ArchivDeutsches Ärzteblatt42/2019Wirksamkeit und evidenzbasierter Einsatz von Biologika bei Kindern und Jugendlichen

MEDIZIN: Originalarbeit

Wirksamkeit und evidenzbasierter Einsatz von Biologika bei Kindern und Jugendlichen

Einsatz therapeutischer monoklonaler Antikörper und Fusionsproteine

The efficacy and evidence-based use of biologics in children and adolescents—using monoclonal antibodies and fusion proteins as treatments

Dtsch Arztebl Int 2019; 116: 703-10; DOI: 10.3238/arztebl.2019.0703

Niehues, Tim; Özgür, Tuba Turul

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Hintergrund: Monoklonale Antikörper (MAK) und Fusionsproteinen (FP) werden zunehmend bei Kindern und Jugendlichen eingesetzt. Ziel der Arbeit ist eine Analyse der Evidenz für deren Wirksamkeit und Sicherheit bei den häufigsten chronisch entzündlichen Erkrankungen.

Methode: Systematisch wurde nach hochwertigen (das heißt randomisierten-kontrollierten Studien mit primären klinischen Endpunkten) und Leitlinien (LL) zu im Kindesalter zugelassenen MAK/FP gesucht (unter anderem PubMed, AWMF.org; Stichtag 10. Dezember 2018, Suchzeitraum unbegrenzt; Suchbegriff „monoclonal antibody/fusion protein [e. g. Adalimumab] and children“).

Ergebnisse: Aus 620 Studien wurden 25 hochwertige Studien (20/25 herstellergesponsert) zu 9 MAK/FP (Omalizumab, Adalimumab, Etanercept, Ustekinumab, Infliximab, Golimumab, Anakinra, Canakinumab, Tocilizumab, Abatacept) und jeweils 3 LL der Stufe S3 beziehungsweise S2k bei Asthma bronchiale, Psoriasis, juveniler idiopathischer Arthritis und chronisch entzündliche Darm­er­krank­ungen selektioniert. MAK und FP sind bei keiner dieser Erkrankungen Mittel der ersten Wahl. Unerwünschte Wirkungen sind selten, aber zum Teil schwerwiegend (Infektionen, Immundysregulation, Tumore).

Schlussfolgerung: Die Studien weisen Mängel auf, die eine Beurteilung der Wirksamkeit, Sicherheit und des Stellenwertes von MAK/FP bei Kindern und Jugendlichen mit chronisch-entzündlichen Erkrankungen erheblich erschweren. Dennoch stellen MAK/FP eine Erweiterung der Therapiemöglichkeiten dar, wenn konventionelle immunmodulatorische Medikamente nicht wirken. Es gibt einen großen Bedarf an untersucherinitiierten hochwertigen Studien und herstellerunabhängigen systematischen Langzeiterfassungen von unerwünschten Wirkungen (zum Beispiel Tumoren).

LNSLNS

Zu den häufigsten chronisch entzündlichen Erkrankungen bei Kindern gehören Asthma bronchiale (Prävalenz circa 4 %), Psoriasis (circa 0,7 %), chronisch entzündliche Darm­er­krank­ungen (0,1 %), und juvenile idiopathische Arthritis (circa 0,1 %). Diese Erkrankungen sind immunvermittelt (13). Zytokine sind an der Pathogenese der Erkrankungen wesentlich beteiligt (unter anderem Interleukin[IL]-1, IL-6, bei der juvenilen idiopathischen Arthritis mit systemischem Beginn [sJIA], Tumornekrose-Faktor α (TNFα) bei polyartikulären Formen der juvenilen idiopathischen Arthritis, der Psoriasis und den chronisch entzündlichen Darm­er­krank­ungen) (Grafik 1). Deren gezielte Blockade durch therapeutische monoklonale Antikörper (MAK) und Fusionsproteine (FP) hat das Potenzial, spezifischer und weniger toxisch einzugreifen als eine Therapie mit konventionellen immunmodulatorischen Medikamenten, die unspezifisch den Stoffwechsel aller Zellen beeinflussen (zum Beispiel Nukleosidanaloga). Dennoch sind von monoklonalen Antikörpern und Fusionsproteinen auch unerwünschte Wirkungen zu erwarten. Gründe hierfür sind, dass die Targets (Zielantigene) in der physiologischen Immunantwort eine wichtige Rolle spielen (zum Beispiel TNFα in der Immunität gegenüber Tuberkulose) und des Weiteren, dass auch von einer „off target“-Aktivität auszugehen ist, das heißt MAK/FP binden unspezifisch an andere Antigene als das Target (46).

Gezielte Blockade der Entzündungsreaktion mittels monoklonaler Antikörper und Fusionsproteinen
Gezielte Blockade der Entzündungsreaktion mittels monoklonaler Antikörper und Fusionsproteinen
Grafik 1
Gezielte Blockade der Entzündungsreaktion mittels monoklonaler Antikörper und Fusionsproteinen

MAK/FP gehören zu den Biologika und sind Substanzen, die von Lebewesen in einem biologischen Prozess – im Unterschied zu einem chemischen Prozess – hergestellt werden (Grafik 2). MAK/FP werden parenteral verabreicht und haben eine lange Halbwertszeit von bis zu 3 bis 4 Wochen (79). Bei Kindern gibt es eine unzureichende Datenlage in Bezug auf die Pharmakologie von MAK/FP (unter anderem Dosierung in sogenannten „weight bands“ das heißt nach Gewichtsbereichen versus streng lineare Dosierung nach Körpergewicht; unklare Übertragbarkeit der Erwachsenendosierung, Dosierungssteigerung in Krankheitsschüben).

Der Name eines monoklonalen Antikörpers wird aus verschiedenen Silben zusammengesetzt
Der Name eines monoklonalen Antikörpers wird aus verschiedenen Silben zusammengesetzt
Grafik 2
Der Name eines monoklonalen Antikörpers wird aus verschiedenen Silben zusammengesetzt

Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, die leitliniengemäße Standardtherapie der häufigsten chronisch entzündlichen Erkrankungen bei Kindern und Jugendlichen kurz darzustellen und dann zu analysieren, welche Evidenz für die Wirksamkeit und Sicherheit von MAK und FP bei diesen Erkrankungen besteht.

Methodik

Mit Stichtag 10. Dezember 2018 wurde unter anderem in PubMed und awmf.org systematisch nach Literatur und Leitlinien (LL) zum Einsatz zugelassener MAK und FP bei Kindern und Jugendlichen gesucht (eMethodenteil, eTabelle 1). Zu den häufigsten chronisch entzündlichen Erkrankungen (mit Prävalenz ≥ 0,1 %) wurden 25 hochwertige Studien identifiziert (das heißt randomisiert MAK/FP gegen Placebo/andere Intervention, primär klinische Endpunkte), die die Wirksamkeit von MAK/FP untersuchen und in Leitlinien Berücksichtigung finden.

Ergebnis Literatursuche*: Hochwertige Studien zur Wirksamkeit in Bezug auf klinische Endpunkte von FDA zugelassenen monoklonale Antikörper und Fusionsproteinen (vs. Placebo oder versus etablierte Therapieverfahren) bei Kindern und Jugendlichen mit häufigen chronisch entzündlichen Erkrankungen
Ergebnis Literatursuche*: Hochwertige Studien zur Wirksamkeit in Bezug auf klinische Endpunkte von FDA zugelassenen monoklonale Antikörper und Fusionsproteinen (vs. Placebo oder versus etablierte Therapieverfahren) bei Kindern und Jugendlichen mit häufigen chronisch entzündlichen Erkrankungen
eTabelle 1
Ergebnis Literatursuche*: Hochwertige Studien zur Wirksamkeit in Bezug auf klinische Endpunkte von FDA zugelassenen monoklonale Antikörper und Fusionsproteinen (vs. Placebo oder versus etablierte Therapieverfahren) bei Kindern und Jugendlichen mit häufigen chronisch entzündlichen Erkrankungen

Ergebnisse

Asthma bronchiale

Leitliniengemäße Behandlung

In einem Stufenschema werden kurzwirkende inhalative Beta-2-Sympathomimetika bei Bedarf (Stufe I), Leukotrienrezeptorantagonisten (LTRA) oder niedrig/mitteldosierte inhalative Corticosteroide (ICS) (Stufen 2 und 3) und langwirkende Beta-2-Sympathomimetika, langwirkende Anticholinergika oder LTRA kombiniert mit mittel- oder hochdosierten ICS (Stufen 4 und 5) eingesetzt (10).

Die Indikation zum Einsatz des gegen Immunglobulin E (IgE) gerichteten MAK Omalizumab basiert auf hochwertigen Studien und besteht nur in der letzten Therapiestufe 6. Voraussetzungen sind ein IgE vermitteltes Asthma, ein positiver Hauttest/eine In-vitro-Aktivität gegen ein ganzjährig auftretendes Aeroallergen, eine Serum-IgE-Konzentration im therapierbaren Bereich und die Eliminierung vermeidbarer Allergenexposition.

