ArchivDÄ-TitelSupplement: PerspektivenKardiologie 2/2019Kardiovaskuläre Inflammation: Stand von Klinik und Forschung

Supplement: Perspektiven der Kardiologie

Kardiovaskuläre Inflammation: Stand von Klinik und Forschung

Dtsch Arztebl 2019; 116(40): [28]; DOI: 10.3238/PersKardio.2019.10.04.06

Nettersheim, Felix Sebastian; Baldus, Stephan

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Mit einer einzelnen Substanz ist das komplexe Krankheitsbild der Atherosklerose weder zu verhindern, noch kann es rückgängig gemacht werden. Eine Therpieoption kann darin bestehen, gezielt inflammatorische Signalkaskaden der beteiligten Zellen zu attackieren.

Wichtige inflammatorische Mechanismen in der Entstehung der Atherosklerose. Foto: Aus Kiechl S, Werner P, Knoflach M, et al. (51)
Wichtige inflammatorische Mechanismen in der Entstehung der Atherosklerose. Foto: Aus Kiechl S, Werner P, Knoflach M, et al. (51)

Trotz eines deutlichen Rückgangs der Sterblichkeit an kardiovaskulären Erkrankungen in den letzten Jahrzehnten sind diese in Deutschland noch immer die häufigste Todesursache im Erwachsenenalter. Davon entfällt der Großteil auf die ischämische Kardiomyopathie sowie den Myokardinfarkt als chronische beziehungsweise akute Verlaufsformen der koronaren Herzkrankheit (KHK) (1).

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Die Versorgung von Herzinfarktpatienten konnte besonders durch die flächendeckend schnelle Verfügbarkeit perkutaner Koronarinterventionen erheblich verbessert werden und dadurch die Mortalität im frühen Hospitalstadium in den letzten 30 Jahren um knapp 50 % reduziert werden. Die meisten Patienten sterben jedoch nach wie vor in der Prähospitalphase (2) oder an den Folgen dieser chronischen, weiterhin nicht heilbaren Erkrankung – insbesondere der Herzinsuffizienz (1).

Die weiterhin hohe Mortalität kardiovaskulärer Erkrankungen ist möglicherweise vor allem der Tatsache geschuldet, dass die gegenwärtig verfügbaren Therapiekonzepte nur unzureichend in die zugrunde liegenden Pathomechanismen eingreifen. Dafür spricht, dass etwa 30–40 % der Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen nicht die klassischen Risikofaktoren aufweisen (35).

Führender Pathomechanismus der Atherosklerose: Inflammation

Bereits Mitte des 19. Jahrhunderts fand Rudolph Virchow Entzündungsvorgänge in atherosklerotischen Läsionen vor und postulierte, dass die Atherosklerose eine primär inflammatorische Erkrankung sei (6). Nachdem zu Beginn des 20. Jahrhunderts Cholesterin in atherosklerotischen Plaques nachgewiesen wurde und die Induktion von Atherosklerose im Tiermodell durch cholesterinreiche Nahrung gelang, setzte sich jedoch zunächst die Vorstellung durch, dass allein hohe Cholesterinspiegel für die Atheroskleroseentstehung verantwortlich seien (79).

Dementsprechend konzentrierte man sich in der Folge fast ausschließlich darauf, die Ursachen sowie Folgen der Hypercholesterinämie besser zu verstehen und zu behandeln, wobei mit der Entwicklung der Statine ein Durchbruch gelang (912). Auch wurden die ursächliche Bedeutung von hohem Blutdruck und weitere Risikofaktoren erkannt (13). Spätestens als in den 1990er-Jahren die erhoffte Elimination kardiovaskulärer Erkrankungen durch Cholesterin- und Blutdrucksenkung allein nicht gelang, rückte die Inflammation bei der Suche nach alternativen Pathomechanismen wieder zunehmend in den Fokus (14).

