ArchivDÄ-TitelSupplement: PerspektivenSUPPLEMENT: Diabetologie 2/2019Time in Range: Ein neuer Parameter – komplementär zum HbA 1c

SUPPLEMENT: Perspektiven der Diabetologie

Time in Range: Ein neuer Parameter – komplementär zum HbA 1c

Dtsch Arztebl 2019; 116(43): [4]; DOI: 10.3238/PersDia.2019.10.25.01

Danne, Thomas; Kordonouri, Olga; Biester, Torben; Siegmund, Thorsten; Kröger, Jens; Bramlage, Peter; Haak, Thomas

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Zeit im Zielbereich: Durch die kontinuierliche Glukosemessung ist es möglich geworden, Muster zu identifizieren – in Bezug auf steigende/fallende Werte zu bestimmten Tageszeiten oder nach bestimmten Mahlzeiten. Diese lassen sich zur Anpassung der Therapie nutzen.

Foto: pickup – stock.adobe.com
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Durch die Entwicklung von Continuous-Glucose-Monitoring-(CGM-) und intermittierend scannenden CGM-(iscCGM-)Systemen (auch „Flash Glucose Monitoring“) gewinnen neue Parameter

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wie die Time in Range (TIR, Zeit im Zielbereich) als Indikator für die Dauer der normo-, hypo- und hyperglykämischen Phasen an Bedeutung. In Analogie zur Bewertung der Blutdruckeinstellung kann dieser Parameter durch 2 Werte ausgedrückt werden:

  • die prozentuale Zeit im Zielbereich 70–180 mg/dl (3,9–10,0 mmol/L) und
  • die Zeit im hypoglykämischen Bereich< 70 mg/dl/< 3,9 mmol/L.

Mit der zunehmenden Verbreitung der Diabetestechnologie führt die TIR als Alternative und/oder Ergänzung zum HbA1c zu einem Paradigmenwechsel in der Diabetologie.

Kürzlich wurden in einem internationalen Konsensus Empfehlungen für Zielwerte des neuen Parameters vorgestellt (1) (Grafik 1).

Internationaler Konsensus für Zielwerte der CGM-Ergebnisse in verschiedenen Patientengruppen (1)
Grafik 1
Internationaler Konsensus für Zielwerte der CGM-Ergebnisse in verschiedenen Patientengruppen (1)

Glykosyliertes Hämoglobin A1c

Die Blutzuckerkontrolle ist wesentlicher Bestandteil der Therapie des mit Insulin behandelten Diabetes mellitus und darüber hinaus. Als Zielparameter für die langfristige Glukoseeinstellung hat sich das Glykohämoglobin A1c (HbA1c) etabliert (2) und wird in allen nationalen (35) und internationalen (6, 7) Diabetes-Leitlinien als Surrogat für eine optimale Blutzuckereinstellung und den Erfolg einer Behandlung angesehen. Bislang wird anhand des HbA1c und seiner Entwicklung in der Praxis die Entscheidung getroffen, ob eine eingeleitete Diabetestherapie ausreichend ist oder eine Anpassung der Medikation in Betracht gezogen werden muss (8).

Eine Entscheidung auf Basis des HbA1c berücksichtigt aber per se nicht das Ausmaß von Schwankungen der Glukosewerte (Glukosestabilität bzw. -variabilität) im Tagesverlauf. Diese können, trotz möglicher Zielwerterreichung beim HbA1c, intra- und interindividuell erheblich sein (9).

Vergleicht man bei Patienten mit identischem HbA1c individuelle Glukoseprofile, so können diesem Mittelwert völlig unterschiedliche Profilverläufe der kontinuierlichen interstitiellen Glukosemessung zugrunde liegen (10). So kann – nicht zuletzt durch unterschiedliche Glykierungsraten – bei einem HbA1c von 8 % der mittlere Glukosewert von 120– 201 mg/dl (6,7–11,7 mmol/l) variieren (11).

Eine weitere wesentliche Limitation des HbA1c ist, dass er durch externe, glukoseunabhängige Faktoren beeinflusst werden kann: Hämoglobinopathien, Niereninsuffizenz, therapeutische Eisenzufuhr, Schwangerschaft, Anämien oder Hemmung der Glykierung durch Dauertherapie mit Ascorbinsäure oder Vitamin E.

