ArchivDÄ-TitelSupplement: PerspektivenSUPPLEMENT: Diabetologie 2/2019Hämoglobin A 1c: Die heutige Rolle für die therapeutische Entscheidung

SUPPLEMENT: Perspektiven der Diabetologie

Hämoglobin A 1c: Die heutige Rolle für die therapeutische Entscheidung

Dtsch Arztebl 2019; 116(43): [12]; DOI: 10.3238/PersDia.2019.10.25.02

Müller-Wieland, Dirk; Marx, Nikolaus

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Das individuelle Risikoprofil des Diabetespatienten bestimmt die Therapiemodalität – nicht der Laborparameter HbA1c. Tipps für die Versorgung unterschiedlicher Patientengruppen.

Foto: Sherry Young -stock.adobe.com
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Das HbA1c ist klinisch ein Parameter, der in der Diabetologie eine Rolle hat:

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  • bei der Diagnose des Diabetes mellitus,
  • bei der Verlaufskontrolle der Blutzuckereinstellung,
  • bei der Einschätzung für begleitende Risiken und Multimorbidität sowie
  • als Therapieziel bei Diabetespatienten.

Die Rolle des HbA1c als Therapieziel ist vor allem darin begründet, dass dieser Parameter ein Indikator für das Ausmaß einer irreversiblen Glykierung von Proteinen ist. Das heißt: Eine „HbA1c-Senkung“ ist ein pathobiochemisch basiertes Konzept, das davon ausgeht, dass eine möglichst frühzeitige und dauerhafte normnahe Blutzuckereinstellung mit geringeren mikro- und makrovaskulären Komplikationen sowie weniger Komorbiditäten (erhöhte Assoziation mit neurodegenerativen Erkrankungen, bestimmten Krebsformen) über die verbleibende Lebenszeit einhergeht.

Die Hypothese, dass eine therapeutische Senkung des HbA1c mit einer Reduktion von Spätkomplikationen verbunden ist, ist bei Patienten mit Typ-1-Diabetes durch die DCCT-Studie (siehe unten) untersucht und belegt worden.

Für Patienten mit Typ-2-Diabetes ist die Evidenz deutlich geringer. Dies mag an der großen Heterogenität der Erkrankung liegen, bei der viele weitere pathophysiologische Mechanismen (Insulinresistenz, Fettverteilung, Inflammation, Fibrosierung etc.), Komorbiditäten und noch unbekannte Faktoren prognostisch eine wichtige Rolle spielen. Daher wird die Therapieentscheidung bei diesen Patienten wesentlich durch das kardiovaskuläre Risiko, Komorbiditäten, Alter und die Evidenz aus klinischen Studien geprägt.

Typ-1-Diabetes

Ziele einer Therapie von Patienten mit Typ-1-Diabetes sind der Erhalt respektive die Verbesserung der Lebensqualität, Vermeidung akuter Komplikationen, Reduktion mikro- sowie makrovaskulärer Komplikationen (1) und Normalisierung der verkürzten Lebenszeit. In Deutschland leben circa 335 000 Menschen im erwachsenen Alter mit einem Typ-1-Diabetes (2). Ihre Sterblichkeit ist weiterhin deutlich erhöht.

Im Nationalen Schwedischen Register zum Typ-1-Diabetes war in der Zeit von 1998–2011 das mittlere Alter der Patienten 35,8 Jahre. Die Betroffenen wurden im Mittel über circa 8 Jahre verfolgt und mit zufälligen Kontrollpersonen nach Alter, Geschlecht und Region verglichen. Bei Patienten mit Typ-1-Diabetes war die Gesamtmortalität mit 8,0 % deutlich höher als mit 2,9 % bei den Vergleichspersonen ohne Diabetes; das entspricht einem relativen Risiko von 3,52 (3).

Kürzlich wurde in diesem Register der prognostische Stellenwert von 17 Risikofaktoren für Tod analysiert, das heißt Sterblichkeit aufgrund aller Ursachen, infolge eines akuten Myokardinfarktes oder Schlaganfalls. Von den 32 611 Patienten mit Typ-1-Diabetes der schwedischen Kohorte verstarben 5,5 % über den Verlauf von 10,4 Jahren. Die stärksten Prädiktoren für Tod und kardiovaskulären Endpunkte waren HbA1c, Albuminurie, Diabetesdauer, systolischer Blutdruck und LDL-Cholesterin-Konzentration im Blut. Eine Differenz von 1,0 % im HbA1c-Wert war mit einem um 22 % höheren Risiko assoziiert. HbA1c-Werte < 7,0 % waren mit einem signifikant niedrigerem Risiko im Verlauf verbunden (4).