Russel Ross, Begründer der „Response to injury“-Theorie aus den 1960er-Jahren, postulierte 1999 erneut, dass Atherosklerose eine inflammatorische Erkrankung sei (15). Eine Vielzahl von Erkenntnissen der letzten Dekaden unterstützen diese Theorie. Die Relevanz klassischer Risikofaktoren in der Atherogenese wird dadurch jedoch in keiner Weise infrage gestellt. Vielmehr liefert die „Inflammationstheorie“ mechanistische Erklärungen für das Auftreten der Erkrankung unter Einwirkung dieser Risikofaktoren (11, 16).

Man geht heute davon aus, dass eine entzündliche Aktivierung von Endothel- und glatten Muskelzellen der Gefäßwand der initiale Stimulus ist, der durch bestimmte Auslöser wie zum Beispiel Hypercholesterinämie, arterielle Hypertonie, Rauchen, Diabetes, Angiotensin II, viszerales Fettgewebe oder auch durch eine systemische Immunreaktion im Rahmen chronischer Infektionserkrankungen hervorgerufen werden kann (11, 16, 17). Die dann vermehrte Expression von Adhäsionsmolekülen sowie Sekretion bestimmter Zytokine durch die Gefäßwandzellen fördert die Einwanderung von Monozyten sowie T-Lymphozyten in die Gefäßintima (11).

Lokal verstärkt exprimierte Wachstumsfaktoren fördern schließlich die Proliferation und Differenzierung der Monozyten zu Makrophagen, die dann sogenannte Scavenger-Rezeptoren exprimieren (18). Diese Rezeptoren ermöglichen das Erkennen und die Aufnahme schädlicher Partikel, zum Beispiel oxidierter Lipoproteine, woraufhin Makrophagen zu sogenannten Schaumzellen transformieren (11). Schaumzellen, Endothelzellen und glatte Muskelzellen repräsentieren die Schlüsselzellen des Atheroms und sind für das weitere Voranschreiten der inflammatorischen Reaktion hauptverantwortlich.

Dabei spielt die Kommunikation dieser Zellen über Zytokine, zum Beispiel Interleukin-1 (IL-1), eine entscheidende Rolle (16). Daneben sind eine Vielzahl verschiedener Lymphozytensubtypen von Bedeutung, die die inflammatorische Aktivität der oben genannten Hauptzellen des Atheroms sowohl stimulieren als auch inhibieren können. Th1-Lymphozyten wirken durch Sekretion von Interferon-γ beispielsweise stark atherogen, während regulatorische T-Zellen oder Th2-Zellen durch Freisetzung anderer Zytokine antiinflammatorische Effekte ausüben (16).

Vor wenigen Jahren gelang die völlig überraschende Feststellung, dass gesunde Menschen mit bestimmten somatischen Mutationen in Knochenmarkstammzellen und einer daraus resultierenden klonalen Expansion dieser Zellen ein drastisch erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen aufweisen (19, 20). Diese neue Entität wird auch als klonale Hämatopoese von unbestimmtem Potenzial („clonal hematopoiesis of indeterminate potential“, CHIP) bezeichnet, da nur ein relativ geringer Anteil von jährlich 0,5–1 % eine Leukämie entwickelt (19).

Zwar ist der genaue Mechanismus noch nicht verstanden, im Tierversuch konnte jedoch eine gesteigerte Produktion bestimmter proinflammatorischer Chemokine und Zytokine durch Makrophagen nachgewiesen werden. Dies spricht dafür, dass das ausgeprägt atherogene Potenzial der CHIP möglicherweise ebenfalls über eine inflammatorische Signalkaskade vermittelt wird (Grafik) (20).

Klonale Hämatopoese von unbestimmtem Potenzial (CHIP)
Klonale Hämatopoese von unbestimmtem Potenzial (CHIP)
Grafik
Klonale Hämatopoese von unbestimmtem Potenzial (CHIP)

Antiinflammatorische Therapien: Stand der Forschung

Motiviert durch die zunehmende Evidenz einer kausalen Bedeutung von Entzündungsreaktionen in der Atherogenese wurden zahlreiche klinische Studien zur Untersuchung der Wirksamkeit antiinflammatorischer Therapiekonzepte bei kardiovaskulären Erkrankungen initiiert (Tabelle) (21).