Studienlage

In 4 (davon 2 unabhängigen) Studien bei schwerem therapierefraktärem Asthma bronchiale war die präsaisonale Gabe von Omalizumab in Bezug auf Reduktion der Anzahl an Exazerbationen im Herbst und Frühjahr wirksam (1114) (eTabelle 2).

Hochwertige Studien (n = 25) (Definition siehe Methode) zu monoklonalen Antikörpern und Fusionsproteinen (MAK und FP) bei den häufigsten chronisch entzündlichen Erkrankungen mit dem primärklinischen Endpunkt Wirksamkeit geordnet nach Erkrankungsgruppe
Hochwertige Studien (n = 25) (Definition siehe Methode) zu monoklonalen Antikörpern und Fusionsproteinen (MAK und FP) bei den häufigsten chronisch entzündlichen Erkrankungen mit dem primärklinischen Endpunkt Wirksamkeit geordnet nach Erkrankungsgruppe
eTabelle 2
Hochwertige Studien (n = 25) (Definition siehe Methode) zu monoklonalen Antikörpern und Fusionsproteinen (MAK und FP) bei den häufigsten chronisch entzündlichen Erkrankungen mit dem primärklinischen Endpunkt Wirksamkeit geordnet nach Erkrankungsgruppe

Sicherheit von Omalizumab

Für Kinder und Jugendliche können über die genannten Studien hinaus kaum Angaben gemacht werden, weil Omalizumab selten eingesetzt wird. Als häufigste Nebenwirkungen treten Kopfschmerzen und Reaktionen an der Injektionsstelle auf (Tabelle). Lebensbedrohliche anaphylaktische Reaktionen können Stunden und Tage nach der Injektion auftreten, selbst wenn der Antikörper ein Jahr oder länger vertragen worden ist (15).

FDA und EMA zugelassene monoklonale Antikörper*1 und Fusionsproteine (MAK/FP) geordnet nach Zielantigenen (Target) zu denen bei Kindern und Jugendlichen hochwertige Wirksamkeitsstudien (Definition s. Methoden) bei den häufigsten chronisch entzündlichen Erkrankungen vorliegen
FDA und EMA zugelassene monoklonale Antikörper*1 und Fusionsproteine (MAK/FP) geordnet nach Zielantigenen (Target) zu denen bei Kindern und Jugendlichen hochwertige Wirksamkeitsstudien (Definition s. Methoden) bei den häufigsten chronisch entzündlichen Erkrankungen vorliegen
Tabelle 1
FDA und EMA zugelassene monoklonale Antikörper*1 und Fusionsproteine (MAK/FP) geordnet nach Zielantigenen (Target) zu denen bei Kindern und Jugendlichen hochwertige Wirksamkeitsstudien (Definition s. Methoden) bei den häufigsten chronisch entzündlichen Erkrankungen vorliegen

Psoriasis

Leitliniengemäße Behandlung

Bei leichter Psoriasis kann zunächst mit topischen Kortikoiden alleine oder in Kombination mit topischen Vitamin-D-Derivaten (Calcipotriol, Tacalcitol) behandelt werden (16). Bei mittelschwerer oder schwerer Psoriasis sind systemisch Methotrexat p. o. oder s. c. oder Adalimumab (Blockade TNFα) indiziert. Bei dann nicht ausreichendem Therapieerfolg werden Ustekinumab (Blockade IL12 und IL23) oder Etanercept (Blockade TNFα) empfohlen. Die Indikation zu Adalimumab, Etanercept und Ustekinumab basiert auf zum Teil verzerrten Daten hochwertiger Studien. Zum Einsatz anderer MAK/FP im letzten Schritt liegen zwar im Kindes- und Jugendalter keine Daten aus hochwertigen Studien vor, sie haben sich aber bei Erwachsenen als wirksam gezeigt: Infliximab, Certolizumab pegol (Blockade TNFα), Guselkumab (IL12, IL23), Ixekizumab, Secukinumab (IL17A), Brodalumab (IL17-Rezeptor A) (17, 18).

Studien zu schwerer, therapierefraktärer chronischer Plaque-Psoriasis

In einer herstellergesponserten „head to head“-Studie (Adalimumab versus Methotrexat) werden die Ergebnisse aufgrund einer zu niedrigen Anfangsdosis von Methotrexat in der Kontrollgruppe verzerrt (0,1 mg/kg/Woche; Standarddosierung Methotrexat bei entzündlichen Erkrankungen: 0,3–0,6 mg/kg/Woche) (19, 20). Etanercept und Ustekinumab waren in Bezug auf den Psoriasis-„area“- and „severity“-Index (PASI 75) wirksamer als Placebo (21, 22) (eTabelle 2).

Sicherheit (Ustekinumab)

Ustekinumab wird bei Kindern und Jugendlichen sehr selten und erst seit kurzer Zeit eingesetzt, sodass wenig systematisch erfasste Erfahrungen vorliegen. Infektionen fielen gehäuft auf (Tabelle).

Juvenile idiopathische Arthritis und assoziierte Uveitis

Leitliniengemäße Behandlung der juvenilen idiopathischen Arthritis

Bei den nichtsystemischen Formen der juvenilen idiopathischen Arthritis (unter anderem persistierende Oligoarthritis, Enthesitis assoziierte Arthritis [EAA], seronegative Polyarthritis) werden leitlinienkonform initial nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) und intraartikuläre Injektionen von kristalloiden Glucocorticoiden (zum Beispiel Triamcinolonhexacetonid) eingesetzt. (23). Im nächsten Eskalationsschritt wird Methotrexat über einen Zeitraum von sechs Monaten gegeben. Bei nicht ausreichender Wirksamkeit sind Etanercept oder Adalimumab indiziert aufgrund von Studien mit zum Teil erheblichen methodischen Schwächen (Grafik 3). Bei der Unterform der juvenilen idiopathischen Arthritis mit systemischem Beginn (sJIA) sind Steroidpulse indiziert, bei unerwünschten Wirkungen der Steroide oder fehlendem Ansprechen die Il-1 beziehungsweise IL-6 blockierenden Substanzen Anakinra, Canakinumab oder Tocilizumab. Grundlage für deren Einsatz sind hochwertige Studien mit zum Teil sehr kurzen Beobachtungsdauern (eTabelle 2).

Minderwertiges Studiendesign
Minderwertiges Studiendesign
Grafik 3
Minderwertiges Studiendesign

Studienlage

Zu der häufigsten Form der juvenilen idiopathischen Arthritis, der persistierenden oligoartikulären juvenilen idiopathischen Arthritis, liegen keine hochwertigen Studien vor. Für die polyartikuläre Verlaufsform konnten jeweils in einer herstellerunabhängigen und einer herstellergesponserten Studie mit TNFα-Blockern (Etanercept, Infliximab) die primären klinischen Endpunkte nicht erreicht werden (24, 25) (eTabelle 2).

In zwei offenen „head to head“-Studien zeigte sich die Kombination aus Etanercept beziehungsweise Infliximab mit Methotrexat der Monotherapie mit Methotrexat gegenüber überlegen (juvenile idiopathische Arthritis [ACR 70 beziehungsweise 75]), allerdings jeweils mit Bias zugunsten der TNFα-blockerhaltigen Kombinationen (26, 27). Für die Unterformen Enthesitis assoziierte Arthritis und juvenile Spondylarthropathie konnte in kleinen Studien unter Adalimumab ein Rückgang der Anzahl aktiv arthritischer Gelenke gezeigt werden (28, 29). Für die systemische juvenile idiopathische Arthritis sind der IL-1-Blocker Canakinumab oder der IL-6-Blocker Tocilizumab wirksam (3032). Alle übrigen Studien (unter anderem Abatacept) wurden mit dem zur exakten Messung der Wirksamkeit inadäquaten Withdrawal-Design geprüft (Grafik 3) (3339).

Leitliniengemäße Behandlung bei juveniler idiopathischer Arthritis assoziierter Uveitis

In der ersten Stufe wird mit topischen Steroiden behandelt (40). Bei drohender Visusminderung werden Steroidpulse bis zum Wirkeintritt konventioneller immunmodulatorischer Medikamente gegeben (meist Methotrexat). In der dritten Stufe werden zwar TNFα-blockierende Substanzen (Golimumab, Adalimumab, Infliximab) empfohlen, nur für Adalimumab ist dies durch eine hochwertige Studie belegt (e1).

Studienlage

In einer unabhängigen Studie ist Adalimumab in Kombination mit Methotrexat in Bezug auf einen Score für intraokuläre Entzündung wirksamer als eine Methotrexat-Monotherapie (e1). Etanercept dagegen erwies sich in einer sehr kleinen Studie als nicht wirksam (e2).

