ArchivDÄ-TitelSupplement: PerspektivenSUPPLEMENT: Diabetologie 2/2019Typ-2-Diabetes: Wie Endpunktstudien die Therapie verändern

SUPPLEMENT: Perspektiven der Diabetologie

Typ-2-Diabetes: Wie Endpunktstudien die Therapie verändern

Dtsch Arztebl 2019; 116(43): [18]; DOI: 10.3238/PersDia.2019.10.25.03

Eiden, Petra

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Nach unzureichendem Ansprechen von Lebensstiländerung und Metformin erfolgt die weitere medikamentöse Behandlung nun in Abhängigkeit von den kardiovaskulären und renalen Komorbiditäten respektive den Therapiezielen.

Foto: grimgram stock.adobe.com; Studien_tostphoto stock.adobe.com
Foto: grimgram stock.adobe.com; Studien_tostphoto stock.adobe.com

Bis zum Jahr 2016 basierte das Wissen zum möglichen Einfluss der Therapie des Typ-2-Diabetes auf kardiovaskuläre Endpunkte nach den Ausführungen von Prof. Dr. med. Baptist Gallwitz, Tübingen, auf den 3 großen Studien UKPDS33, ADVANCE und VADT. In diesen gab es zunächst keine Hinweise auf einen Zusammenhang, Nachbefragungen der Studien UKPDS33 und VADT 10 Jahren später sprachen allerdings für eine Reduktion des kardiovaskulären Risikos. In der ACCORD-Studie sei das kardiovaskuläre Risiko durch eine strenge Therapie mit einem HbA1c-Zielwert von 6 % zwar gesenkt, doch zugleich die Mortalität so deutlich erhöht worden, dass der Diabetesarm der Studie vorzeitig abgebrochen worden sei, erklärte Gallwitz.

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Differenziertere Einschätzung

Inzwischen liegen neue Studiendaten vor, die eine deutlich differenziertere Einschätzung erlauben. Denn nach Hinweisen auf ein erhöhtes Risiko für Herzinsuffizienz und kardiovaskuläre Ereignisse unter den Insulinsensitizern Rosiglitazon und Pioglitazon hatte die US-amerikanische Zulassungsbehörde FDA 2008 für alle modernen Antidiabetika Sicherheitsstudien gefordert. In ihnen wird bei Typ-2-Diabetikern mit kardiovaskulärer und teils auch chronischer Nierenerkrankung der Therapieeinfluss auf kardiovaskuläre Endpunkte untersucht; zu den sekundären Endpunkten gehören Herzinsuffizienz und der Progress der Nierenerkrankung (1).

Für die 4 DPP-4-Inhibitoren Saxagliptin (Studie: SAVOR-TIMI 53), Alogliptin (EXAMINE), Sitagliptin (TECOS) und Linagliptin (CARMELINA) sei die kardiovaskuläre Sicherheit gezeigt worden, erklärte Gallwitz (25). Der Kompositendpunkt aus nicht tödlichem Schlaganfall, nicht tödlichem Myokardinfarkt und kardiovaskulärer Mortalität war gegenüber Placebo jeweils nicht erhöht (25).

Für Saxagliptin zeigte sich allerdings – anders als bei den 3 anderen DPP4-Inhibitoren – ein signifikanter Nachteil bei der Hopitalisationsrate aufgrund von Herzinsuffizienz (p = 0,007).

Bei den GLP-1-Rezeptoragonisten gab es gemäß Gallwitz Hinweise auf positive kardiovaskuläre Effekte im Vergleich zu Placebo, insbesondere für Semaglutid (SUSTAIN 6), Albiglutid (HARMONY), Liraglutid (LEADER) und Dulaglutide (REWIND) (68).

Eine ähnliche Überlegenheit bei kardiovaskulären Endpunkten gegenüber Placebo wurde für die SGLT-2-Inhibitoren Empagliflozin (EMPA-REG), Canagliflozin (CANVAS) und Dapagliflozin (DECLARE) gezeigt (1012).

