ArchivDeutsches Ärzteblatt41/2019Arznei­mittel­therapie­sicherheit: Das Interaktionspotenzial der selektiven Immunsuppressiva

MEDIZINREPORT

Arznei­mittel­therapie­sicherheit: Das Interaktionspotenzial der selektiven Immunsuppressiva

Dtsch Arztebl 2019; 116(41): A-1834 / B-1514 / C-1484

Petri, Holger

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Zur Verstärkung der Wirksamkeit bei gleichzeitiger Reduktion der Nebenwirkungen werden in der immunsuppressiven Therapie Arzneimittel mit unterschiedlichem Wirkprofil kombiniert.

Immunsuppressiva werden bei Autoimmunkrankheiten und Organtransplantationen eingesetzt. Neben Glucocorticoiden und zytotoxischen Wirkstoffen finden selektive Immunsuppressiva Anwendung (1). Zu diesen gehören die Calcineurin-Inhibitoren (CNI) Ciclosporin und Tacrolimus sowie die mTOR-Inhibitoren Everolimus und Sirolimus (mTOR: „mechanistic [synonym: mammalian] target of rapamycin“). Wirksamkeit und Verträglichkeit der Wirkstoffe sind auch abhängig vom Metabolismus über das Cytochrom-P450-(CYP-)Isoenzym 3A4 (Tabelle).

Übersicht der Cytochrom-P450-assoziierten Interaktionen der selektiven Immunsuppressiva
Übersicht der Cytochrom-P450-assoziierten Interaktionen der selektiven Immunsuppressiva
Tabelle
Übersicht der Cytochrom-P450-assoziierten Interaktionen der selektiven Immunsuppressiva

Calcineurin-Inhibitoren

Ciclosporin wird hauptsächlich über das Cytochrom-P450-(CYP-) Isoenzym 3A4 abgebaut (2). In Studien an transplantierten Patienten reduzierten die beiden starken CYP3A4-Inhibitoren (Grafik) Ketoconazol und Clarithromycin den Dosisbedarf von Ciclosporin um 85 % beziehungsweise 59 % (3, 4). Telaprevir erhöhte bei gesunden Probanden die AUC (Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve) von Ciclosporin um das 4,6-Fache (5). Unter Erythromycin stiegen die AUC-Werte in einer Untersuchung um durchschnittlich das 2,4-Fache, gemäß Herstellerangabe kann die Ciclosporin-Konzentration um das 4- bis 7-Fache steigen (2, 6).

Auswahl von modulierenden Substanzen (stark wirkende fett gedruckt) mit klinisch relevanter Wirkung auf Cytochrom P450 (CYP)3A4
Auswahl von modulierenden Substanzen (stark wirkende fett gedruckt) mit klinisch relevanter Wirkung auf Cytochrom P450 (CYP)3A4
Grafik
Auswahl von modulierenden Substanzen (stark wirkende fett gedruckt) mit klinisch relevanter Wirkung auf Cytochrom P450 (CYP)3A4

Fluconazol und Voriconazol können die AUC-Werte des Calcineurin-Inhibitoren um das 1,8- beziehungsweise 1,7-Fache erhöhen (7, 8). Ritonavir in niedriger Dosis erhöht als pharmakokinetischer Booster die Plasmaspiegel anderer antiretroviraler Arzneimittel, indem es deren Abbau durch die starke CYP3A4-Hemmung verzögert.

Die Kombination aus Paritaprevir, Ritonavir, Ombitasvir und Dasabuvir erhöhte den AUC-Wert von Ciclosporin um das 5,8-Fache. In einer anderen Studie mit HIV-infizierten Patienten wurde die Ciclosporin-Tagesdosis in Kombination mit Lopinavir und Ritonavir auf 5–20 % der ursprünglichen Dosis gesenkt (9, 10).

Bei einem Patienten unter der Kombination Amprenavir/Ritonavir wurde die Ciclosporin-Dosis auf ein Zwölftel der ursprünglichen Dosis (von 600 mg auf 50 mg täglich) reduziert (11). Die Fachinformationen Ciclosporin-haltiger Arzneimittel weisen auf die Wechselwirkung mit Ritonavir-haltigen Virustatika jedoch nicht hin (2).

Inhaltsstoffe des Grapefruitsafts hemmen intestinale CYP-Enzyme (12). In einer Studie erhöhte sich die Bioverfügbarkeit des oral eingenommenen Immunsuppressivums durch Grapefruitsaft um 62 % (13).

Ciclosporin ist ein Substrat des Effluxtransporters P-Glykoprotein (P-gp). Die beiden Calciumkanalblocker Diltiazem und Verapamil sind moderate CYP3A4-Inhibitoren, Verapamil hemmt zusätzlich P-gp (14). Diltiazem kann die Ciclosporin-Plasmakonzentration um 50 % erhöhen, Verapamil um das 2- bis 3-Fache (2).

Ein Abfall der Plasmaspiegel um durchschnittlich 50 % ist durch die potenten CYP3A4-Induktoren (Grafik) Carbamazepin und Johanniskraut möglich und es drohen subtherapeutische Spiegel mit der Gefahr von Abstoßungsreaktionen nach Organtransplantationen bei gleichbleibender CNI-Dosis (1517).

Zusätzliche Interaktionen von Ciclosporin sind möglich durch seine hemmende Wirkung auf P-Glykoprotein (P-gp) und OATP1B1 (organisches Anionen-Transporter-Polypeptid 1B1). Kombinationen mit Substraten dieser Arzneimitteltransporter sind zu meiden, wenn durch erhöhte Plasmakonzentrationen schwere und/oder lebensbedrohliche Ereignisse drohen (2). Zu diesen Arzneimitteln gehören beispielsweise Bosentan, Colchicin, Dabigatranetexilat, Digitoxin und Digoxin sowie HMG-CoA-Reduktasehemmer.