Darüber hinaus gibt es offensichtlich Einflüsse der Ethnizität auf das Ausmaß der Hämoglobin-Glykierung und damit den HbA1c, die dagegen bislang für den mittleren Blutzucker, Fruktosamin oder das glykierte Albumin nicht dokumentiert wurden (12).

Da der HbA1c die durchschnittlichen Blutglukosekonzentrationen der letzten 8–12 Wochen darstellt (2), werden allerdings „kurzfristige“ Blutzuckerschwankungen, wie Hypoglykämien oder postprandiale Hyperglykämien, nicht erfasst (13). Damit hat der HbA1c-Wert mehrere Einschränkungen (12):

  • Er liefert nur einen Durchschnitt der Glukosespiegel über die letzten 2–3 Monate.
  • Er erkennt keine Hypoglykämie oder Hyperglykämie im täglichen Diabetesmanagement (3).
  • Er ist ein unzuverlässiger Parameter bei Patienten mit bestimmten Grundkrankheiten sowie während der Schwangerschaft und zeigt ethnische Unterschiede in den Glykierungsraten, die die Genauigkeit der HbA1c-Messungen beeinflussen.
  • Er spiegelt schnelle Änderungen in der täglichen Blutzuckerkontrolle nicht wider.
  • Er liefert keine Informationen darüber, wie das Behandlungsschema anzupassen ist, wenn die HbA1c-Spiegel erhöht sind.

Time in Range

Während der HbA1c das etablierte Maß der langfristigen Stoffwechselkontrolle ist, wird mit der TIR die kurz- bis mittelfristige Glukosekontrolle erfasst. Die TIR wird von den meisten Auswertungssoftwares standardisiert ausgewertet und von einigen Systemen darüber hinaus visualisiert (ambulantes Glukoseprofil, AGP) (11, 14). Allerdings ist zu berücksichtigen, dass die Auslesesoftware der CGM-Systeme, die für die Analyse der CGM-Profile eingesetzt wird, Einstelloptionen bietet, die einen Einfluss auf die Glukoseprofile und berechneten Parameter nehmen können (15). Die TIR wird von der FDA (U.S. Food and Drug Administration) als ergänzende Diagnostik zur Ermittlung der Dauer von hypo- und hyperglykämischen Phasen im Rahmen einer therapeutischen Intervention angesehen (16) und wurde in den aktuellen, jährlich neu aufgelegten Behandlungsstandards der Amerikanischen Diabetes Gesellschaft hinsichtlich ihres Zusatznutzens gegenüber einer alleinigen Blutzuckerselbstkontrolle und HbA1c-Messung erstmals ausdrücklich erwähnt (7). Auch in der kürzlich erschienenen zweiten Auflage der S3-Leitlinie zum Typ-1-Diabetes der Deutschen Diabetes Gesellschaft wird ausgeführt, dass CGM eine bessere Beurteilung der Glykämie ermöglicht und neben dem klassischen Surrogatparameter HbA1c jetzt neue Parameter wie die Zeit im TIR und Glukosevariabilität in den Fokus rücken. Auch die bessere Beurteilbarkeit der Hypoglykämie durch Beschreibung der Dauer und des Minimalglukosewert durch CGM ist seitens der DDG belegt. Allerdings wird richtigerweise darauf hingewiesen, dass im Gegensatz zum HbA1c die prognostische Relevanz diese Parameter aufgrund nicht vorhandener Endpunktstudien zum aktuellen Zeitpunkt nicht beurteilt werden kann (3).

Demgegenüber unterstützt die vorliegende Evidenz die empfundene größere diabetesspezifische Lebensqualität aus Patientensicht durch die reduzierte Variabilität der Glukosewerte und zusätzliche subjektive Sicherheit hinsichtlich von Unterzuckerungen, die bei vielen Betroffenen mit einem besseren Allgemeinbefinden und gesteigerter Leistungsfähigkeit mit Auswirkungen auf viele Lebensbereiche assoziiert ist (1721) (Grafik 2).