Randomisierte kontrollierte Studien antiinflammatorischer Medikamente bei kardiovaskulären Erkrankungen
Randomisierte kontrollierte Studien antiinflammatorischer Medikamente bei kardiovaskulären Erkrankungen
Tabelle
Randomisierte kontrollierte Studien antiinflammatorischer Medikamente bei kardiovaskulären Erkrankungen

Ein mutmaßlich entscheidend an der Pathogenese der Atherosklerose beteiligtes und in hohem Maße in atherosklerotischen Plaques exprimiertes proinflammatorisches Enzym ist die lipoproteinassoziierte Phospholipase A2 (Lp-PLA2). Trotz vielversprechender präklinischer Daten (22) konnte Darapladib, ein Lp-PLA2-Inhibitor, in 2 randomisiert kontrollierten Studien, die zusammen über 28 000 Patienten einschlossen, keinen signifikanten Benefit in der Sekundärprävention kardiovaskulärer Ereignisse demonstrieren (23, 24).

Ein weiteres, in die inflammatorische Signalkaskade der Atherosklerose eingebundenes Enzym ist die p38-mitogenaktivierte Proteinkinase, die unter anderem in Endothelzellen und Makrophagen exprimiert wird. Auch für eine Hemmung dieses Enzyms mit dem Inhibitor Losmapimod konnte jedoch wider Erwarten kein sekundärpräventiver Nutzen gezeigt werden (25).

Das SELECT-ACS Trial konnte als eine der ersten randomisierten Studien zumindest Hinweise für den Nutzen einer gezielten antiinflammatorischen Therapiestrategie bei kardiovaskulären Erkrankungen liefern. Dabei wurden Herzinfarktpatienten im Rahmen einer perkutanen Koronarintervention mit dem Antikörper Inclacumab behandelt, der das an der endothelialen Leukozytenmigration beteiligte Adhäsionsmolekül P-Selectin hemmt.

Durch die P-Selectin-Inhibition konnte eine Reduktion des laborchemisch gemessenen Myokardschadens erzielt werden (26). Harte klinische Endpunkte wurden in der relativ kleinen Studie jedoch nicht untersucht, und es bleibt abzuwarten, ob die Inclacumab-Therapie tatsächlich einen längerfristigen Benefit bringt.

Ein relevanter klinischer Nutzen in der kardiovaskulären Sekundärprävention konnte schließlich für das antiinflammatorische Medikament Colchicin gezeigt werden. In der randomisiert kontrollierten LoDoCo-Studie wurden Patienten mit stabiler KHK und bereits etablierter Standardtherapie mit niedrig dosiertem Colchicin (0,5 mg/Tag) behandelt und für 3 Jahre nachbeobachtet. In der Colchicin-Gruppe traten signifikant weniger schwere kardiovaskuläre Folgeereignisse auf (5,3 % vs. 16,0 % bei einer „number needed to treat“ von nur 11 Patienten).

Die Studie war zwar durch fehlende Placebogaben und damit nicht vorhandene Verblindung der Patienten limitiert (27). Der Nutzen einer Colchicin-Therapie in der KHK-Sekundärprävention wird jedoch bereits in mehreren großen randomisierten Studien untersucht, wie der LoDoCo2-, der COLCOT- und der CLEAR-Synergy-Studie (28). Man geht davon aus, dass der antiinflammatorische Wirkmechanismus von Colchicin unter anderem auf einer Hemmung des NLRP3-Inflammasoms, eines zytosolischen Proteinkomplexes in Makrophagen und Granulozyten, durch Störung der Mikrotubuli-Formation beruht.

Das NLRP3-Inflammasom fungiert als Sensor für zellulären Stress, der als Reaktion auf verschiedene Stimuli, zum Beispiel Cholesterinkristalle, eine Aktivierung der inflammatorischen Zytokine IL-1β sowie IL-18 induziert (29). Daraus resultiert wiederum eine Steigerung der IL-6-Produktion, des Hauptmediators der Akute-Phase-Reaktion, der eine kausale Rolle in der Atherogenese zugeschrieben wird (21).