Daher ist die DCCT-Studie (Diabetes Control and Complications Trial), die 1983–1993 vom US-National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Disease (NIDDK) mit 1 441 Teilnehmern initiiert wurde, ein Meilenstein für die Behandlung von Patienten mit Typ-1-Diabetes. Sie hat gezeigt, dass eine im Mittel 6,5 Jahre dauernde intensivierte Insulintherapie im Vergleich zu einer konventionellen Therapie, die mit einem signifikanten Unterschied im HbA1c einherging, die Inzidenz und Progression mikrovaskulärer Folgeerkrankungen halbiert (5). Nach einer mittleren Verlaufsbeobachtung von 17 Jahren an > 90 % der initial eingeschlossenen Patienten war das kardiovaskuläre Risiko in der intensiviert behandelten Gruppe um signifikante 42 % gesenkt, die Absenkung des HbA1c war hiermit signifikant assoziiert (6).

In der EDIC-(Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications-)Studie wurden die Patienten mittlerweile über 30 Jahre weiterverfolgt. Zusammenfassend wird festgestellt (7):

  • Die Hyperglykämie ist der primäre modifizierbare Mediator von Spätfolgen bei Typ-1-Diabetes.
  • Eine normnahe Glukoseeinstellung reduziert Inzidenz und Progression mikrovaskulärer Spätfolgen wie Retinopathie, Nephropathie und Neuropathie.
  • Eine intensive Diabetestherapie reduziert kardiovaskuläre Komplikationen bei Typ-1-Diabetes.
  • Gewichtszunahme und Hypoglykämien sind unerwünschte Nebenwirkungen.

Kürzlich ist das Konzept und die Bedeutung einer guten Blutzuckereinstellung in der DCCT/EDIC-Studie in Bezug auf kardiovaskuläre Komplikationen weiter untersucht und diskutiert worden (8). Eine Mediations-Analyse und multivariable Modelle zeigen (9), dass die Qualität der Einstellung traditioneller Risikofaktoren nur circa 50 % des kardioprotektiven Effektes einer verbesserten Stoffwechseleinstellung ausmacht.

HbA1c kann Indikator für Veränderungen anderer Parameter sein (Lipide, Albuminurie etc.), allerdings erklärt dies nur < 10 % des Effektes. Daher verbleiben circa 40 % des protektiven Effektes für HbA1c beziehungsweise erhöhter Glukosekonzentrationen per se. Somit wird das therapeutische Konzept erneut bestätigt, dass eine HbA1c-Senkung bei Patienten mit Typ-1-Diabetes zur Reduktion der Inzidenz und Progression mikro- und auch makrovaskulären Spätkomplikationen klinisch relevant ist.

Die Zukunft muss zeigen, ob die Vorhersagbarkeit der klinischen Prognose für Spätfolgen durch andere Parameter, wie die Dauer der Glukoseeinstellung im gewünschten Bereich („Time in Range“, TIR) neben beziehungsweise zusätzlich zum HbA1c einen Stellenwert hat (10). Zurzeit wird der TIR-Parameter nicht als Alternative, sondern als Ergänzung zum HbA1c gewertet (11).

Tabelle 1 gibt eine „Daumenregel“ zur Plausibiltätskontrolle zwischen HbA1c und der mittleren Konzentration der Plasmaglukose. Ein TIR von 70 % entspricht einem HbA1c von circa 7,0 %; ein TIR von 50 % einem HbA1c von 8,0 % (10, 11).