Konsequenzen erhöhter glykämischer Variabilität bei T1D (17, 19–21)
Grafik 2
Konsequenzen erhöhter glykämischer Variabilität bei T1D (17, 19–21)

Zur Beurteilung der CGM-Ergebnisse definierten Bergenstal et al. einen Bereich von 70–180 mg/dl (3,9–10,0 mmol/l) als Zielkorridor (11), dessen Überschreiten mit steigendem Risiko für Hyperglykämien und damit auch für eine diabetische Ketoazidose beziehungsweise dessen Unterschreiten mit einem erhöhten Risiko für Hypoglykämien verbunden ist (22). Die relative Zeit innerhalb dieses Zielkorridors (als Prozentsatz oder alternativ auch die Stunden pro Tag) wurde in diesem Kontext als Time in Range (TIR) definiert. Je niedriger die TIR, desto höher die Glukosevariabilität und desto höher die Gefahr von hypo- und hyperglykämischen Komplikationen (22, 23). Eine Reihe von Studien zeigt darüber hinaus einen Zusammenhang zwischen einer erhöhten Glukosevariabilität (bzw. niedriger TIR) und diabetesassoziierten Komplikationen wie Retinopathie, Mikroalbuminurie und Neuropathien (22, 24, 25). Eine Auswertung des umfangreichen Datensatzes der DCCT-Studie (7-Punkte-Blutzuckerprofile) zur Validierung der TIR als Parameter für Folgeerkrankungen ergab, dass das Risiko für das Fortschreiten einer Retinopathie mit jeder 10%igen Verringerung der TIR um 64 % zunahm. Ebenso stieg das Risiko für die Entwicklung einer Mikroalbuminurie um 40 % bei einer Verringerung der TIR um 10 % (26). Ähnliche Assoziationen zwischen Retinopathie und TIR wurden kürzlich in einer Studie mit CGM-Querschnittsuntersuchungen bei 3 262 Personen mit Typ-2-Diabetes berichtet. Patienten mit fortgeschrittener Retinopathie waren signifikant weniger Zeit im Zielbereich, während die Retinopathieprävalenz mit zunehmender TIR abnahm (27).

Um die TIR als klinischen Standard zu etablieren, haben Bergenstal et al. ein ambulantes Glukoseprofil für interstitiell messende Glukosemesssysteme entwickelt, das die TIR selbst anzeigt, aber auch eine Mustererkennung aufzeigt (11). Möglich ist dies, weil die weiterentwickelten rtCGM- beziehungsweise iscCGM-Geräte im Vergleich zu früher eine höhere Genauigkeit in der Glukosemessung und effektive Algorithmen zur Umrechnung des Sensormesssignals in den angezeigten Glukosewerten aufweisen (28). Zudem sind die Werte und die für den Patienten relevanten Entscheidungskriterien in den neueren Geräten heute patientenverständlicher dargestellt. Auch sind die Messung und das Tragen der Geräte komfortabler geworden, was mit einer längeren Nutzungsdauer und folglich besserer Stoffwechselkontrolle einhergeht (29). Bolinder et al. (IMPACT-Studie; Typ-1-Diabetes [30]) zeigten, dass die Einführung eines iscCGM-Systems bei ansonsten klinisch stabilen Patienten bei unverändertem HbA1c zu einer Erhöhung der TIR von 15 auf 16 Stunden führte. Ein Beispiel für die praktische Umsetzung dieser Methode ist in Grafik 3 dargestellt und zeigt die Übersichtlichkeit und gute Handhabbarkeit im Alltag der Patienten, die zudem im Gegensatz zu einem gemessenen HbA1c ohne aufwendige Labordiagnostik zu nutzen ist. Durch die Visualisierung ist für die Patienten die tägliche Benutzung einfacher und es können Effekte von Mahlzeiten, Bewegung, Medikamenten oder Änderungen im Behandlungsschema gezeigt werden. Das erhöht das Verständnis für Phasen von relativen Hypo- und Hyperglykämien und diese werden folglich reduziert.