Dass eine Hemmung der Inflammasom-Signalkaskade eine wirksame Therapiestrategie darstellt, konnte auch die 2017 publizierte CANTOS-Studie demonstrieren. In dieser Studie wurden 10 061 Patienten mit zurückliegendem Myokardinfarkt und Nachweis einer persistierenden systemischen Inflammationsreaktion beziehungsweise einem hsCRP-Wert über 2 mg/l trotz optimaler medikamentöser Therapie auf eine Behandlung mit dem IL-1β-Antikörper Canakinumab oder Placebo randomisiert und für eine mediane Dauer von 3,7 Jahren nachbeobachtet.

Die Canakinumab-Therapie bewirkte eine signifikante Senkung des hsCRP-Wertes ohne Beeinflussung des LDL-Cholesterinspiegels und führte zu einer signifikanten 15%igen relativen Reduktion kardiovaskulärer Folgeereignisse (30). Die Antikörpertherapie war bei Patienten mit deutlicher hsCRP-Senkung sogar mortalitätsverbessernd, während bei fehlender hsCRP-Senkung ein klinischer Benefit ausblieb (31). CANTOS ist damit die erste große, randomisierte Studie, die den Nutzen einer rein antiinflammatorischen Therapie bei kardiovaskulären Erkrankungen demonstrieren konnte.

Trotz der positiven Ergebnisse erhielt Canakinumab in den USA keine Zulassungserweiterung für die neue Indikation und auch die Europäische Arzneimittel-Agentur äußerte erhebliche Bedenken, sodass der Hersteller den Zulassungsantrag in Europa noch vor Abschluss des Verfahrens zurückzog (32).

Die Entscheidung ist angesichts der nicht vorhandenen Kosteneffektivität bei dem aktuell hohen Preis von 73 000 US-Dollar pro Jahr nachvollziehbar: Die Kosten pro gewonnenem qualitätskorrigiertem Lebensjahr (QALY) belaufen sich auf 6,4 Mio. US-Dollar und selbst eine auf die Responder (mit signifikanter hsCRP-Reduktion) beschränkte Behandlung würde noch 819 000 US-Dollar pro gewonnenem QALY kosten (33).

Der Studienleiter von CANTOS, Paul Ridker, führte etwa zeitgleich eine weitere große randomisierte Studie durch, in welcher der Nutzen einer niedrig dosierten Methotrexat-Therapie in der Sekundärprävention bei 4 786 Patienten getestet wurde. Methotrexat ist vergleichsweise preisgünstig, besitzt eine nachweislich antiinflammatorische Wirkung (deren exakter Mechanismus jedoch auch heute noch nicht vollständig verstanden ist) und wird bereits bei verschiedenen Entzündungserkrankungen, wie der rheumatoiden Arthritis, erfolgreich eingesetzt.

Aufgrund einer fehlenden Reduktion kardiovaskulärer Endpunkte wurde die Studie jedoch vorzeitig abgebrochen. Einhergehend mit dem Fehlen eines klinischen Nutzens blieb auch eine Reduktion laborchemischer Entzündungsmarker wie IL-1β, IL-6 oder CRP aus. Die Autoren schlussfolgerten aus den divergierenden Ergebnissen von CANTOS und CIRT, dass der antiinflammatorische Wirkmechanismus mutmaßlich eine entscheidende Rolle für den Therapieerfolg spielt und insbesondere eine Inhibition der Inflammasom-IL-1β-IL-6-Signalkaskade effektiv zu sein scheint. Die negativen Ergebnisse der CIRT-Studie könnten zudem durch das Fehlen einer hsCRP-Erhöhung bei den meisten Patienten erklärt sein, die hier kein Einschlusskriterium war (34).

