Ausmaß der Herzinsuffizienz und Prognose abhängig. Ist eine erneute Exposition geplant, wird eine kardioprotektive Medikation mit ACE-Hemmern und Betablockern dringend empfohlen (36, 23).

Andere mögliche Optionen sind die Verwendung weniger kardiotoxischer Alternativen wie liposomales Doxorubicin oder Dexrazoxan, wenn indiziert (26, 37).

Nichtmedikamentöse Interventionen mit kardioprotektivem Effekt: Gesundheitsförderndes Verhalten (gesunde Kost, Nikotinkarenz, körperliche Konditionierung – insbesondere aerobes Ausdauertraining, Gewichtsnormalisierung) sollte den Patienten empfohlen werden.

Prävention thrombembolischer Komplikationen

Chemotherapien erhöhen signifikant das Risiko venöser Thromboembolien, die eine häufige Todesursache ambulanter Patienten sind. Bei Hochrisikopatienten unter ambulanter Therapie ohne deutlich erhöhtes Blutungsrisiko ist eine Primärprävention – meist mit NMH – sinnvoll (3840).

Bei hospitalisierten Patienten ist die Datenlage unklar (41). Es sollte eine individuelle Risiko-Nutzen-Abwägung erfolgen.

Präventionsstrategien für bestimmte Agenzien

Anthrazykline: Zur Vermeidung von linksventrikulären Dysfunktionen und Herzinsuffizienz stehen unterschiedliche Strategien zur Verfügung. Hierzu gehören Reduktion der Kumulativdosis, kontinuierliche Infusionen (bis zu 48–96 Stunden), Gebrauch von Analoga (Epirubicin, Pixantrone) (42), liposomale Formen oder der Einsatz von Dexrazoxan als Kardioprotektion (4348).

Wenn es keine Hinweise auf verminderte Wirksamkeit anthrazyklinfreier Therapieregime gibt, sollten diese bevorzugt werden, insbesondere bei Patienten mit vorbestehenden Risikofaktoren oder bei bereits mit Anthrazyklinen behandelten Patienten (49, 50).

Taxane reduzieren die Elimination von Doxorubicin (51), daher ist der kardiotoxische Effekt von Paclitaxel in Kombination mit Anthrazyklinen signifikant erhöht (52), wobei Paclitaxel kardiotoxischer wirkt als Docetaxel. Es wird empfohlen, Anthrazykline vor Paclitaxel zu verabreichen, die Infusionen zu trennen und/oder die Kumulativdosis Doxorubicin auf 360 mg/m2 zu begrenzen (53). Zur Verwendung kardioprotektiver Medikation stehen Daten noch aus.

HER2 – zielgerichtete Therapie: Die Kombination aus Anthrazyklinen und Trastuzumab erhöht signifikant die Inzidenz der Herzinsuffizienz, der kardiotoxische Effekt kann jedoch deutlich durch eine Pause zwischen beiden Agenzien gesenkt werden (5357).

Bei Patienten mit metastasiertem Tumor, die eine Herzinsuffizienz entwickelten, konnte ein Zusammenhang zwischen Behandlung mit ACE-Hemmern und Betablockern und einer Erholung der linksventrikulären Funktion beobachtet werden, und eine erneute Exposition mit Trastuzumab führte nicht zwangsläufig zu einem erneuten Auftreten der Herzinsuffizienz (58).

Bei Patienten mit Brustkrebs, die eine Anthrazyklin- und Trastuzumab-Behandlung bekommen sollen, reduziert zudem die Verwendung von Betablockern die Inzidenz der Herzinsuffizienz (59, 60).

Das National Cancer Research Institute empfiehlt eine Unterbrechung der Trastuzumab-Therapie und eine Gabe von ACE-Hemmern bei einem Abfall der LVEF auf < 45 % oder von > 10 Prozentpunkten vom Ausgangswert auf einen Wert zwischen 45 % und 49 %. Eine erneute Gabe von Trastuzumab kann erfolgen, wenn die LVEF einen Wert > 49 % angenommen hat. Fällt die LVEF auf einen Wert zwischen 44 % und 50 % sollte Trastuzumab weiterhin gegeben werden, jedoch mit einem ACE-Hemmer.

Tritt dennoch ein Abfall der LVEF auf, sollte ein Kardiologe oder kardiologisch erfahrener Onkologe hinzugezogen werden. Die Leitlinie der europäischen Gesellschaft für Onkologie empfiehlt eine versetzte Gabe von Trastuzumab nach Anthrazyklin-Therapie, eine sorgfältige Untersuchung und Beurteilung der kardialen Funktion vor und während der Therapie sowie eine Prophylaxe mit ACE-Hemmern zur Kontrolle von Hypertension und linksventrikulärer Dysfunktion.