Momentaufnahme 11. September 2017 bis 24. September 2017 (14 Tage)
Grafik 3a
Momentaufnahme 11. September 2017 bis 24. September 2017 (14 Tage)
Momentaufnahme 11. September 2017 bis 24. September 2017 (14 Tage)
Grafik 3b
Momentaufnahme 11. September 2017 bis 24. September 2017 (14 Tage)

Von der FDA wird die TIR bereits als geeigneter Endpunkt angesehen, um zu ermitteln, wie erfolgreich eine künstliche Bauchspeicheldrüse (artifizielles Pankreas) die Glukose innerhalb eines vorgegebenen Zielbereichs halten kann (16).

Zusammenhang von TIR und HbA1c

Während der HbA1c den Mittelwert der Blutzuckerkontrolle über lange Zeiträume (Wochen bis Monate) reflektiert, spiegelt die TIR vor allem das Ausmaß einer möglichen Glukosevariabilität über einen oder mehrere Tage wider. Je länger die verglichenen Zeiträume mit Messung von HbA1c und TIR dauern, desto eher ist eine Korrelation von HbA1c und TIR zu erwarten, wie in einer aggregierten Auswertung von 3 verschiedenen CGM-Studien (3133) gezeigt wurde.

Vergleichsanalysen unter Verwendung von Datensätzen aus 4 randomisierten Studien, bei denen im Zentrallabor A1c-Messungen durchgeführt wurden, ergaben, dass eine TIR (70–180 mg/dl [3,9–10,0 mmol/l]) von 70 % beziehungsweise 50 % einem A1c von ungefähr 7 % (53 mmol/mol) beziehungsweise 8 % (64 mmol/mol) entsprachen (34). Eine Zunahme der TIR von 10 % (2,4 Stunden pro Tag) entsprach einer Abnahme des HbA1c von circa 0,5 % (5,0 mmol/mol); ähnliche Assoziationen wurden in einer Analyse von 2 500 Personen mit Typ-1-Diabetes und Typ-2-Diabetes in einem breiten Spektrum von Alters- und HbA1c-Gruppen gefunden (35) (Tabelle 1).

Abschätzung des HbA1c für die jeweilige TIR, basierend auf Studien bei Diabetes Typ 1 und Typ 2
Tabelle 1
Abschätzung des HbA1c für die jeweilige TIR, basierend auf Studien bei Diabetes Typ 1 und Typ 2

Empfehlungen zur TIR-Verwendung

In Zusammenhang mit dem „Advanced Technologies and Treatments for Diabetes (ATTD) Congress“ wurde eine Expertengruppe zusammengerufen, die zur Bedeutung eines kontinuierlichen Glukosemonitorings Stellung bezogen (12) und kürzlich auch Zielwerte definiert hat (1). Dabei wird der „Zielbereich“ beziehungsweise der „therapeutic range“ von der Expertengruppe genau wie bei Bergenstal et al. (11) als Glukosewerte von 70–180 mg/dl definiert. Darauf aufbauend wird dann von der „Zeit im Zielbereich“ (Time in Range) und einer „Zeit außerhalb des Zielbereichs“ (Time out of Range) gesprochen, die Zeiten von Hypo- und Hyperglykämien gleichzusetzen ist. Sowohl die TIR als Kurzzeitmarker als auch der HbA1c als Langzeitmarker der Glukosekontrolle sollten nach Meinung der Experten in der Patientenakte Erwähnung finden.

  • Die TIR sollte als Anteil der Glukosebestimmung im Zielbereich (in Prozent) oder als Stunden beziehungsweise Minuten pro Tag (24 h) angegeben werden. Für Glukosewerte im Bereich einer Hypoglykämie wird man vor allem „Minuten pro Tag“ verwenden.
  • Als „Zielbereich“ für die TIR wird 70–180 mg/dl (oder 3,9–10,0 mmol/l) definiert.
  • Hypoglykämie: Werte < 54 mg/dl (< 3,0 mmol/l) werden als ernste Hypoglykämie (Level 2), Werte zwischen 54 und 70 mg/dl (3,0–3,9 mmol/l) als relevante Hypoglykämie (Level 1) eingestuft.
  • Hyperglykämie: Werte > 250 mg/dl (> 13,9 mmol/l) werden als ernste Hyperglykämie (Level 2), Werte zwischen 181 und 250 mg/dl (10,1–13,9 mmol/l) als relevante Hyperglykämie (Level 1) definiert. Im Fall schwerer Hyperglykämien sollten unter bestimmten Voraussetzungen zusätzlich Ketonkörper im Blut oder im Urin bestimmt werden, um eine drohende Ketoazidose rechtzeitig zu erkennen.
  • Individuelle Zielwerte näher am physiologischen Normalbereich könnten in Abhängigkeit von Alter, Begleiterkrankungen oder der Compliance des Patienten definiert werden.