Sicherheit

TNFα-blockierende Substanzen (Etanercept, Adalimumab, Infliximab, Golimumab) werden meist gut vertragen. Die Rate aller schweren unerwünschten Wirkungen im herstellergesponserten Pharma-Child-Register lag im Beobachtungszeitraum bei 8 274 Kindern mit juveniler idiopathischer Arthritis bei circa 6–7 % (e3). Es besteht eine erhöhte Gefahr für die Reaktivierung von Tuberkulose und für weitere, zum Teil schwere Infektionen (insbesondere bei Kombination mit anderen immunmodulatorischen Medikamenten) (Tabelle 1). Der Beitrag von MAK/FP zur Entstehung von Krebserkrankungen wird kontrovers diskutiert, weil die juvenile idiopathische Arthritis selbst mit einem erhöhten Risiko für Krebserkrankungen behaftet ist (e4, e5). Immundysregulationserkrankungen sind beschrieben worden, unter anderem demyelinisierende Erkrankungen, Induktion von Uveitiden (Etanercept) und chronisch entzündliche Darm­er­krank­ungen (e6e8).

IL-1- und IL-6-Blocker werden weniger häufig eingesetzt als die TNF-blockierenden Substanzen, die zytotoxische T-Lymphozyten-assoziierte Protein 4(CTLA4)-Blockade noch seltener. Schwere Infektionen und Immundysregulation sind bekannt (Tabelle), unter anderem sind sechs Todesfälle in der Tocilizumab- und vier Todesfälle in der Canakinumab-Studie bei systemischer juveniler idiopathischer Arthritis aufgetreten, der direkte Bezug zur Studienmedikation ist unklar (31, 32).

Chronisch entzündliche Darm­er­krank­ungen

Leitliniengemäße Therapie

Wenn bei einem betroffenen Kind mit Morbus Crohn eine leichte Aktivität zu verzeichnen ist, soll zur Remissionsinduktion mit einer enteralen Ernährungstherapie (EET) begonnen und bei Versagen und Ileozökalbefall Budenosid gegeben werden (e9). Bei mittlerer bis schwerer Aktivität werden EET, gegebenenfalls systemische Steroide und ein immunmodulatorisches Medikament (Azathioprin [AZA], 6-Mercaptopurin [6-MP], Methotrexat und weitere) eingesetzt. Trotz Fehlen hochwertiger Studien werden TNFα-blockierende Substanzen (Adalimumab, Infliximab) zur Therapie und Remissionserhaltung empfohlen, wenn die konventionelle immunmodulatorische Therapie (Steroide, AZA, 6-MP, Methotrexat) ausgereizt ist.

Bei Colitis ulcerosa wird die leichte oder mäßig aktive Proktitis zur Remissionsinduktion zunächst mit Mesalazin nur als Suppositorium behandelt, eine EET hat im Gegensatz zum Morbus Crohn kaum Effekt (e10).

Bei Versagen werden zusätzlich topische Steroide gegeben. Bei leichter bis mäßig schwerer Colitis ulcerosa wird zur Remissionsinduktion kombiniert mit rektalem und oralem Mesalazin behandelt. Bei Versagen folgen systemische Steroide und immunmodulatorische Medikamente (AZA, 6-MP) oder TNFα-blockierende Substanzen (Infliximab, Adalimumab). Schwer verlaufende Schübe werden initial mit einer systemischen Steroidtherapie und/oder mit TNFα-blockierenden Substanzen, CSA/Tacrolimus oder Thiopurinen behandelt, gegebenenfalls muss eine Proktokolektomie erfolgen. Zur Eskalation der Remissionserhaltung werden je nach Vortherapie 5-ASA, Thiopurine, TNFα-Blocker oder der Intergrin-Inhibitor Vedolizumab eingesetzt. Wie beim Morbus Crohn fehlt bei Kindern und Jugendlichen Evidenz für die Wirksamkeit von MAK.

Studienlage

In einer Metaanalyse sind bei Erwachsenen mit mäßig bis schwerer Morbus-Crohn-Erkrankung zur Remissionsinduktion Infliximab beziehungsweise Adalimumab wirksam; bei Colitis ulcerosa nur Infliximab (e11). Der relativ weit verbreitete Einsatz von MAK bei chronisch entzündlichen Darm­er­krank­ungen in der Pädiatrie beruht ausschließlich auf den genannten Daten bei Erwachsenen und vielen minderwertigen Studien zu MAK, die sämtlich ohne die zum Nachweis einer Wirksamkeit adäquaten Kontrollgruppen erhoben wurden; zu Vedolizumab existieren keine kontrollierten Studien bei Kindern (e12).

Sicherheit

TNFα-blockierende Substanzen werden bei chronisch entzündlichen Darm­er­krank­ungen seit vielen Jahren eingesetzt und insgesamt gut vertragen. Bei diesen Erkrankungen treten sehr selten hepatolienale Lymphome mit hoher Letalität auf. Die Lymphome werden mit der Kombination von AZA und Infliximab in Verbindung gebracht, wurden aber bereits vor der Ära der Biologika beobachtet (e13). Vedolizumab wird erst seit Kurzem und sehr selten bei Kindern und Jugendlichen eingesetzt, systematisch erfasste Daten fehlen.

Diskussion

Versorgungsaspekte zur MAK/FP-Gabe

Die Leitlinien zu den diskutierten Erkrankungen erachten es alle als wichtig, dass Kinder und Jugendliche zusätzlich zum niedergelassenen Kinderarzt von spezialisierten Ärzten (zum Beispiel Kinderpneumologen, -rheumatologen, -hämatologen, -nephrologen, -gastroenterologen) an Zentren gesehen werden, die in der Regel die Indikation zur Gabe von MAK/FP stellen. Grundsätzlich ist ein interdisziplinärer Ansatz (unter Einbeziehung unter anderem von Hautarzt, Augenarzt, Chirurg, Physiotherapeut) Voraussetzung für eine erfolgreiche Behandlung.

Stellenwert der MAK/FP im Vergleich zur Standard-Immunmodulatorischen Therapie

MAK und FP sind bei keiner der hier analysierten Erkrankungen Mittel der ersten Wahl. Bei der Behandlung des Asthmas ist Omalizumab zwar sicher, kommt aber nur in der allerletzten Behandlungsstufe und selten in Betracht. Bei der Psoriasis, bei polyartikulären und nichtsystemischen Formen der juvenilen idiopathischen Arthritis, der Enthesitis assoziierten Arthritis der juvenilen idiopathischen Arthritis assoziierten Uveitis und den chronisch entzündlichen Darm­er­krank­ungen werden MAK/FP erst dann eingesetzt, wenn Steroide/konventionelle immunmodulatorische Medikamente (zum Beispiel Methothrexat bei juveniler idiopathischer Arthritis, 5-Acetylsalicylsäure, Thiopurine bei chronisch entzündlichen Darm­er­krank­ungen) nicht ausreichend wirksam sind oder nicht vertragen werden. Bei Kindern können orale Gaben konventioneller immunmodulatorischer Medikamente mit Adhärenzproblemen behaftet sein (zum Beispiel Aversion bei Methothrexat). Ob der parenterale Einsatz der MAK/FP günstiger ist, bleibt wegen fehlender vergleichender Studien offen.

Bei der systemischen juvenilen idiopathischen Arthritis sind IL-1- und IL-6-blockierende Substanzen zwar mit Sicherheitsrisiken wie schweren Infektionen behaftet, sie sind aber wirksam und möglicherweise gegenüber den Steroidpulsen vorteilhaft. Hochwertige vergleichende Studien dazu fehlen.

Bewertung der Sicherheit von MAK/FP im Vergleich zur Standard-Immunmodulatorischen Therapie

Die Erstgabe wird meist unter stationärer/tagesstationärer Überwachung durchgeführt, weil es unter MAK zu schweren Infusionsreaktionen kommen kann. Aufgrund der unzureichenden Studienlage (fehlende hochwertige Vergleiche mit konventionellen immunmodulatorischen Medikamenten, uneinheitliche Definition von schweren unerwünschten Wirkungen, kleine Patientenzahlen, sehr kurze Beobachtungsdauern) bleibt unklar, ob die Sicherheit der MAK/FP mit der konventioneller immunmodulatorischer Medikamente vergleichbar ist. Schwere unerwünschte Wirkungen und Todesfälle werden zum Teil in herstellergesponserten Studien nicht ausreichend detailliert dargestellt, oder an zentralen Stellen der Publikationen (zum Beispiel Abstracts) nicht erwähnt (31, 32).