Plausibilität spezifischer HbA1c-Werte mit mittleren Glukosekonzentrationen im Plasma mit einem Korrelationskoeffizienten von 0,92, basierend auf circa 2 700 Glukosemessungen bei 507 Patienten mit Diabetes (nach [30])
Tabelle 1
Plausibilität spezifischer HbA1c-Werte mit mittleren Glukosekonzentrationen im Plasma mit einem Korrelationskoeffizienten von 0,92, basierend auf circa 2 700 Glukosemessungen bei 507 Patienten mit Diabetes (nach [30])

Typ-2-Diabetes

Die medikamentöse Therapie des Typ-2-Diabetes ist eine Stufentherapie, die patientenorientiert und evidenzbasiert umgesetzt werden soll. Die diesbezüglich jährlich aktualisierten Praxisempfehlungen der Deutschen Diabetes Gesellschaft (DDG) sowie die gemeinsamen Empfehlungen der europäischen (EASD) und amerikanischen (ADA) Diabetes-Gesellschaften, die im Oktober 2018 konsentiert und zeitgleich publiziert wurden (12), sind entsprechend in die Empfehlungen des „medizinischen Standards“ der ADA 2019 (13) und der DDG (14) aufgenommen worden und werden im Folgenden kurz zusammengefasst.

Danach ist Metformin weiterhin in aller Regel Therapie der ersten Wahl. Die bevorzugte Empfehlung für eine weitere Medikation nach Metformin in der Stufentherapie richtet sich nach dem Patienten und der vorliegenden Evidenz. Konkret heißt dies, dass auf diese Weise zeitnah neue Daten kardiovaskulärer Endpunktstudien (CVOT, Cardiovascular Outcome Trial) in die klinische Praxis translatiert und implementiert werden können.

Dementsprechend werden bevorzugt die Sodium-Glucose-Transporter-(SGLT-)2-Hemmer oder Glukagon-Like-Peptide-(GLP-)1-Rezeptoragonisten bei Patienten mit vorbestehender kardiovaskulärer Erkrankung (ASCVD, „atherosclerotic cardiovascular disease“) empfohlen. Es wird dann der spezifische Wirkstoff der jeweiligen Substanzklasse gewählt, der in einer CVOT positive beziehungsweise kardioprotektive Ergebnisse hatte und in dem jeweiligen Gesundheitssystem auch zugelassen ist.

Bei Patienten ohne deutlich erhöhtes kardiovaskuläres Risiko richtet sich das Therapieziel nach der Lebenserwartung und die Therapiemodalitäten nach den Begleitfaktoren (Tabelle 2). So wird bei eingeschränkter Niereninsuffizienz, bei denen die SGLT-2-Hemmer zurzeit nicht zugelassen sind, in aller Regel ein GLP-1-RA empfohlen oder bei Unverträglichkeit beziehungsweise Wunsch zu oralen Therapie ein DPP-4-Hemmer.

Patientenzentrierte Beispiele für eine HbA1c-orientierte Therapieeinstellung – Kernaussage: Das Patientenbild bestimmt die Therapiemodalität, nicht das HbA1c
Tabelle 2
Patientenzentrierte Beispiele für eine HbA1c-orientierte Therapieeinstellung – Kernaussage: Das Patientenbild bestimmt die Therapiemodalität, nicht das HbA1c

DPP-4-Hemmer haben weiterhin einen Stellenwert als einfache und sichere Therapiemodalität insbesondere bei den älteren Menschen, wenn gegebenenfalls auch eine Gewichtsreduktion nicht gewünscht ist, und als Kombinationspartner einer oralen Triple-Therapie im Rahmen der Stufentherapie des Typ-2-Diabetes.

Aktualisierung der ESC-Leitlinien

In die neuen Empfehlungen der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie (ESC) zum Thema „Diabetes, Prädiabetes und kardiovaskuläre Erkrankungen“ (15), die in Zusammenarbeit mit der EASD erstellt wurden, sind die umfangreichen Daten aus großen kardiovaskulären Endpunktstudien der letzten Jahre mit neuen antidiabetisch wirksamen Substanzen eingeflossen; sie haben zu einer konkreteren Positionierung von Metformin und kardioprotektiven blutzuckersenkenden Medikamenten bei Patienten mit hohem Risiko und bei Patienten mit Diabetes mellitus geführt.

Entscheidend für die Wahl einer glukosesenkenden Substanz ist die neu eingeführte Risikostratifizierung von Patienten mit Diabetes mellitus – und nicht ein HbA1c-Ziel.