Die Zielwerte für eine TIR leiten sich aus Daten ab, die mit der gegenwärtig am weitesten fortgeschrittenen Diabetestechologie, dem Hybriden-Closed-Loop, bei Typ-1-Diabetes zu erreichen sind (36). Wichtig ist, dass kürzlich durchgeführte Studien das Potenzial aufgezeigt haben, diese Ziele ebenfalls bei Personen mit mehreren täglichen Injektionen mit CGM zu erreichen (37). Bei Typ-2-Diabetes ist die glykämische Variabilität und Hypoglykämie im Allgemeinen geringer als bei Typ-1-Diabetes (38). Insbesondere die Datenlage bei den Zielwerten für die Schwangerschaft beruht dabei noch auf sehr limitierter Evidenz (1). Die Konsensgruppe stellte dabei fest, dass das Erreichen der Ziele für die verschiedenen TIR in bestimmten Situationen noch eine große Herausforderung darstellt und nur mit entsprechender Schulung, Beratung und technologischer Unterstützung erreichbar ist.

Perspektiven

Aus unserer Sicht ist eine Etablierung der TIR als zusätzlichen Marker für eine optimale Glukosekontrolle neben dem bereits etablierten HbA1c zu begrüßen. Über die Informationen des HbA1c hinaus gibt die TIR Aufschluss über das Ausmaß von Glukosestabilität und -variabilität, ist ohne aufwendige Labordiagnostik jederzeit für Arzt und Patient verfügbar und wird nicht durch externe und glukoseunabhängige Faktoren beeinflusst (Tabelle 2).

Vor- und Nachteile der TIR im Vergleich zum HbA1c
Tabelle 2
Vor- und Nachteile der TIR im Vergleich zum HbA1c

Wir gehen davon aus, dass sich die TIR neben dem HbA1c als valider Parameter für die Glukoseeinstellung etablieren wird. Es bleibt aber unbestritten, dass die TIR einen anderen Parameter des Glukosestoffwechsels repräsentiert als der HbA1c und daneben auch nur bei CGM-Anwendern sinnvoll erhoben werden kann. Somit sollten diese Parameter nicht alternativ, sondern komplementär zum HbA1c eingesetzt werden (15).

Es ist darüber hinaus zu erwarten, dass sich die TIR auch als Bestandteil kombinierter Endpunkte in klinischen Studien etablieren wird, zum Beispiel in Kombination mit dem Auftreten von Hypoglykämien oder explizit als „Zeit außerhalb des Zielbereichs“ (Time out of Range), die vor allem Zeiten von Hypo- und Hyperglykämien abbildet (Zeit < 70 mg/dl + Zeit > 180 mg/dl) oder Zeiten in schwerer Hypo- und Hyperglykämie (Zeit < 54 mg/dl + Zeit > 250 mg/dl).

In Analogie zum Blutdruck mit systolischem und diastolischem Wert kann die TIR auch durch 2 Werte der Zeit im Zielbereich und Zeit im hypoglykämischen Bereich (TIR 70–180/TIR < 70) in Prozent umfassend dargestellt werden. Angesichts des raschen technologischen Fortschritts der Diabetestechnologie sind entsprechende langfristige, aussagekräftige Endpunktstudien schwierig durchzuführen.

Es wird daher erwogen, zunächst die große Anzahl von Real-World-Daten zu CGM-Profilen hinsichtlich der prognostischen Relevanz von TIR und Glukosevarianz für die Entwicklung einer Mikro- und Makroangiopathie beziehungsweise Mortalität bei Diabetes mit dem HbA1c zu vergleichen.