In den Studien EMPA-Reg, CANVAS und DECLARE konnte zudem die Rate an Hospitalisierungen aufgrund einer Herzinsuffizienz reduziert werden (1, 12).

Für die meisten GLP-1-Rezeptoragonisten und SGLT-2-Inhibitoren ergaben sich zudem Hinweise auf überlegene Effekte bei renalen Endpunkten, wobei diese bei Empagliflozin (EMPA-REG), Canagliflozin (CANVAS) und Dapagliflozin (DECLARE) am deutlichsten und konsistentesten waren (1, 12).

Erstlinientherapie

Basierend auf diesen Ergebnissen haben die amerikanische (ADA) und die europäische Diabetes Gesellschaft (EASD) im Jahr 2018 ihre gemeinsamen Empfehlungen zur Stufentherapie des Typ-2-Diabetes geändert (1, 13).

Der glykämischen Zielwert sei heute personalisiert und hänge sowohl von der Lebenserwartung als auch von der Verträglichkeit der Therapie ab, betonte Prof. Dr. Monika Kellerer, Stuttgart. Für die meisten Patienten mit einer Lebenserwartung von mindestens 10 Jahren werde ein HbA1c-Wert von 7 % oder darunter angestrebt, um das Risiko für mikrovaskuläre Erkrankungen zu reduzieren, fügte sie hinzu (1). Die Basis ist nach ihren Ausführungen weiterhin die Lebensstilmodifikation bestehend aus Ernährungsumstellung und regelmäßiger körperlicher Aktivität, die effektiv sei, wenn sie konsequent umgesetzt werde (1).

In der systemischen Therapie, für die laut Kellerer derzeit 7 orale und 2 subkutan injizierbare Wirkstoffklassen mit unterschiedlichen Effekten auf den HbA1c-Wert, das Körpergewicht, den Blutdruck und das Hypoglykämierisiko zur Verfügung stehen, kommt weiterhin zunächst ergänzend Metformin zum Einsatz (1). Einschlusskriterium aller kardiovaskulären und renalen Endpunktstudien mit mehr als 200 000 Patienten sei immer eine unzureichende Vorbehandlung mit der maximal verträglichen Metformin-Dosis gewesen, erklärte Kellerer.

Kardiovaskuläre Vorbelastung

Lässt sich der HbA1c-Zielwert trotz der zusätzlichen Metformin-Therapie nach erreichen, wird das weitere Vorgehen seit der Aktualisierung der Leitlinie vom Vorliegen einer atherosklerotischen kardiovaskulären Erkrankung (ASCVD), einer Herzinsuffizienz (HI) beziehungsweise einer chronischen Nierenerkrankung (CKD) abhängig gemacht, was auf etwa 15–25 % der Betroffenen zutrifft (1, 13).

Entsprechend vorbelastete Patienten mit überwiegend ASCVD erhalten bevorzugt einen GLP-1-Rezeptorantagonisten mit erwiesenem kardiovaskulärem Vorteil. Patienten, bei denen HI oder CKD überwiegen, werden bevorzugt mit einem SGLT-2-Inhibitor mit Wirksamkeitsnachweis bei diesen Endpunkten behandelt, wenn sie eine adäquate geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) haben. Alternativ kann ein GLP-1-Rezeptorantagonist mit erwiesenem kardiovaskulären Vorteil zum Einsatz kommen.

Ohne vaskuläre Vorbelastung

Bei Patienten, die nicht entsprechend vorbelastet sind, erfolgt die Therapie in Abhängigkeit von den Therapiezielen: Spielt die Gewichtsreduktion eine Rolle, werden ebenfalls GLP-1-Rezeptorantagonisten oder SGLT-2-Inhibitoren empfohlen. Bei dem Ziel, Hypoglykämien zu vermeiden, können GLP-1-Rezeptorantagonisten, SGLT-2-Inhibitoren oder DPP-4-Inhibitoren zum Einsatz kommen. Bleibe der HbA1c-Wert über dem Ziel, werde bei diesen Patientengruppen eine orale Dreifachkombination bevorzugt und eine Insulintherapie erst relativ spät empfohlen, ergänzte Gallwitz.