Qualität der MAK/FP-Studien und Verbesserungspotenzial

Zu MAK/FP gibt es zahlreiche unkontrollierte Studien. Die Empfehlungen der European Medicines Agency (EMA) zur Ethik der Durchführung klinischer Studien bei Kindern lehnen unkontrollierte Studien zum Nachweis von Wirksamkeit ab und raten zu Studiendesigns mit minimalem Bias (e14).

Zahlreiche herstellergesponserte Register sammeln Langzeitdaten zu MAK/FP. Oft wird daraus Wirksamkeit und Sicherheit für Kinder mit chronisch entzündlichen Erkrankungen abgeleitet. Der Einsatz von Registerdaten ist für die Klärung von Ursache- und Wirkungszusammenhängen ungeeignet (e15). Es besteht die Gefahr, dass durch Registerdaten ohne profunde wissenschaftliche Basis, Fakten geschaffen werden. Ein Beispiel aus der aktuellen Versorgung von Kindern und Jugendlichen mit rheumatischen Erkrankungen ist die Verordnung von MAK/FP im Jahr 2017 bei > 10 % (319/3006) aller Kinder mit der häufigsten Form der juvenilen idiopathischen Arthritis (sogenannte persistierende oligoartikuläre juvenile idiopathische Arthritis) ohne Evidenz aus einer einzigen hochwertigen Studie (e16).

Unsere Analyse zeigt, dass nur 20 % (5/25) der als qualitativ hochwertig eingestuften Studien herstellerunabhängig durchgeführt wurden. Zur Verbesserung der Evidenzlage für den Einsatz von MAK/FP wären mehr untersucherinitiierte Studien mit folgenden Eigenschaften notwendig:

  • Klassisch doppelblind-randomisiertes Studiendesign, insbesondere mehr „head-to-head“-Vergleiche TNFα-Blocker versus Methothrexat/Thiopurine (juvenile idiopathische Arthritis/chronisch entzündliche Darm­er­krank­ungen) oder IL-1/IL6-Blocker versus Kortisonpulse (systemische juvenile idiopathische Arthritis)
  • lang angelegte Studien (zum Beispiel 6–12 Monate) mit ausreichend hoher Patientenzahl, um chronische Erkrankungen mit einem schubförmigen, über Monate/Jahre dauernden Verlauf besser abzubilden als mit der kurzen 12-, maximal 16-Wochen-Beobachtungsdauer
  • herstellerunabhängige Kohortenstudien und Register zur Pharmakosurveillance (ähnlich Deutsches Kinderkrebsregister)
  • Studien zur MAK/FP-Pharmakokinetik.

Fazit

Die UN-Kinderrechtskonvention gewährleistet das Recht des Kindes auf das erreichbare Höchstmaß an Gesundheit (Artikel 24 Absatz 1), dies schließt ein Höchstmaß an Evidenz für Interventionen ein (e17). Die MAK/FP-Studien weisen qualitative Mängel auf, die eine Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von MAK/FP erheblich erschweren. Trotz der unbefriedigenden Studienlage und zum Teil erheblicher unerwünschter Wirkungen stellen MAK und FP eine Therapiealternative für Kinder und Jugendliche dar, wenn die konventionellen immunmodulatorischen Medikamente nicht greifen. Im Angesicht drohender schwerer Komplikationen durch chronisch entzündliche Erkrankungen beim Kind oder Jugendlichen ist der Einsatz von MAK und FP nach Nutzen-Risiko-Abwägung gerechtfertigt.

Danksagung

Ohne die professionelle sekretarielle Unterstützung durch A. Groth und I. Bruins, (Helios Klinikum Krefeld), wäre die Erstellung des Manuskripts nicht möglich gewesen. Wir danken Drs. A. Christaras und A. Ballauff (Helios Klinikum Krefeld) für die kritische Durchsicht. Die Arbeit von Dr. Turul Özgür wurde durch den Elternverein der Kinderkrebsklinik Krefeld e. V. unterstützt.

Interessenkonflikt

Prof. Niehues erhält Autorenhonorare von uptodate.com (Wellesley, Massachusetts, USA), Reisekostenerstattung im Bereich von Beratertätigkeiten für die European Medicines Agency (EMA), Lenkungsgremien der PENTA Pediatric Network Trial in AIDS (Padua, Italien), der Juvenile Inflammatory Cohort (JIR) (Lausanne, Schweiz) und bis 2017 der FIND-ID Initiative (unterstützt durch Plasma Protein Therapeutics Association (PPTA) (Brüssel, Belgien)

Dr. Turul Özgür erklärt, dass kein Interessenskonflikt besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 27. 12. 2018, revidierte Fassung angenommen: 23. 7. 2019

Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Tim Niehues
Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin
Helios Klinikum Krefeld
Lehrkrankenhaus der RWTH Aachen
Lutherplatz 40
47805 Krefeld
tim.niehues@helios-gesundheit.de

Zitierweise
Niehues T, Turul Özgür T: The efficacy and evidence-based use of biologics in children and adolescents—using monoclonal antibodies and fusion proteins as treatments. Dtsch Arztebl Int 2019; 116: 703–10. DOI: 10.3238/arztebl.2019.0703

►Die englische Version des Artikels ist online abrufbar unter:
www.aerzteblatt-international.de

Zusatzmaterial
Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:
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eMethodenteil, eTabellen:
www.aerzteblatt.de/19m0703 oder über QR-Code