Fazit

  • Die TIR ist auf der Basis der vorliegenden Literatur ein wichtiger Parameter zur Beschreibung der Stabilität der aktuellen Glukoseeinstellung.
  • Dies liefert somit wichtige patientenrelevante Zusatzinformationen als Grundlage für Therapieentscheidungen, die im HbA1c nicht oder nur unzureichend abgebildet sind.
  • Mit dem aktuell veröffentlichten Konsensus, der die Bereiche (Ranges) und Ziele für die Glukose festlegt, ist die Grundlage für einen Paradigmenwechsel zu einer individuellen, handlungsorientierten Beurteilung der Stoffwechseleinstellung mithilfe der neuen Diabetestechnologie gelegt.

DOI: 10.3238/PersDia.2019.10.25.01

Prof. Dr. med. Thomas Danne,
Prof. Dr. med. Olga Kordonouri,
Dr. med. Torben Biester

AUF DER BULT, Kinder- und Jugendkrankenhaus, Hannover

Dr. med. Thorsten Siegmund

Isar Klinikum München, Diabetes-, Hormon- und Stoffwechselzentrum

Dr. med. Jens Kröger

Zentrum für Diabetologie Hamburg-Bergedorf

Prof. Dr. med. Peter Bramlage

Institut für Pharmakologie und Präventive Medizin, Cloppenburg

Prof. Dr. med. Thomas Haak

Diabetes Zentrum Mergentheim, Bad Mergentheim

Interessenkonflikt: Prof. Danne unterhält persönliche Beziehungen zur Firma Dreamed Ltd.; er erhielt Berater- und Vortragshonorare von den Firmen Abbott, Boehringer, Lilly, Novo Nordisk, Medtronic, Roche, Sanofi und Ypsomed sowie als Honorarverantwortlicher Gelder für Forschung und klinische Studien von Abbott, Novo Nordisk, Lilly, Sanofi, Medtronic, Eversense und DexCom. Prof. Kordonouri ist Teilhaberin der Firma Dreamed Ltd.; als Honorarverantwortliche erhielt sie Gelder für klinische Studien von Medtronic und Abbott. Dr. Biester erhielt Beraterhonorare von DexCom, Sanofi und AstraZeneca sowie Autorenhonorare von Medtronic, Roche und Ypsomed. Dr. Siegmund erhielt Vortragshonorare von Abbott, Medtronic, DexCom, Roche, Novo Nordisk und der Deutschen Diabetes Gesellschaft. Dr. Kröger erhielt Beraterhonorare von Abbott, Medtronic und DexCom sowie Reisekostenerstattungen und Vortragshonorare von Abbott, Medtronic, DexCom, Berlin-Chemie und Novo Nordisk. Prof. Bramlage hat die Firmen Sanofi, Abbott, Boehringer und Bayer in der Indikation Diabetes beraten. Prof. Haak erklärt, dass kein Interessenkonflikt besteht.

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www.aerzteblatt.de/lit4319

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Internationaler Konsensus für Zielwerte der CGM-Ergebnisse in verschiedenen Patientengruppen (1)
Grafik 1
Internationaler Konsensus für Zielwerte der CGM-Ergebnisse in verschiedenen Patientengruppen (1)
Konsequenzen erhöhter glykämischer Variabilität bei T1D (17, 19–21)
Grafik 2
Konsequenzen erhöhter glykämischer Variabilität bei T1D (17, 19–21)
Momentaufnahme 11. September 2017 bis 24. September 2017 (14 Tage)
Grafik 3a
Momentaufnahme 11. September 2017 bis 24. September 2017 (14 Tage)
Momentaufnahme 11. September 2017 bis 24. September 2017 (14 Tage)
Grafik 3b
Momentaufnahme 11. September 2017 bis 24. September 2017 (14 Tage)
Abschätzung des HbA1c für die jeweilige TIR, basierend auf Studien bei Diabetes Typ 1 und Typ 2
Tabelle 1
Abschätzung des HbA1c für die jeweilige TIR, basierend auf Studien bei Diabetes Typ 1 und Typ 2
Vor- und Nachteile der TIR im Vergleich zum HbA1c
Tabelle 2
Vor- und Nachteile der TIR im Vergleich zum HbA1c
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