Orale Dreifachkombinationen

Die oralen Dreifachkombinationen haben nach seinen Ausführungen den Vorteil, dass sich die verschiedenen Wirkstoffklassen in ihren Effekten ergänzen. Die DPP-4-Inhibitoren bewirken beispielsweise eine glykämieabhängige Stimulation der Insulinsekretion. Die SGLT-2-Inhibitoren fördern hingegen insulinunabhängig die Ausscheidung von überschüssiger Glukose über den Urin und reduzieren Blutdruck sowie Gewicht. Basierend auf mehreren Studien erziele die Kombination aus einem DPP-4-Inhibitor und einem SGLT-2-Inhibitor vor dem Hintergrund einer Metformin-Therapie – unabhängig von den jeweiligen Wirkstoffen – einen annähernd additiven Effekt auf den HbA1c-Wert, fasste Gallwitz zusammen.

Als Beispiel führte er die Studie VERTIS SITA2 an, in der bei 463 Patienten mit Typ-2-Diabetes und unzureichender Kontrolle des Blutzuckerspiegels unter Metformin und Sitagliptin (HbA1c-Ausgangswert 7,0–10,5 %) die zusätzliche Gabe des 2018 zugelassenen SGLT-2-Inhibitors Ertugliflozin mit Placebo vergleichen wurde (14). Die Dreifachkombination mit Ertugliflozin senkte den HbA1c-Wert im Vergleich zu Studienbeginn innerhalb von 26 Wochen um 0,8 % (5 mg/Tag) beziehungsweise 0,9 % (15 mg/Tag), der Unterschied gegenüber Placebo war signifikant (je p < 0,001; Grafik 1). Einhergehend nahmen das Körpergewicht um 3,4 beziehungsweise 3,0 kg (vs. 1,3 kg unter Placebo) und der systolische Blutdruck um 3,8 beziehungsweise 4,8 mmHg (vs. 0,9 mmHg unter Placebo) ab. Zu Ertugliflozin, das derzeit als einziger SGLT-2-Inhibitor in einer Fixkombination mit dem DPP-4-Inhibitor Sitagliptin (Steglujan®) erhältlich ist, laufe die kardiovaskuläre Sicherheitsstudie (VERTIS CV) derzeit noch, die Ergebnisse würden 2020 erwartet, erklärte Gallwitz.

Abfall des HbA1c-Werts unter Ertugliflozin bzw. Placebo in Addition zu Metformin und Sitagliptin in der Studie VERTIS SITA2 (*p < 0,001 vs. Placebo; mod. nach [14])
Grafik 1
Abfall des HbA1c-Werts unter Ertugliflozin bzw. Placebo in Addition zu Metformin und Sitagliptin in der Studie VERTIS SITA2 (*p < 0,001 vs. Placebo; mod. nach [14])

Insulintherapie: Vor- und Nachteile

In Bezug auf die Insulintherapie nannte Gallwitz als Vorteile die fast 100-jährigen Erfahrungen, die schnelle Normalisierung der Stoffwechsellage, den Einsatz einer nahezu köpereigenen Substanz und die positiven Resultate in mikrovaskulären Endpunktstudien. Zu den Nachteilen gehörten jedoch die notwendigen Injektionen, der hohe Aufwand der Therapie, das erhöhte Hypoglykämierisiko, die Gewichtszunahme und die nicht eindeutigen Resultate in makrovaskulären Endpunktstudien. Im Vergleich zu anderen europäischen Ländern würde in Deutschland relativ viel Insulin verschrieben, ohne dass dies die Qualität der Blutzuckereinstellung verbessere, kritisierte Gallwitz.