1.
Benchimol EI, Fortinsky KJ, Gozdyra P, Van den Heuvel M, Van Limbergen J, Griffiths AM: Epidemiology of pediatric inflammatory bowel disease: a systematic review of international trends. Inflamm Bowel Dis 2011; 17: 423–39 CrossRef MEDLINE
2.
Robert Koch-Institut: Asthma bronchiale. Faktenblatt zu KiGGS Welle 1: Studie zur Gesundheit von Kindern und Jugendlichen in Deutschland – Erste Folgebefragung 2009 – 2012. RKI, Berlin. Robert Koch-Institut, Gesundheitsberichterstattung des Bundes 2014.
3.
Thomschke S, Schulz M, Bätzing J: Epidemiologie der juvenilen idiopathischen Arthritis (JIA) in der ambulanten Versorgung – eine Analyse anhand bundesweiter vertragsärztlicher Abrechnungsdaten der Jahre 2009 bis 2015. Versorgungsatlas 2018.
4.
Boyman O, Comte D, Spertini F: Adverse reactions to biologic agents and their medical management. Nat Rev Rheumatol 2014; 10: 612–27 CrossRef MEDLINE
5.
Davis BP, Ballas ZK: Biologic response modifiers: Indications, implications, and insights. J Allergy Clin Immunol 2017; 139: 1445–56 CrossRef MEDLINE
6.
Feyen O, Lueking A, Kowald A, et al.: Off-target activity of TNF-alpha inhibitors characterized by protein biochips. Anal Bioanal Chem 2008; 391: 1713–20. CrossRef MEDLINE
7.
Oude Munnink TH, Henstra MJ, Segerink LI, Movig KL, Brummelhuis-Visser P: Therapeutic drug monitoring of monoclonal antibodies in inflammatory and malignant disease: Translating TNF-alpha experience to oncology. Clin Pharmacol Ther 2016; 99: 419–31 CrossRef MEDLINE
8.
Malik P, Edginton A: Pediatric physiology in relation to the pharmacokinetics of monoclonal antibodies. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2018; 14: 585–99 CrossRef MEDLINE
9.
Edlund H, Melin J, Parra-Guillen ZP, Kloft C: Pharmacokinetics and pharmacokinetic-pharmacodynamic relationships of monoclonal antibodies in children. Clin Pharmacokinet 2015; 54: 35–80 CrossRef MEDLINE
10.
NVL-Programm von BÄK, AWMF: Nationale Versorgungs-Leitlinie Asthma. www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/nvl-002.html (last accessed on 12 August 2019)
11.
Teach SJ, Gill MA, Togias A, et al.: Preseasonal treatment with either omalizumab or an inhaled corticosteroid boost to prevent fall asthma exacerbations. J Allergy Clin Immunol 2015; 136: 1476–85 CrossRef MEDLINE PubMed Central
12.
Busse WW, Morgan WJ, Gergen PJ, et al.: Randomized trial of omalizumab (anti-IgE) for asthma in inner-city children. N Engl J Med 2011; 364: 1005–15 CrossRef MEDLINE PubMed Central
13.
Lanier B, Bridges T, Kulus M, Taylor AF, Berhane I, Vidaurre CF: Omalizumab for the treatment of exacerbations in children with inadequately controlled allergic (IgE-mediated) asthma. J Allergy Clin Immunol 2009; 124: 1210–6 CrossRef MEDLINE
14.
Milgrom H, Berger W, Nayak A, et al.: Treatment of childhood asthma with anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab). Pediatrics 2001; 108: E36 CrossRef MEDLINE
15.
arznei-telegramm: Warnung vor Anaphylaxie durch Asthmamittel Omalizumab (Xolair) www.arznei-telegramm.de/html/2007_07/0707071_02.html (last accessed on 12 August 2019)
16.
Deutsche Diabetes Gesellschaft: S2k-Leitlinie Therapie der Psoriasis bei Kindern und Jugendlichen www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/013–094.html (last accessed on 12 August 2019).
17.
de Carvalho AV, Duquia RP, Horta BL, Bonamigo RR: Efficacy of immunobiologic and small molecule inhibitor drugs for psoriasis: a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. Drugs R D 2017; 17: 29–51 CrossRef MEDLINE PubMed Central
18.
Sbidian E, Chaimani A, Garcia-Doval I, et al.: Systemic pharmacological treatments for chronic plaque psoriasis: a network meta-analysis. Cochrane Database Syst Rev 2017; 12: CD011535 CrossRef MEDLINE PubMed Central
19.
Ramanan AV, Whitworth P, Baildam EM: Use of methotrexate in juvenile idiopathic arthritis. Arch Dis Child 2003; 88: 197–200 CrossRef MEDLINE PubMed Central
20.
Papp K, Thaci D, Marcoux D, et al.: Efficacy and safety of adalimumab every other week versus methotrexate once weekly in children and adolescents with severe chronic plaque psoriasis: a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet 2017; 390: 40–9 CrossRef
21.
Paller AS, Siegfried EC, Langley RG, et al.: Etanercept treatment for children and adolescents with plaque psoriasis. N Engl J Med 2008; 358: 241–51 CrossRef MEDLINE
22.
Landells I, Marano C, Hsu MC, et al.: Ustekinumab in adolescent patients age 12 to 17 years with moderate-to-severe plaque psoriasis: results of the randomized phase 3 CADMUS study. J Am Acad Dermatol 2015; 73: 594–603 CrossRef MEDLINE
23.
Dueckers G, Guellac N, Arbogast M, et al.: Evidence and consensus based GKJR guidelines for the treatment of juvenile idiopathic arthritis. Clin Immunol 2012; 142: 176–93 CrossRef MEDLINE
24.
Ruperto N, Lovell DJ, Cuttica R, et al.: A randomized, placebo-controlled trial of infliximab plus methotrexate for the treatment of polyarticular-course juvenile rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2007; 56: 3096–106 CrossRef MEDLINE
25.
Wallace CA, Giannini EH, Spalding SJ, et al.: Trial of early aggressive therapy in polyarticular juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum 2012; 64: 2012–21 CrossRef MEDLINE PubMed Central
26.
Tynjälä P, Vahasalo P, Tarkiainen M, et al.: Aggressive combination drug therapy in very early polyarticular juvenile idiopathic arthritis (ACUTE-JIA): a multicentre randomised open-label clinical trial. Ann Rheum Dis 2011; 70: 1605–12 CrossRef MEDLINE
27.
Hissink Müller PC, Brinkman DM, Schonenberg D, et al.: A comparison of three treatment strategies in recent onset non-systemic juvenile idiopathic arthritis: initial 3-months results of the BeSt for Kids-study. Pediatr Rheumatol Online J 2017; 15: 11 CrossRef MEDLINE PubMed Central
28.
Burgos-Vargas R, Tse SM, Horneff G, et al.: A randomized, double-blind, placebo-controlled multicenter study of adalimumab in pediatric patients with enthesitis-related arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken) 2015; 67: 1503–12 CrossRef MEDLINE PubMed Central
29.
Horneff G, Fitter S, Foeldvari I, et al.: Double-blind, placebo-controlled randomized trial with adalimumab for treatment of juvenile onset ankylosing spondylitis (JoAS): significant short term improvement. Arthritis Res Ther 2012; 14: R230 CrossRef MEDLINE PubMed Central
30.
Quartier P, Allantaz F, Cimaz R, et al.: A multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial with the interleukin-1 receptor antagonist anakinra in patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis (ANAJIS trial). Ann Rheum Dis 2011; 70: 747–54 CrossRef MEDLINE PubMed Central
31.
Ruperto N, Quartier P, Wulffraat N, et al.: A phase II, multicenter, open-label study evaluating dosing and preliminary safety and efficacy of canakinumab in systemic juvenile idiopathic arthritis with active systemic features. Arthritis Rheum 2012; 64: 557–67 CrossRef MEDLINE
32.
de Benedetti F, Brunner HI, Ruperto N, et al.: Randomized trial of tocilizumab in systemic juvenile idiopathic arthritis. N Engl J Med 2012; 367: 2385–95 CrossRef MEDLINE
33.
Yokota S, Imagawa T, Mori M, et al.: Efficacy and safety of tocilizumab in patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis: a randomised, double-blind, placebo-controlled, withdrawal phase III trial. Lancet 2008; 371: 998–1006 CrossRef
34.
Horneff G, Foeldvari I, Minden K, et al.: Efficacy and safety of etanercept in patients with the enthesitis-related arthritis category of juvenile idiopathic arthritis: results from a phase III randomized, double-blind study. Arthritis Rheumatol 2015; 67: 2240–9 CrossRef MEDLINE
35.
Ruperto N, Lovell DJ, Quartier P, et al.: Abatacept in children with juvenile idiopathic arthritis: a randomised, double-blind, placebo-controlled withdrawal trial. Lancet 2008; 372: 383–91 CrossRef
36.
Lovell DJ, Ruperto N, Goodman S, et al.: Adalimumab with or without methotrexate in juvenile rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2008; 359: 810–20 CrossRef MEDLINE
37.
Lovell DJ, Giannini EH, Reiff A, et al.: Etanercept in children with polyarticular juvenile rheumatoid arthritis. Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group. N Engl J Med 2000; 342: 763–9 CrossRef MEDLINE
38.
Brunner HI, Ruperto N, Zuber Z, et al.: Efficacy and safety of tocilizumab in patients with polyarticular-course juvenile idiopathic arthritis: results from a phase 3, randomised, double-blind withdrawal trial. Ann Rheum Dis 2015; 74: 1110–7 CrossRef MEDLINE PubMed Central
39.