  • Patienten mit sehr hohem Risiko sind solche mit Diabetes und etablierter kardiovaskulärer Erkrankung oder Endorganschaden oder 3 oder mehr Risikofaktoren oder frühem Beginn eines Typ-1-Diabetes mit langer Dauer > 20 Jahre.
  • In die Kategorie hohes Risiko werden solche Patienten eingeteilt mit Diabetesdauer ≥ 10 Jahre ohne Endorganschaden aber mit einem weiteren Risikofaktor.
  • In die Rubrik Patienten mit moderatem Risiko fallen junge Patienten (Typ-1-Diabetes unter 35 oder Type-2-Diabetes unter 50 Jahre) mit einer Diabetesdauer unter 10 Jahren ohne andere Risikofaktoren.

Der neue Algorithmus zur blutzuckersenkenden Therapie bei unbehandelten Patienten mit Typ-2-Diabetes sieht – unabhängig von HbA1c-Wert – zunächst eine Kategorisierung des Patienten entsprechend dem kardiovaskulären Risikos vor.

Patienten mit Atherosklerose-assoziierter kardiovaskulärer Erkrankung oder hohem/sehr hohem Risiko sollten als Klasse-Ia-Empfehlung einen SGLT-2-Inhibitor oder eine GLP-1-Rezeptor-Agonist-Monotherapie erhalten.

Für SGLT-2-Inhibitoren beruht diese Evidenz auf den Studien

  • EMPA-REG OUTCOME mit Empagliflozin (16),
  • CANVAS mit Canagliflozin (17),
  • DECLARE-TIMI 58 mit Dapagliflozin (18),
  • CREDENCE mit Canagliflozin (19).

In 3 dieser 4 Studien konnte eine Reduktion des 3-Punkt-MACE-Endpunktes (kardiovaskulärer Tod, nichttödlicher Myokardinfarkt, oder nichttödlicher Schlaganfall) gegenüber Placebo gezeigt werden. Zusätzlich zeigte sich für alle in diesen Studien untersuchten SGLT-2-Inhibitoren eine signifikante Reduktion der Hospitalisierung für Herzinsuffizienz oder des kardiovaskulären Todes.

Die Evidenz für GLP-1-Rezeptor-Agonisten beruht auf den Ergebnissen von 4 Endpunktstudien:

  • LEADER: Liraglutide versus Placebo (20)
  • SUSTAIN-6: subkutanes Semaglutide versus Placebo (21);
  • HARMONY: Albiglutide versus Placebo (22);
  • REWIND: Dulaglutide versus Placebo (23).

In allen Studien konnte eine signifikante Reduktion des 3-Punkt-MACE-Endpunktes (kardiovaskulärer Tod, nichttödlicher Myokardinfarkt, oder nicht-tödlicher Schlaganfall) gezeigt werden.

Bei Patienten, die bereits Metformin einnehmen, sollte auf dem Boden der Risikokategorie in gleicher Weise verfahren werden und ein SGLT-2-Inhibitor oder GLP-1-Rezeptor-Agonist mit nachgewiesenem kardiovaskulärem Benefit ergänzt werden.

Liegen bei einem Patienten mit Typ-2-Diabetes keine kardiovaskulären Erkrankungen und ein niedriges oder moderates kardiovaskuläres Risiko vor, so kann weiterhin eine Stufentherapie beginnend mit Metformin entsprechend des EASD/ADA-Konsensus durchgeführt werden.

Wichtig: Entscheidend in diesem Algorithmus im Vergleich zu den alten Leitlinien ist, dass in der initial nicht der HbA1c-Wert, sondern das kardiovaskuläre Risiko des Patienten im Vordergrund steht und dementsprechend eine Therapie begonnen werden sollte.

HbA1c-unabhängige Kardioprotektion

Eine Empfehlung zur HbA1c-unabhängigen Gabe blutzuckersenkender, kardioprotektiver Medikamente beruht auf dem Verständnis und der Einschätzung, dass wesentliche Wirkmechanismen zur Kardio- und Nephropretektion der oben genannten Substanzen nicht mit einer direkten Senkung des HbA1c in Verbindung stehen. Dementsprechend werden mit Spannung die klinischen Endpunktstudien erwartet, die zum Beispiel Patienten mit Herz- oder Niereninsuffizienz mit und ohne Diabetes untersuchen. Sollten protektive Effekte auch bei Patienten ohne Diabetes beobachtet werden, unterstreicht dies die Empfehlung, bei Hochrisikopatienten unabhängig vom Ausgangswert des HbA1c vorzugehen.