Praxisempfehlungen der DDG

Nach seinen Ausführungen hat die Deutsche Diabetes Gesellschaft (DDG) in ihren Praxisempfehlungen von 2018 die geänderten Empfehlungen von ADA/EASD berücksichtigt. Auch sie rät, bei Patienten mit kardiovaskulären und renalen Erkrankungen sowie bei Patienten mit Adipositas oder Neigung zu Hypoglykämien die modernen Antidiabetika einzusetzen (Grafik 2) (15). Wie Kellerer ergänzte, erfolge zudem heute bei Typ-2-Diabetikern eine multimodale Therapie, die neben dem HbA1c-Wert auch den Blutdruck, das Körpergewicht und den Cholesterinwert adressierte (Grafik 3).

Praxisempfehlungen der Deutschen Diabetes Gesellschaft (mod. nach [15])
Grafik 2
Praxisempfehlungen der Deutschen Diabetes Gesellschaft (mod. nach [15])
Multimodale Therapie beim Typ-2-Diabetes (mod. nach [13, 15, 22])
Grafik 3
Multimodale Therapie beim Typ-2-Diabetes (mod. nach [13, 15, 22])

Diabetes im Alter

Bei 75- bis 80-Jährigen, von denen etwa 20–25 % einen Typ-2-Diabetes haben, sind nach Angaben von Dr. Rahel Eckardt-Felmberg, Berlin, aufgrund der Komorbiditäten, der Multimedikation und der körperlichen Einschränkungen Besonderheiten in der Therapie zu berücksichtigen. Bei dieser Patientengruppe sollte eine interdisziplinäre, individuelle Behandlung erfolgen, die die Lebensqualität und den Wunsch des Patienten sowie seine Fitness berücksichtigt. So richten sich die HbA1c-Zielwerte aufgrund des Hypoglykämierisikos nach der körperlichen Verfassung: Während bei funktionell unabhängigen Patienten Werte von 6,5–7,5 % angestrebt werden, erhöhen sich diese bei funktionell leicht abhängigen Patienten auf ≤ 8,0 % und bei funktionell stark abhängigen Patienten auf ≤ 8,5 % (16).

Bei den Lebensstiländerungen im höheren Alter gilt gemäß Eckardt-Felmberg für die körperliche Aktivität: Weniger ist mehr als gar nichts, und mehr ist besser als weniger. In Bezug auf die Ernährung ist Untergewicht zu vermeiden und ein leichtes Übergewicht von Vorteil.

Als besondere Anforderungen an die medikamentöse Therapie nannte Eckardt-Felmberg eine einfache Medikamentenhandhabung, ein einfaches, übersichtliches Therapieschema, aufgrund möglicher Interaktionen maximal eine orale Zweifachkombination, ein niedriges Hypoglykämierisiko, Gewichtsneutralität, gute Verträglichkeit, breite Kombinierbarkeit und die Berücksichtigung von Daten aus kardiovaskulären sowie renalen Endpunktstudien: Das Motto sei, so einfach wie möglich, so intensiv wie unbedingt nötig.

Eine besondere Gefahr stelle die Hypoglykämie dar, weil sie mit ernsthaften Folgen einhergehen könne, wie schweren makro- und mikrovaskulären Ereignissen, kardiovaskulären und nichtkardiovaskulären Erkrankungen, Stürzen, Frakturen und einem erhöhten Demenzrisiko, warnte Eckardt-Felmberg. Zugleich nehmen die Patienten typische Anzeichen einer Unterzuckerung im fortgeschrittenen Alter deutlich schlechter wahr (17). Sulfonylharnstoffe würden daher bei älteren Patienten nicht zum Einsatz kommen, betonte Eckardt-Felmberg. Die Pharmakotherapie beginnt nach ihren Ausführungen mit Metformin, an zweiter Stelle stehen DPP-4-Inhibitoren, da diese das Hypoglykämierisiko nicht erhöhen.

Für Sitagliptin konnte die kardiovaskuläre Sicherheit bei älteren Patienten in der TECOS-Studie gezeigt werden (18). Zudem kann Sitagliptin dosisangepasst bei Niereninsuffizienz eingesetzt werden und hat keinen Effekt auf das Körpergewicht (19, 20). Die Datenlage zu SGLT-2-Inhibitoren bei älteren Patienten sei noch unzureichend, ergänzte Eckardt-Felmberg. Sie erwartet hierzu weitere Erkenntnisse aus der VERTIS-CV-Studie zu Ertugliflozin.