Tacrolimus wird weitgehend durch CYP3A4 metabolisiert (18). Dabei sind im Vergleich zu Ciclosporin stärkere Änderungen der AUC-Werte unter CYP3A4-Modulatoren möglich. Telaprevir und Posaconazol erhöhten bei gesunden Probanden die AUC-Werte von Tacrolimus um das 70- beziehungsweise 4,6-Fache (5, 19). Die Kombination mit Ritonavir-geboosterten antiretroviralen Therapien bedarf einer deutlichen Senkung der Dosis. Mit Tagesdosen von nur 0,06–0,08 mg konnten empfohlene Zielspiegel des CNI in 2 Fallbeispielen erreicht werden (20).

Clarithromycin steigerte bei einem Patienten die Talspiegel von Tacrolimus um das 13-Fache trotz Dosisreduktion des Immunsuppressivums um 64 % (21). Erythromycin erhöhte die Exposition von Tacrolimus in einer Kasuistik um mehr als das 6-Fache (22). Der Konsum von Grapefruitsaft steigerte die Bioverfügbarkeit von Tacrolimus bei lebertransplantierten Patienten mit der Folge, dass der tägliche Bedarf des Immunsuppressivums um durchschnittlich 2,3 mg gesenkt wurde (23).

Johanniskraut führte bei 10 nierentransplantierten Patienten zu einer Senkung der Tacrolimus-Spiegel um im Schnitt 58 % (24). Andere Fallbespiele und Studien belegen diesen Effekt von Johanniskraut (15, 25). Das pflanzliche Antidepressivum ist folglich bei gleichzeitiger Tacrolimus-Therapie kontraindiziert (18). Für andere ähnlich potente CYP3A4-Induktoren wie Carbamazepin und ältere, konventionelle Antikonvulsiva (Grafik) sollte dies ebenso gelten.

mTOR-Inhibitoren

Everolimus wird primär über CYP3A4 abgebaut (26). In Studien mit gesunden Probanden erhöhten CYP3A4-Hemmer die Everolimus-Plasmaspiegel (Ketoconazol um das 15-Fache, Erythromycin um das 4,4-Fache und Verapamil um das 3,5-Fache). Der CYP3A4-Induktor Rifampicin senkte den AUC-Wert um 63 % (2730). Es wird empfohlen, starke CYP3A4-Modulatoren in Kombination mit dem mTOR-Hemmer zu meiden, es sei denn, der Nutzen überwiegt das Risiko. CYP3A4-Modulatoren sollten nur mit entsprechender Vorsicht und unter Monitoring der Vollbluttalspiegel angewandt werden (26).

Sirolimus wird in beträchtlichem Umfang über CYP3A4 metabolisiert (31). Ketoconazol und Voriconazol erhöhten die Sirolimus-Plasmaspiegel um das 11-Fache bei gesunden Probanden, Verapamil um das 2,2-Fache, Rifampicin senkte sie um 82 % (3234).

Patienten, deren Sirolimus-Dosis um 90 % gesenkt wurde, hatten in Kombination mit Voriconazol vergleichbare Talspiegel wie in der Monotherapie (32). Die Kombination ist daher kontraindiziert (35).

Fazit

  • Selektive Immunsuppressiva sind Arzneimittel mit enger therapeutischer Breite. Unter Calcineurin-Inhibitoren drohen bei Überdosierung neuro- und vor allem nephrotoxische Nebenwirkungen (36).
  • Somit ist ein therapeutisches Drug-Monitoring (TDM) nach An- und Absetzen von klinisch relevanten CYP3A4-Modulatoren obligat. Vorzugsweise sollte eine Kombination möglichst vermieden werden.
  • Die Auswaschphase des CYP3A4-Hemmers von 3–5 Halbwertszeiten und die (De-)Induktionszeit des CYP3A4-Induktors sind zu beachten (12).
  • Es empfiehlt sich, schon bei Therapiebeginn die Dosis des Immunsupressivums anzupassen, wie es beispielsweise der Fachinformation Voriconazol-haltiger Arzneimittel für die Kombination mit Ciclosporin und Tacrolimus zu entnehmen ist, die konkrete Dosisvorgaben liefert (35).
  • Wünschenswert wäre, wenn die Fachinformationen der jeweiligen Immunsuppressiva diese Informationen auch enthielten.

Holger Petri

Fachapotheker für Arzneimittelinformation und Klinische Pharmazie, Werner Wicker Klinik, Bad Wildungen-Reinhardshausen

Interessenkonflikt: Der Autor erklärt, dass kein Interessenkonflikt besteht. Der Beitrag unterliegt nicht dem Peer-Review-Verfahren.

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit4119
oder über QR-Code.

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Auswahl von modulierenden Substanzen (stark wirkende fett gedruckt) mit klinisch relevanter Wirkung auf Cytochrom P450 (CYP)3A4
Auswahl von modulierenden Substanzen (stark wirkende fett gedruckt) mit klinisch relevanter Wirkung auf Cytochrom P450 (CYP)3A4
Grafik
Auswahl von modulierenden Substanzen (stark wirkende fett gedruckt) mit klinisch relevanter Wirkung auf Cytochrom P450 (CYP)3A4
Übersicht der Cytochrom-P450-assoziierten Interaktionen der selektiven Immunsuppressiva
Übersicht der Cytochrom-P450-assoziierten Interaktionen der selektiven Immunsuppressiva
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