Die erste abgeschlossene Studie hierzu ist DAPA-HF (24). Hierbei wurden 4 744 Patienten mit Typ-2-Diabetes und manifester Herzinsuffizienz und eingeschränkter linksventrikulärer Funktion (LVEF ≤ 40 %, NT-proBNP ≥ 600 pg/mL) eingeschlossen und mit Dapagliflozin 10 mg oder Placebo zusätzlich zur vorhandenen Standardtherapie behandelt. Die Studie war ereignisgetrieben und lief circa 3 Jahre (25). Das relative Risiko für den primären Endpunkt wurde signifikant um 26 % gesenkt und war zusammengesetzt aus kardiovaskulärem Tod (wurde signifikant um 18 % reduziert), Hospitalisierung oder dringender Arztbesuch wegen Herzinsufffizienz. Es gab keinen Unterschied zwischen den 42 % der Patienten mit oder ohne Diabetes!

Dies bestärkt die Auffassung, dass wesentliche kardioprotektive Effekte der SGLT-2-Hemmer unabhängig von der Stoffwechsellage beziehungsweise dem HbA1c vorliegen (26). Entsprechende Studien mit weiteren SGLT-2-Hemmern (Empagliflozin) laufen derzeit noch.

Perspektiven

  • Bei der Therapie des Typ-2-Diabetes sind verschiedene Subgruppen mit unterschiedlichem Risikoprofil für Spätkomplikationen zu identifizieren, die dann gezielt therapeutisch adressiert werden können (2729).
  • Zudem muss die patientenbezogene „Outcome“-Forschung methodisch und klinisch deutlich weiterentwickelt werden, um besser zu verstehen, welchen Effekt eine therapeutische Intervention auf die Lebensumstände und Lebensziele des einzelnen Patienten hat.
  • Dies wird auch dazu führen, dass man in klinische Studien physiologische und biochemische Variablen (auch das HbA1c) sowie mikro- und makrovaskuläre Ereignisse um neue patientenbezogene Endpunkte und Parameter erweitern muss.
  • Ziel wird sein, nicht einen Wert des Patienten zu normalisieren, sondern seine Lebenszeit und Lebensqualität.
  • Eine frühzeitige und langfristige Verbesserung von Stoffwechselparametern sollte gerade bei jüngeren Menschen weiterhin eine Richtschnur sein, die erfreulicherweise durch Glukose-unabhängige therapeutische Effekte neuer Substanzen jetzt ergänzt und dominiert wird.

DOI: 10.3238/PersDia.2019.10.25.02

Prof. Dr. med. Dirk Müller-Wieland

Prof. Dr. med. Nikolaus Marx

Medizinische Klinik I, Universitätsklinikum RWTH Aachen

Interessenkonflikt: Prof. Müller-Wieland erhielt Vortrags- und Beraterhonorare von Astra Zeneca, MSD, Boehringer-Ingelheim, Lilly, Novo Nordisk und Sanofi sowie Kongressgebühren- und Reisekostenerstattungen von MSD, Boehringer-Ingelheim und Sanofi. Prof. Marx erhielt Forschungsgelder von Boehringer-Ingelheim, MSD und Pfizer sowie Gelder für klinische Studien von Boehringer-Ingelheim und Pfizer.

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit4319

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Plausibilität spezifischer HbA1c-Werte mit mittleren Glukosekonzentrationen im Plasma mit einem Korrelationskoeffizienten von 0,92, basierend auf circa 2 700 Glukosemessungen bei 507 Patienten mit Diabetes (nach [30])
Tabelle 1
Plausibilität spezifischer HbA1c-Werte mit mittleren Glukosekonzentrationen im Plasma mit einem Korrelationskoeffizienten von 0,92, basierend auf circa 2 700 Glukosemessungen bei 507 Patienten mit Diabetes (nach [30])
Patientenzentrierte Beispiele für eine HbA1c-orientierte Therapieeinstellung – Kernaussage: Das Patientenbild bestimmt die Therapiemodalität, nicht das HbA1c
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Patientenzentrierte Beispiele für eine HbA1c-orientierte Therapieeinstellung – Kernaussage: Das Patientenbild bestimmt die Therapiemodalität, nicht das HbA1c
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