Brunner HI, Rider LG, Kingsbury DJ, et al.: Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group – over four decades of pivotal clinical drug research in pediatric rheumatology. Pediatr Rheumatol Online J 2018; 16: 45 CrossRef MEDLINE PubMed Central
40.
Deutsche Ophthalmologische Gesellschaft: Diagnostik und antientzündliche Therapie der Uveitis bei juveniler idiopathischer Arthritis. www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/045–012.html (last accessed on 13 August 2019).
e1.
Ramanan AV, Dick AD, Jones AP, et al.: Adalimumab plus methotrexate for uveitis in juvenile idiopathic arthritis. N Engl J Med 2017; 376: 1637–46 CrossRef MEDLINE
e2.
Smith JA, Thompson DJ, Whitcup SM, et al.: A randomized, placebo-controlled, double-masked clinical trial of etanercept for the treatment of uveitis associated with juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum 2005; 53: 18–23 CrossRef MEDLINE
e3.
Swart J, Giancane G, Horneff G, et al.: Pharmacovigilance in juvenile idiopathic arthritis patients treated with biologic or synthetic drugs: combined data of more than 15,000 patients from Pharmachild and national registries. Arthritis Res Ther 2018; 20: 285 CrossRef MEDLINE PubMed Central
e4.
Diak P, Siegel J, La Grenade L, Choi L, Lemery S, McMahon A: Tumor necrosis factor alpha blockers and malignancy in children: forty-eight cases reported to the Food and Drug Administration. Arthritis Rheum 2010; 62: 2517–24 CrossRef MEDLINE
e5.
Simard JF, Neovius M, Hagelberg S, Askling J: Juvenile idiopathic arthritis and risk of cancer: a nationwide cohort study. Arthritis Rheum 2010; 62: 3776–82 CrossRef MEDLINE
e6.
Kemanetzoglou E, Andreadou E: CNS demyelination with TNF-alpha blockers. Curr Neurol Neurosci Rep 2017; 17: 36 CrossRef MEDLINE
e7.
Kakkassery V, Mergler S, Pleyer U: Anti-TNF-alpha treatment: a possible promoter in endogenous uveitis? observational report on six patients: occurrence of uveitis following etanercept treatment. Curr Eye Res 2010; 35: 751–6 PubMed Central CrossRef MEDLINE
e8.
Barthel D, Ganser G, Kuester RM, et al.: Inflammatory bowel disease in juvenile idiopathic arthritis patients treated with biologics. J Rheumatol 2015; 42: 2160–5 CrossRef MEDLINE
e9.
Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten: S3-Leitlinie 021/004: Diagnostik und Therapie des Morbus Crohn www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/021–004.html (last accessed on 2 September 2019).
e10.
Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten: S3 Leitlinie 021–009 Diagnostik und Therapie der Colitis ulcerosa. www.kompetenznetz-darmerkrankungen.de/files/cto_layout/img/Diagnostik-und-Therapie-der-Colitis-ulcerosa.pdf (last accessed on on 2 September 2019).
e11.
Cholapranee A, Hazlewood GS, Kaplan GG, Peyrin-Biroulet L, Ananthakrishnan AN: Systematic review with meta-analysis: comparative efficacy of biologics for induction and maintenance of mucosal healing in Crohn‘s disease and ulcerative colitis controlled trials. Aliment Pharmacol Ther 2017; 45: 1291–302 CrossRef MEDLINE PubMed Central
e12.
Däbritz J, Gerner P, Enninger A, Claßen M, Radke M: Inflammatory bowel disease in childhood and adolescence—diagnosis and treatment. Dtsch Arztebl Int 2017; 114: 331–8 CrossRef MEDLINE PubMed Central
e13.
Mackey AC, Green L, Liang LC, Dinndorf P, Avigan M: Hepatosplenic T cell lymphoma associated with infliximab use in young patients treated for inflammatory bowel disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2007; 44: 265–7 CrossRef MEDLINE
e14.
Ethical considerations for clinical trials on medicinal products conducted with minors. Recommendations of the expert group on clinical trials for the implementation of Regulation (EU) No 536/2014 on clinical trials on medicinal products for human use. www.ec.europa. eu/health/sites/health/files/files/eudralex/vol-10/2017_09_18_ethical_ consid_ct_with_minors.pdf (last accessed on 12.-August 2019).
e15.
Windeler J, Lauterberg J, Wieseler B, Sauerland S: Patientenregister für die Nutzenbewertung: Kein Ersatz für randomisierte Studien. Dtsch Arztebl 2017; 114(16): A-783–6.
e16.
Gesellschaft für Kinder- und Jugendrheumatologie: Forschungsprojekte in der Kinderrheumatologie. www.gkjr.de/forschungsprojekte/forschungsprojekte-in-der-kinderrheumatologie/ (last accessed on 12 August 2019).
e17.
UN-Kinderrechtskonvention: Übereinkommen über die Rechte des Kindes (Convention on the Rights of the Child, CRC). www.kinderrechtskonvention.info/ (last accessed on 12 August 2019).
e18.
Pocock SJ: The pros and cons of noninferiority trials. Fundam Clin Pharmacol 2003; 17: 483–90 CrossRef
e19.
Feldman B, Wang E, Willan A, Szalai JP: The randomized placebo-phase design for clinical trials. J Clin Epidemiol 2001; 54: 550–7 CrossRef
e20.
Demirkaya E, Lanni S, Bovis F, et al.: A meta-analysis to estimate the placebo effect in randomized controlled trials in juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheumatol 2016; 68: 1540–50 CrossRef MEDLINE
e21.
Abrahamyan L, Feldman BM, Tomlinson G, et al.: Alternative designs for clinical trials in rare diseases. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2016; 172: 313–31 CrossRef MEDLINE
e22.
Lehman TJ: Are withdrawal trials in paediatric rheumatic disease helpful? Lancet 2008; 372: 348–50 CrossRef
e23.
Boyman O, Comte D, Spertini F: Adverse reactions to biologic agents and their medical management. Nat Rev Rheumatol 2014; 10: 612–27 CrossRef MEDLINE
e24.
Davis BP, Ballas ZK: Biologic response modifiers: Indications, implications, and insights. J Allergy Clin Immunol 2017; 139: 1445–56 CrossRef MEDLINE
e25.
Picard M, Galvao VR: Current knowledge and management of hypersensitivity reactions to monoclonal antibodies. J Allergy Clin Immunol Pract 2017; 5: 600–9 CrossRef MEDLINE
e26.
Corren J, Kavati A, Ortiz B, et al.: Efficacy and safety of omalizumab in children and adolescents with moderate-to-severe asthma: a systematic literature review. Allergy Asthma Proc 2017; 38: 250–63 CrossRef MEDLINE
e27.
Ehmann LM, Tillack-Schreiber C, Brand S, Wollenberg A: Malignant melanoma during ustekinumab therapy of Crohn‘s disease. Inflamm Bowel Dis 2012; 18: E199–200 CrossRef MEDLINE
e28.
Young L, Czarnecki D: The rapid onset of multiple squamous cell carcinomas in two patients commenced on ustekinumab as treatment of psoriasis. Australas J Dermatol 2012; 53: 57–60 CrossRef MEDLINE
e29.
Gratton D, Szapary P, Goyal K, Fakharzadeh S, Germain V, Saltiel P: Reversible posterior leukoencephalopathy syndrome in a patient treated with ustekinumab: case report and review of the literature. Arch Dermatol 2011; 147: 1197–202 CrossRef MEDLINE
e30.
Niehues T: Therapeutic monoclonal antibodies as immunomodulators and anti-cancer agents: development, evidence of efficacy, mechanisms of actions, adverse effects in antibody therapy. In: Imbach P, eds.: Antibody therapy, substitution – immunomodulation – monoclonal immunotherapy Springer Verlag 2018; 291–341 CrossRef
Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin, HELIOS Klinikum Krefeld:
Prof. Dr. med. Tim Niehues, Dr. med. Tuba Turul Özgür, MD
Gezielte Blockade der Entzündungsreaktion mittels monoklonaler Antikörper und Fusionsproteinen
Gezielte Blockade der Entzündungsreaktion mittels monoklonaler Antikörper und Fusionsproteinen
Grafik 1
Gezielte Blockade der Entzündungsreaktion mittels monoklonaler Antikörper und Fusionsproteinen
Der Name eines monoklonalen Antikörpers wird aus verschiedenen Silben zusammengesetzt
Der Name eines monoklonalen Antikörpers wird aus verschiedenen Silben zusammengesetzt
Grafik 2
Der Name eines monoklonalen Antikörpers wird aus verschiedenen Silben zusammengesetzt
Minderwertiges Studiendesign
Minderwertiges Studiendesign
Grafik 3
Minderwertiges Studiendesign
FDA und EMA zugelassene monoklonale Antikörper*1 und Fusionsproteine (MAK/FP) geordnet nach Zielantigenen (Target) zu denen bei Kindern und Jugendlichen hochwertige Wirksamkeitsstudien (Definition s. Methoden) bei den häufigsten chronisch entzündlichen Erkrankungen vorliegen
FDA und EMA zugelassene monoklonale Antikörper*1 und Fusionsproteine (MAK/FP) geordnet nach Zielantigenen (Target) zu denen bei Kindern und Jugendlichen hochwertige Wirksamkeitsstudien (Definition s. Methoden) bei den häufigsten chronisch entzündlichen Erkrankungen vorliegen
Tabelle 1
FDA und EMA zugelassene monoklonale Antikörper*1 und Fusionsproteine (MAK/FP) geordnet nach Zielantigenen (Target) zu denen bei Kindern und Jugendlichen hochwertige Wirksamkeitsstudien (Definition s. Methoden) bei den häufigsten chronisch entzündlichen Erkrankungen vorliegen