Pyrimidin-Analoga: Bei Patienten mit vorbekannter KHK sollte einer potenziell kardiotoxischen Medikation eine strenge Kontrolle begünstigender Faktoren vorausgehen (Rauchen, Hypertonie, Diabetes, Dyslipoproteinämie), gefolgt von einer medikamentösen Behandlung. Bei Patienten, die mit Pyrimidinanaloga behandelt werden, sind gehäuft Angina pectoris, Ischämie-verdächtige EKG-Veränderungen, Arrhythmien und Myokardinfarkte zu beobachten (61, 62).

Das Risiko steigt erheblich bei Patienten mit vorbekannter KHK. Da die prophylaktische Gabe von Nitraten und/oder Calciumantagonisten nicht effektiv zu sein scheint, empfiehlt es sich hier, auf Pyrimidinanaloga zu verzichten (6365).

Sind keine Alternativen verfügbar, ist eine engmaschige Kontrolle des Patienten zu empfehlen (64).

VEGF-Inhibitoren: Eine sorgfältige Untersuchung und Beurteilung der kardiovaskulären Risikofaktoren ist neben regelmäßiger Blutdruckkontrolle und Beendigung anderer blutdrucksteigernder Medikamente essenziell.

Strahlentherapie: Auch unter Berücksichtigung herzschonender Bestrahlungstechniken ist die Strahlenexposition des Herzens nicht vollständig zu vermeiden, wenn die Zielstruktur in räumlicher Nähe liegt wie bei Hodgkin-Lymphomen und Krebserkrankung der linken Brust.

Langzeitüberwachung für Überlebende nach Krebs

Die Anzahl der Patienten, die nach einer Krebsdiagnose und -behandlung lange Zeit überleben, ist stetig steigend (66, 67).

Es ist daher dringend erforderlich, auf die möglichen kardialen Folgen Überlebender hinzuweisen und eine angemessene Langzeitüberwachung bereitzustellen. Patienten sollten bezüglich des erhöhten Risikos informiert und auf die Bedeutung einer Lifestyle-Änderung hingewiesen werden. Zudem sollten sie von ersten Symptomen kardiovaskulärer Erkrankungen frühzeitig berichten. Zum besseren Überblick werden im Folgenden die Komplikationen in Abhängigkeit von Erkrankung und Therapieregime aufgeführt.

Myokardiale Dysfunktion: Sowohl pädiatrische als auch erwachsene Patienten haben im Anschluss an eine anthrazyklinbasierte Chemotherapie ein lebenslang erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer linksventrikulären Dysfunktion oder einer Herzinsuffizienz (6870). Da auch asymptomatische Patienten nach kardiotoxischer Therapie linksventrikuläre Dysfunktionen und Herzinsuffizienz entwickeln können, ist eine regelmäßige Kontrolle mit Echokardiografie und Biomarkern wie den natriuretischen Peptiden zu erwägen, besonders bei Patienten, die hohe Kumulativdosen erhielten oder die reversible linksventrikuläre Dysfunktionen während der Therapie entwickelten (29, 71).

Ein frühzeitiger Abbruch der kardioprotektiven Herzinsuffizienz-Therapie wird nicht empfohlen. Trotz fehlender klinischer Daten empfiehlt die Taskforce, die Therapie auf unbestimmte Zeit fortzusetzen, bis die normale systolische LV-Funktion nach Beendigung der Therapie stabil bleibt und keine weitere Krebstherapie geplant ist.

Gefäßerkrankungen: Eine Untersuchung auf KHK, Ischämien oder Herzklappenerkrankungen wird bei Patienten nach mediastinaler Strahlentherapie empfohlen, mit Beginn 5 Jahre nach der Behandlung und im Anschluss alle 5 Jahre (72, 73).

Aufgrund des erhöhten Schlaganfallrisikos bei Patienten mit Bestrahlung im Nackenbereich kann zudem eine Ultraschalluntersuchung der Carotiden durchgeführt werden.

Herzklappenerkrankungen: Herzklappenerkrankungen nach mediastinaler Strahlentherapie sind eine vermehrt festgestellte Langzeitkomplikation mit durchschnittlicher Diagnose erst 22 Jahre nach Therapie (74).