Bei untergewichtigen älteren Patienten kann aufgrund des anabolen Effektes Insulin von Vorteil sein. Hierbei ist jedoch die Handhabbarkeit zu berücksichtigen, damit der Patient oder seine Angehörigen die Therapie anwenden können. In der FORTA-Liste (Fit for The Aged) von 2018 werden für ältere Typ-2-Diabetiker DPP-4-Inhibitoren als gut geeignet (Kategorie A) und Metformin, GLP-1-Rezeptoragonisten sowie Insulin/Insulianaloga als eingeschränkt geeignet (Kategorie B) genannt (Tabelle 2) (21).

Aktuell verfügbare antihyperglykämische Wirkstoffklassen
Tabelle 1
Aktuell verfügbare antihyperglykämische Wirkstoffklassen
Empfehlungen der FORTA-Liste zur Therapie des Typ-2-Diabetes bei älteren Patienten (mod. nach [21])
Tabelle 2
Empfehlungen der FORTA-Liste zur Therapie des Typ-2-Diabetes bei älteren Patienten (mod. nach [21])

Fazit

  • Aufgrund der neuen kardiovaskulären und renalen Endpunktstudien sind 2018 die Leitlinien der ADA/EASD und die Praxisempfehlungen der DDG zur Therapie des Typ-2-Diabetes geändert worden.
  • Nach unzureichendem Ansprechen von Lebensstiländerung und Metformin erfolgt die weitere Therapie seither in Abhängigkeit von den kardiovaskulären und renalen Komorbiditäten bzw. den Therapiezielen.
  • Bei Typ-2-Diabetikern ohne kardiovaskuläre und renale Komorbiditäten kommt heute vor Beginn einer Insulintherapie bevorzugt eine orale Dreifach-Kombinationstherapie zum Einsatz.
  • Die Kombination aus Metformin, einem DPP-4-Inhibitor und einem SGLT-2-Inhibitor hat additive Effekte auf den HbA1c-Wert und zusätzliche positive Effekte auf Blutdruck und Körpergewicht; dies wurde zum Beispiel in der Studie VERTIS SITA2 für Metformin/Sitagliptin/Ertugliflozin gezeigt.
  • Neben dem HbA1c-Wert werden im Rahmen einer multimodalen Therapie auch Blutdruck, Cholesterinwert und Körpergewicht adressiert.
  • Bei älteren Patienten sind Besonderheiten zu beachten; so sollte die Therapie unter anderem das Hypoglykämierisiko nicht erhöhen und keinen Einfluss auf das Gewicht haben.

DOI: 10.3238/PersDia.2019.10.25.03

Petra Eiden

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit4319

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Abfall des HbA1c-Werts unter Ertugliflozin bzw. Placebo in Addition zu Metformin und Sitagliptin in der Studie VERTIS SITA2 (*p < 0,001 vs. Placebo; mod. nach [14])
Grafik 1
Abfall des HbA1c-Werts unter Ertugliflozin bzw. Placebo in Addition zu Metformin und Sitagliptin in der Studie VERTIS SITA2 (*p < 0,001 vs. Placebo; mod. nach [14])
Praxisempfehlungen der Deutschen Diabetes Gesellschaft (mod. nach [15])
Grafik 2
Praxisempfehlungen der Deutschen Diabetes Gesellschaft (mod. nach [15])
Multimodale Therapie beim Typ-2-Diabetes (mod. nach [13, 15, 22])
Grafik 3
Multimodale Therapie beim Typ-2-Diabetes (mod. nach [13, 15, 22])
Aktuell verfügbare antihyperglykämische Wirkstoffklassen
Tabelle 1
Aktuell verfügbare antihyperglykämische Wirkstoffklassen
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Tabelle 2
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