Ergebnis Literatursuche*: Hochwertige Studien zur Wirksamkeit in Bezug auf klinische Endpunkte von FDA zugelassenen monoklonale Antikörper und Fusionsproteinen (vs. Placebo oder versus etablierte Therapieverfahren) bei Kindern und Jugendlichen mit häufigen chronisch entzündlichen Erkrankungen
Ergebnis Literatursuche*: Hochwertige Studien zur Wirksamkeit in Bezug auf klinische Endpunkte von FDA zugelassenen monoklonale Antikörper und Fusionsproteinen (vs. Placebo oder versus etablierte Therapieverfahren) bei Kindern und Jugendlichen mit häufigen chronisch entzündlichen Erkrankungen
eTabelle 1
Ergebnis Literatursuche*: Hochwertige Studien zur Wirksamkeit in Bezug auf klinische Endpunkte von FDA zugelassenen monoklonale Antikörper und Fusionsproteinen (vs. Placebo oder versus etablierte Therapieverfahren) bei Kindern und Jugendlichen mit häufigen chronisch entzündlichen Erkrankungen
Hochwertige Studien (n = 25) (Definition siehe Methode) zu monoklonalen Antikörpern und Fusionsproteinen (MAK und FP) bei den häufigsten chronisch entzündlichen Erkrankungen mit dem primärklinischen Endpunkt Wirksamkeit geordnet nach Erkrankungsgruppe
Hochwertige Studien (n = 25) (Definition siehe Methode) zu monoklonalen Antikörpern und Fusionsproteinen (MAK und FP) bei den häufigsten chronisch entzündlichen Erkrankungen mit dem primärklinischen Endpunkt Wirksamkeit geordnet nach Erkrankungsgruppe
eTabelle 2
Hochwertige Studien (n = 25) (Definition siehe Methode) zu monoklonalen Antikörpern und Fusionsproteinen (MAK und FP) bei den häufigsten chronisch entzündlichen Erkrankungen mit dem primärklinischen Endpunkt Wirksamkeit geordnet nach Erkrankungsgruppe
1.Benchimol EI, Fortinsky KJ, Gozdyra P, Van den Heuvel M, Van Limbergen J, Griffiths AM: Epidemiology of pediatric inflammatory bowel disease: a systematic review of international trends. Inflamm Bowel Dis 2011; 17: 423–39 CrossRef MEDLINE
2.Robert Koch-Institut: Asthma bronchiale. Faktenblatt zu KiGGS Welle 1: Studie zur Gesundheit von Kindern und Jugendlichen in Deutschland – Erste Folgebefragung 2009 – 2012. RKI, Berlin. Robert Koch-Institut, Gesundheitsberichterstattung des Bundes 2014.
3.Thomschke S, Schulz M, Bätzing J: Epidemiologie der juvenilen idiopathischen Arthritis (JIA) in der ambulanten Versorgung – eine Analyse anhand bundesweiter vertragsärztlicher Abrechnungsdaten der Jahre 2009 bis 2015. Versorgungsatlas 2018.
4.Boyman O, Comte D, Spertini F: Adverse reactions to biologic agents and their medical management. Nat Rev Rheumatol 2014; 10: 612–27 CrossRef MEDLINE
5.Davis BP, Ballas ZK: Biologic response modifiers: Indications, implications, and insights. J Allergy Clin Immunol 2017; 139: 1445–56 CrossRef MEDLINE
6.Feyen O, Lueking A, Kowald A, et al.: Off-target activity of TNF-alpha inhibitors characterized by protein biochips. Anal Bioanal Chem 2008; 391: 1713–20. CrossRef MEDLINE
7.Oude Munnink TH, Henstra MJ, Segerink LI, Movig KL, Brummelhuis-Visser P: Therapeutic drug monitoring of monoclonal antibodies in inflammatory and malignant disease: Translating TNF-alpha experience to oncology. Clin Pharmacol Ther 2016; 99: 419–31 CrossRef MEDLINE
8.Malik P, Edginton A: Pediatric physiology in relation to the pharmacokinetics of monoclonal antibodies. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2018; 14: 585–99 CrossRef MEDLINE
9.Edlund H, Melin J, Parra-Guillen ZP, Kloft C: Pharmacokinetics and pharmacokinetic-pharmacodynamic relationships of monoclonal antibodies in children. Clin Pharmacokinet 2015; 54: 35–80 CrossRef MEDLINE
10.NVL-Programm von BÄK, AWMF: Nationale Versorgungs-Leitlinie Asthma. www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/nvl-002.html (last accessed on 12 August 2019)
11.Teach SJ, Gill MA, Togias A, et al.: Preseasonal treatment with either omalizumab or an inhaled corticosteroid boost to prevent fall asthma exacerbations. J Allergy Clin Immunol 2015; 136: 1476–85 CrossRef MEDLINE PubMed Central
12.Busse WW, Morgan WJ, Gergen PJ, et al.: Randomized trial of omalizumab (anti-IgE) for asthma in inner-city children. N Engl J Med 2011; 364: 1005–15 CrossRef MEDLINE PubMed Central
13.Lanier B, Bridges T, Kulus M, Taylor AF, Berhane I, Vidaurre CF: Omalizumab for the treatment of exacerbations in children with inadequately controlled allergic (IgE-mediated) asthma. J Allergy Clin Immunol 2009; 124: 1210–6 CrossRef MEDLINE
14.Milgrom H, Berger W, Nayak A, et al.: Treatment of childhood asthma with anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab). Pediatrics 2001; 108: E36 CrossRef MEDLINE
15.arznei-telegramm: Warnung vor Anaphylaxie durch Asthmamittel Omalizumab (Xolair) www.arznei-telegramm.de/html/2007_07/0707071_02.html (last accessed on 12 August 2019)
16. Deutsche Diabetes Gesellschaft: S2k-Leitlinie Therapie der Psoriasis bei Kindern und Jugendlichen www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/013–094.html (last accessed on 12 August 2019).
17.de Carvalho AV, Duquia RP, Horta BL, Bonamigo RR: Efficacy of immunobiologic and small molecule inhibitor drugs for psoriasis: a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. Drugs R D 2017; 17: 29–51 CrossRef MEDLINE PubMed Central
18.Sbidian E, Chaimani A, Garcia-Doval I, et al.: Systemic pharmacological treatments for chronic plaque psoriasis: a network meta-analysis. Cochrane Database Syst Rev 2017; 12: CD011535 CrossRef MEDLINE PubMed Central
19.Ramanan AV, Whitworth P, Baildam EM: Use of methotrexate in juvenile idiopathic arthritis. Arch Dis Child 2003; 88: 197–200 CrossRef MEDLINE PubMed Central
20.Papp K, Thaci D, Marcoux D, et al.: Efficacy and safety of adalimumab every other week versus methotrexate once weekly in children and adolescents with severe chronic plaque psoriasis: a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet 2017; 390: 40–9 CrossRef
21.Paller AS, Siegfried EC, Langley RG, et al.: Etanercept treatment for children and adolescents with plaque psoriasis. N Engl J Med 2008; 358: 241–51 CrossRef MEDLINE
22.Landells I, Marano C, Hsu MC, et al.: Ustekinumab in adolescent patients age 12 to 17 years with moderate-to-severe plaque psoriasis: results of the randomized phase 3 CADMUS study. J Am Acad Dermatol 2015; 73: 594–603 CrossRef MEDLINE
23.Dueckers G, Guellac N, Arbogast M, et al.: Evidence and consensus based GKJR guidelines for the treatment of juvenile idiopathic arthritis. Clin Immunol 2012; 142: 176–93 CrossRef MEDLINE
24.Ruperto N, Lovell DJ, Cuttica R, et al.: A randomized, placebo-controlled trial of infliximab plus methotrexate for the treatment of polyarticular-course juvenile rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2007; 56: 3096–106 CrossRef MEDLINE
25.Wallace CA, Giannini EH, Spalding SJ, et al.: Trial of early aggressive therapy in polyarticular juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum 2012; 64: 2012–21 CrossRef MEDLINE PubMed Central
26.Tynjälä P, Vahasalo P, Tarkiainen M, et al.: Aggressive combination drug therapy in very early polyarticular juvenile idiopathic arthritis (ACUTE-JIA): a multicentre randomised open-label clinical trial. Ann Rheum Dis 2011; 70: 1605–12 CrossRef MEDLINE
27.Hissink Müller PC, Brinkman DM, Schonenberg D, et al.: A comparison of three treatment strategies in recent onset non-systemic juvenile idiopathic arthritis: initial 3-months results of the BeSt for Kids-study. Pediatr Rheumatol Online J 2017; 15: 11 CrossRef MEDLINE PubMed Central
28.Burgos-Vargas R, Tse SM, Horneff G, et al.: A randomized, double-blind, placebo-controlled multicenter study of adalimumab in pediatric patients with enthesitis-related arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken) 2015; 67: 1503–12 CrossRef MEDLINE PubMed Central
29.Horneff G, Fitter S, Foeldvari I, et al.: Double-blind, placebo-controlled randomized trial with adalimumab for treatment of juvenile onset ankylosing spondylitis (JoAS): significant short term improvement. Arthritis Res Ther 2012; 14: R230 CrossRef MEDLINE PubMed Central
30.Quartier P, Allantaz F, Cimaz R, et al.: A multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial with the interleukin-1 receptor antagonist anakinra in patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis (ANAJIS trial). Ann Rheum Dis 2011; 70: 747–54 CrossRef MEDLINE PubMed Central
31.Ruperto N, Quartier P, Wulffraat N, et al.: A phase II, multicenter, open-label study evaluating dosing and preliminary safety and efficacy of canakinumab in systemic juvenile idiopathic arthritis with active systemic features. Arthritis Rheum 2012; 64: 557–67 CrossRef MEDLINE