Insbesondere Überlebende von Krebs im Kindesalter haben ein deutlich erhöhtes Risiko einer Trikuspidalklappeninsuffizienz.

Bei symptomatischen Patienten werden eine jährliche körperliche Untersuchung und eine Echokardiografie empfohlen (75).

Bei asymptomatischen Patienten sollte eine echokardiografische Untersuchung 10 Jahre nach der Bestrahlung und im Anschluss in 5-jährigen Abständen durchgeführt werden.

Ausblick und Forschung

Angesichts der potenziell schwerwiegenden kardiotoxischen Nebenwirkungen onkologischer Therapeutika gewinnt die strukturierte Zusammenarbeit von Onkologen und Kardiologen zu Recht an Bedeutung. In immer mehr Zentren existieren kardioonkologische Teams. Kardiologen haben die Aufgabe einer sorgfältigen Evaluation des Ausgangsrisikos und der Kontrolle der vorbestehenden Risikofaktoren. Unter der Tumortherapie folgen kardiologische Kontrollen mit dem Ziel, kardiovaskuläre Komplikationen frühzeitig zu erkennen und präventive und therapeutische Maßnahmen einzuleiten (24, 76).

Aktuell besteht dringender Bedarf an Daten und Studien zum optimalen Management und zur bestmöglichen Unterstützung von Patienten mit kardiovaskulären Komplikationen.

Eines der wichtigsten zu lösenden Probleme ist die Wahl zwischen Primär- und Sekundärprävention (77). Es bleibt unklar, ob eine Primärprävention nur bei Patienten mit hohem kardiovaskulären Risiko oder generell bei Einsatz hochgradig kardiotoxischer Therapien sinnvoll ist.

Die bisherigen Daten, die präventive Strategien unterstützen, haben nur Empfehlungscharakter und erfordern weitere Untersuchungen, um als evidenzbasiert zu gelten.

Während die Primärprävention von Kardiotoxizität noch immer Gegenstand aktueller Forschung ist, hat sich die Sekundärprävention längst im klinischen Alltag etabliert, teilweise der unklaren Datenlage zum Trotz (62). Es gibt deutliche Hinweise darauf, dass die Kontrolle der kardiovaskulären Risikofaktoren zu Beginn der Chemotherapie das Risiko kardiovaskulärer Komplikationen bei Patienten mit vorbekannter Hypertonie, Diabetes oder Herzinsuffizienz senken kann (78, 79).

Die Bedeutung kardialer Biomarker bleibt unklar. Um Patienten zuverlässig danach einteilen zu können, ob sie mehr von einer Primär- oder einer Sekundärprävention profitieren, müssen Studien

  • prädisponierende Faktoren für die Entwicklung der chemotherapieinduzierten Kardiotoxizität klar definieren,
  • die Quote der asymptomatischen linksventrikulären Dysfunktion und deren Übergang in eine Herzinsuffizienz bestimmen,
  • die verlässlichste Diagnostik bestimmen und
  • das Outcome nach der Krebstherapie ermitteln.

DOI: 10.3238/PersKardio.2019.10.04.07

Paul Gabriel Appell

Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, HELIOS-Klinikum Erfurt

Dr. med. Jörn Rüssel

Carl-von-Basedow-Klinikum Saalekreis,

Medizinische Klinik II – Hämatologie und Onkologie

apl. Prof. Dr. med. habil. Axel Schlitt, MHA

Paracelsus-Harz-Klinik Bad Suderode,

Medizinische Fakultät der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg

Interessenkonflikt: Prof. Schlitt erhielt Vortragshonorare von den Firmen Actelion, Astra Zeneca, Bayer-Vital, Berlin-Chemie, Bristol-Myers Squibb, Boehringer-lngelheim, Daiichi Sankyo, MSD Sharp & Dohme, Novartis, Pfizer, Sanofi-Aventis, Servier; Beraterhonorare von Astra Zeneca, Boehringer-lngelheim, Novartis, Sanofi-Aventis; Forschungsgelder von Actelion, Bayer-Vital, Boehringer-lngelheim, Daiichi-Sankyo, Deutsche Herzstiftung, Endotis, Novartis, Sanofi-Aventis; er nahm teil an klinischen Studien von Astra Zeneca, Bayer-Vital, Bristol-Myers Squibb, Boehringer-lngelheim, Daiichi-Sankyo, Lilly, Merck, MSD Sharp & Dohme, Pfizer, Roche, Sanofi-Aventis und Takeda. – Herr Appell und Dr. Rüssel erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.

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Tabelle 1
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