Medikamentöse Prävention: Stand der Klinik

Die zentrale Bedeutung der Inflammation in der Atherogenese steht angesichts der überzeugenden präklinischen Daten heute zwar außer Frage und klinische Studien konnten erste Hinweise für die Wirksamkeit gezielter antiinflammatorischer Therapien in der Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen liefern. Ein in der Praxis verfügbares beziehungsweise dafür zugelassenes entzündungshemmendes Medikament lässt aber weiterhin auf sich warten. Einige der nachweislich mortalitätssenkenden und in den aktuellen Leitlinien empfohlenen Standardmedikamente, wie zum Beispiel Statine, oder ACE-Hemmer/AT1-Blocker besitzen aber zusätzliche antiinflammatorische Eigenschaften (35, 36).

So scheinen Statine die Expression bestimmter endothelialer Leukozyten-Adhäsionsmoleküle und die T-Zell-Aktivierung zu reduzieren (37, 38). Die JUPITER-Studie lieferte erstmals Hinweise für eine klinische Relevanz der antiinflammatorischen Statin-Wirkung. Hier konnte eine primärpräventive Rosuvastatin-Therapie bei Menschen ohne Hyperlipidämie, jedoch mit erhöhtem hsCRP-Spiegel das Auftreten kardiovaskulärer Ereignisse signifikant vermindern (35). Der Benefit war umso größer, je stärker das hsCRP durch die Therapie reduziert wurde (39).

ACE-Hemmer/AT1-Blocker bewirken eine Reduktion von oxidativem Stress (4043) und vermindern die endotheliale Monozyteninfiltration durch reduzierte Expression von vaskulären Adhäsionsmolekülen sowie Chemokinen (40, 41, 44, 45). In der HOPE-Studie reduzierte eine Ramipril-Therapie bei kardiovaskulären Hochrisikopatienten ohne Herzinsuffizienz signifikant das Auftreten kardiovaskulärer Folgeereignisse (46).

Eine Substudie und einige Folgearbeiten konnten schließlich eine blutdruckunabhängige Verminderung der Atheroskleroseprogression durch die ACE-Hemmer-/AT1-Blocker-Therapie demonstrieren, die die beobachtete Prognoseverbesserung miterklären könnte (4749).

Fazit

  • Trotz vielversprechender präklinischer und klinischer Daten steht in der Praxis noch keine spezifische antiinflammatorische Therapie für die Atheroskleroseprävention zur Verfügung.
  • Es gibt jedoch Hinweise dafür, dass die mortalitätssenkende Wirkung der bereits etablierten Standardtherapie zumindest in Teilen auf antientzündlichen Effekten beruht.
  • Eine Reihe großer Studien zur Evaluation verschiedener antiinflammatorischer Therapiekonzepte wurde bereits initiiert, ihre Ergebnisse werden mit Spannung erwartet.
  • Auch die kürzlich als hochrelevanter Risikofaktor identifizierte klonale Hämatopoese von unbestimmtem Potenzial (CHIP) könnte ein geeignetes Therapieziel sein, und es bleibt zu hoffen, dass in Zukunft neue inflammatorische Signalkaskaden identifiziert und als therapeutische Angriffspunkte genutzt werden können.

DOI: 10.3238/PersKardio.2019.10.04.06

Dr. med. Felix Sebastian Nettersheim

Prof. Dr. med. Stephan Baldus

Klinik III für Innere Medizin, Herzzentrum der Uniklinik Köln

Interessenkonflikt: Dr. Nettersheim erklärt, dass kein Interessenkonflikt besteht. Prof. Baldus erhielt von der Firma Astra Zeneca Berater- und Gutachterhonorare sowie als Honorarverantwortlicher Forschungsgelder auf ein Drittmittelkonto.

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Klonale Hämatopoese von unbestimmtem Potenzial (CHIP)
Klonale Hämatopoese von unbestimmtem Potenzial (CHIP)
Grafik
Klonale Hämatopoese von unbestimmtem Potenzial (CHIP)
Randomisierte kontrollierte Studien antiinflammatorischer Medikamente bei kardiovaskulären Erkrankungen
Randomisierte kontrollierte Studien antiinflammatorischer Medikamente bei kardiovaskulären Erkrankungen
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Randomisierte kontrollierte Studien antiinflammatorischer Medikamente bei kardiovaskulären Erkrankungen
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