32.de Benedetti F, Brunner HI, Ruperto N, et al.: Randomized trial of tocilizumab in systemic juvenile idiopathic arthritis. N Engl J Med 2012; 367: 2385–95 CrossRef MEDLINE
33.Yokota S, Imagawa T, Mori M, et al.: Efficacy and safety of tocilizumab in patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis: a randomised, double-blind, placebo-controlled, withdrawal phase III trial. Lancet 2008; 371: 998–1006 CrossRef
34.Horneff G, Foeldvari I, Minden K, et al.: Efficacy and safety of etanercept in patients with the enthesitis-related arthritis category of juvenile idiopathic arthritis: results from a phase III randomized, double-blind study. Arthritis Rheumatol 2015; 67: 2240–9 CrossRef MEDLINE
35.Ruperto N, Lovell DJ, Quartier P, et al.: Abatacept in children with juvenile idiopathic arthritis: a randomised, double-blind, placebo-controlled withdrawal trial. Lancet 2008; 372: 383–91 CrossRef
36.Lovell DJ, Ruperto N, Goodman S, et al.: Adalimumab with or without methotrexate in juvenile rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2008; 359: 810–20 CrossRef MEDLINE
37.Lovell DJ, Giannini EH, Reiff A, et al.: Etanercept in children with polyarticular juvenile rheumatoid arthritis. Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group. N Engl J Med 2000; 342: 763–9 CrossRef MEDLINE
38.Brunner HI, Ruperto N, Zuber Z, et al.: Efficacy and safety of tocilizumab in patients with polyarticular-course juvenile idiopathic arthritis: results from a phase 3, randomised, double-blind withdrawal trial. Ann Rheum Dis 2015; 74: 1110–7 CrossRef MEDLINE PubMed Central
39.Brunner HI, Rider LG, Kingsbury DJ, et al.: Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group – over four decades of pivotal clinical drug research in pediatric rheumatology. Pediatr Rheumatol Online J 2018; 16: 45 CrossRef MEDLINE PubMed Central
40.Deutsche Ophthalmologische Gesellschaft: Diagnostik und antientzündliche Therapie der Uveitis bei juveniler idiopathischer Arthritis. www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/045–012.html (last accessed on 13 August 2019).
e1.Ramanan AV, Dick AD, Jones AP, et al.: Adalimumab plus methotrexate for uveitis in juvenile idiopathic arthritis. N Engl J Med 2017; 376: 1637–46 CrossRef MEDLINE
e2.Smith JA, Thompson DJ, Whitcup SM, et al.: A randomized, placebo-controlled, double-masked clinical trial of etanercept for the treatment of uveitis associated with juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum 2005; 53: 18–23 CrossRef MEDLINE
e3.Swart J, Giancane G, Horneff G, et al.: Pharmacovigilance in juvenile idiopathic arthritis patients treated with biologic or synthetic drugs: combined data of more than 15,000 patients from Pharmachild and national registries. Arthritis Res Ther 2018; 20: 285 CrossRef MEDLINE PubMed Central
e4.Diak P, Siegel J, La Grenade L, Choi L, Lemery S, McMahon A: Tumor necrosis factor alpha blockers and malignancy in children: forty-eight cases reported to the Food and Drug Administration. Arthritis Rheum 2010; 62: 2517–24 CrossRef MEDLINE
e5.Simard JF, Neovius M, Hagelberg S, Askling J: Juvenile idiopathic arthritis and risk of cancer: a nationwide cohort study. Arthritis Rheum 2010; 62: 3776–82 CrossRef MEDLINE
e6.Kemanetzoglou E, Andreadou E: CNS demyelination with TNF-alpha blockers. Curr Neurol Neurosci Rep 2017; 17: 36 CrossRef MEDLINE
e7.Kakkassery V, Mergler S, Pleyer U: Anti-TNF-alpha treatment: a possible promoter in endogenous uveitis? observational report on six patients: occurrence of uveitis following etanercept treatment. Curr Eye Res 2010; 35: 751–6 PubMed Central CrossRef MEDLINE
e8.Barthel D, Ganser G, Kuester RM, et al.: Inflammatory bowel disease in juvenile idiopathic arthritis patients treated with biologics. J Rheumatol 2015; 42: 2160–5 CrossRef MEDLINE
e9.Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten: S3-Leitlinie 021/004: Diagnostik und Therapie des Morbus Crohn www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/021–004.html (last accessed on 2 September 2019).
e10.Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten: S3 Leitlinie 021–009 Diagnostik und Therapie der Colitis ulcerosa. www.kompetenznetz-darmerkrankungen.de/files/cto_layout/img/Diagnostik-und-Therapie-der-Colitis-ulcerosa.pdf (last accessed on on 2 September 2019).
e11.Cholapranee A, Hazlewood GS, Kaplan GG, Peyrin-Biroulet L, Ananthakrishnan AN: Systematic review with meta-analysis: comparative efficacy of biologics for induction and maintenance of mucosal healing in Crohn‘s disease and ulcerative colitis controlled trials. Aliment Pharmacol Ther 2017; 45: 1291–302 CrossRef MEDLINE PubMed Central
e12.Däbritz J, Gerner P, Enninger A, Claßen M, Radke M: Inflammatory bowel disease in childhood and adolescence—diagnosis and treatment. Dtsch Arztebl Int 2017; 114: 331–8 CrossRef MEDLINE PubMed Central
e13.Mackey AC, Green L, Liang LC, Dinndorf P, Avigan M: Hepatosplenic T cell lymphoma associated with infliximab use in young patients treated for inflammatory bowel disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2007; 44: 265–7 CrossRef MEDLINE
e14.Ethical considerations for clinical trials on medicinal products conducted with minors. Recommendations of the expert group on clinical trials for the implementation of Regulation (EU) No 536/2014 on clinical trials on medicinal products for human use. www.ec.europa. eu/health/sites/health/files/files/eudralex/vol-10/2017_09_18_ethical_ consid_ct_with_minors.pdf (last accessed on 12.-August 2019).
e15.Windeler J, Lauterberg J, Wieseler B, Sauerland S: Patientenregister für die Nutzenbewertung: Kein Ersatz für randomisierte Studien. Dtsch Arztebl 2017; 114(16): A-783–6.
e16.Gesellschaft für Kinder- und Jugendrheumatologie: Forschungsprojekte in der Kinderrheumatologie. www.gkjr.de/forschungsprojekte/forschungsprojekte-in-der-kinderrheumatologie/ (last accessed on 12 August 2019).
e17.UN-Kinderrechtskonvention: Übereinkommen über die Rechte des Kindes (Convention on the Rights of the Child, CRC). www.kinderrechtskonvention.info/ (last accessed on 12 August 2019).
e18.Pocock SJ: The pros and cons of noninferiority trials. Fundam Clin Pharmacol 2003; 17: 483–90 CrossRef
e19.Feldman B, Wang E, Willan A, Szalai JP: The randomized placebo-phase design for clinical trials. J Clin Epidemiol 2001; 54: 550–7 CrossRef
e20.Demirkaya E, Lanni S, Bovis F, et al.: A meta-analysis to estimate the placebo effect in randomized controlled trials in juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheumatol 2016; 68: 1540–50 CrossRef MEDLINE
e21.Abrahamyan L, Feldman BM, Tomlinson G, et al.: Alternative designs for clinical trials in rare diseases. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2016; 172: 313–31 CrossRef MEDLINE
e22.Lehman TJ: Are withdrawal trials in paediatric rheumatic disease helpful? Lancet 2008; 372: 348–50 CrossRef
e23. Boyman O, Comte D, Spertini F: Adverse reactions to biologic agents and their medical management. Nat Rev Rheumatol 2014; 10: 612–27 CrossRef MEDLINE
e24. Davis BP, Ballas ZK: Biologic response modifiers: Indications, implications, and insights. J Allergy Clin Immunol 2017; 139: 1445–56 CrossRef MEDLINE
e25. Picard M, Galvao VR: Current knowledge and management of hypersensitivity reactions to monoclonal antibodies. J Allergy Clin Immunol Pract 2017; 5: 600–9 CrossRef MEDLINE
e26. Corren J, Kavati A, Ortiz B, et al.: Efficacy and safety of omalizumab in children and adolescents with moderate-to-severe asthma: a systematic literature review. Allergy Asthma Proc 2017; 38: 250–63 CrossRef MEDLINE
e27. Ehmann LM, Tillack-Schreiber C, Brand S, Wollenberg A: Malignant melanoma during ustekinumab therapy of Crohn‘s disease. Inflamm Bowel Dis 2012; 18: E199–200 CrossRef MEDLINE
e28. Young L, Czarnecki D: The rapid onset of multiple squamous cell carcinomas in two patients commenced on ustekinumab as treatment of psoriasis. Australas J Dermatol 2012; 53: 57–60 CrossRef MEDLINE
e29. Gratton D, Szapary P, Goyal K, Fakharzadeh S, Germain V, Saltiel P: Reversible posterior leukoencephalopathy syndrome in a patient treated with ustekinumab: case report and review of the literature. Arch Dermatol 2011; 147: 1197–202 CrossRef MEDLINE
e30.Niehues T: Therapeutic monoclonal antibodies as immunomodulators and anti-cancer agents: development, evidence of efficacy, mechanisms of actions, adverse effects in antibody therapy. In: Imbach P, eds.: Antibody therapy, substitution – immunomodulation – monoclonal immunotherapy Springer Verlag 2018; 291–341 CrossRef

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