ArchivDÄ-TitelSupplement: PerspektivenSUPPLEMENT: Diabetologie 2/2019Sekundäre Diabetesformen: Erkennen und zielgerichtet behandeln

SUPPLEMENT: Perspektiven der Diabetologie

Sekundäre Diabetesformen: Erkennen und zielgerichtet behandeln

Dtsch Arztebl 2019; 116(43): [23]; DOI: 10.3238/PersDia.2019.10.25.04

Gallwitz, Baptist

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Auch die sekundären Diabetesformen zeichnen sich durch einen dauerhaft erhöhten Glukosespiegel aus, der reguliert werden muss. Allerdings unter Beachtung der jeweiligen Grunderkrankung, weshalb die Therapien erheblich voneinander abweichen können.

Foto: M. Selbst
Foto: M. Selbst

Unter dem Begriff Diabetes mellitus sind sämtliche Erkrankungen zusammengefasst, die mit einer Glukosestoffwechselstörung im Sinne einer Hyperglykämie einhergehen. Typ 2 und Typ 1 sind die häufigsten Diabetesformen. In der täglichen Praxis ist auch der Gestationsdiabetes geläufig, zumal er immer häufiger diagnostiziert wird.

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Ein Diabetes kann jedoch auch sekundär als Glukosestoffwechselstörung bei einer anderen Erkrankung auftreten. Es ist wichtig, dies zu erkennen, damit der Diabetes ursachengerecht mit Fokus auf die Pathophysiologie behandelt werden kann. Die dem Diabetes zugrundeliegende Erkrankung muss ebenfalls bei den medizinischen Verlaufskontrollen und der umfassenden Therapiestrategie berücksichtigt werden und mitbehandelt werden.

Zu den sekundären Diabetesfomen zählen:

  • Organerkrankungen, zum Beispiel des Pankreas. In diesen Fällen ist vor allem die Insulinsekretion betroffen und das klinische Bild ähnelt einem Typ-1-Diabetes (1, 2).
  • Endokrinologische Erkrankungen, bei denen kontrainsulinäre wirkende Hormone vermehrt ausgeschüttet werden (z. B. Hyperkortisolismus oder Akromegalie), werden häufig aufgrund der typischen Stigmata der endokrinen Störung erkannt (1, 2).
  • Ein sekundärer Diabetes kann auch durch manche in der Praxis eingesetzte Medikamente (nicht nur Glukokortikosteroide) induziert werden (3).
  • Darüber hinaus sind genetisch bedingte Diabetesformen bekannt, wie die autosomal dominant vererbbaren monogenetischen Formen des MODY-Diabetes („maturity onset diabetes of the young“) und der neonatale Diabetes (2, 4).

Die Tabelle gibt einen zusammenfassenden Überblick über die sekundären Diabetesformen (1).

Einteilung der sekundären Diabetesformen (1)
Tabelle
Einteilung der sekundären Diabetesformen (1)

Diabetes bei Erkrankungen des exokrinen Pankreas

Beim pankreopriven Diabetes besteht zum einen eine Insulinproduktions- und Sekretionsstörung, zum anderen ist die Stoffwechsellage durch die exokrine Pankreasinsuffizienz in Mitleidenschaft gezogen. Diese Diabetesform erforderte eine Insulintherapie, orale Antidiabetika oder GLP-1-Rezeptoragonisten sind nicht indiziert. Die Stoffwechsellage ist oft instabiler als bei einem Typ-1-Diabetes, da durch die Organveränderungen des Pankreas auch die Masse und Funktion der Glukagon produzierenden Alphazellen verringert beziehungsweise beeinträchtigt ist.

Dies hat zur Folge, dass bei abfallenden oder niedrigen Plasmaglukosekonzentrationen die Gegenregulation der Hypoglykämieneigung infolge der eingeschränkten Glukagonsekretion und dadurch verminderte Glukosebereitstellung aus der Leber beeinträchtigt ist. Auch die eingeschränkte exokrine Pankreasfunktion trägt zum Hypoglykämierisiko bei, da Kohlenhydrate durch den Pankreasenzymmangel im Darm langsamer in resorbierbare Monosaccharide gespalten werden.

Eine optimale Versorgung der Patienten mit bedarfsgerecht oral substituierten Pankreasfermenten zu den auf die exokrine Pankreasinsuffizienz angepassten Mahlzeiten ist daher zur Optimierung der Stoffwechseleinstellung sehr wichtig (5). Dies gilt vor allem auch für Patienten mit Mukoviszidose (6).

Diabetes bei endokrinologischen Erkrankungen

Beim Hyperkortisolismus entwickeln viele Patienten einen Diabetes mellitus, der dem Typ 2 phänotypisch ähnlich ist, da Kortison und Glukokortikoide kontrainsulinär wirken und die Glukoseaufnahme in periphere Gewebe hemmen. Außerdem tragen Glukokortikoide zu einer gesteigerten Glukoneogenese in der Leber bei. Oft sind zusätzlich die Stigmata des Hyperkortisolismus sichtbar (5).

Auch bei Störungen der somatotropen Achsenfunktion tritt häufig ein sekundärer Diabetes auf. Wachstumshormon wirkt in hohen Konzentrationen kontrainsulinär, sodass die periphere Glukoseverwertung abnimmt, die Lipolyse stimuliert wird und die Leber vermehrt Glukose durch Glukoneogenese und Glykogenolyse bereitstellt. Umgekehrt führt ein Wachstumshormonmangel zu einer erhöhten Körperfettmasse mit mehr viszeralem Fett. Ähnlich wie beim Typ-2-Diabetes nimmt die Insulinresistenz zu (5).

Auch Schilddrüsenerkrankungen tragen zu Störungen des Kohlenhydratstoffwechsels bei. Als Ursachen spielen vermutlich eine Verschlechterung der Insulinempfindlichkeit bei Hyperthyreose sowie eine gesteigerte hepatische Glukoneogenese eine wichtige Rolle.

Ein männlicher Hypogonadismus ist ebenfalls mit einer erhöhten Diabetesprävalenz assoziiert, da er zu einer Abnahme der Muskelmasse und damit zu einer Zunahme der Insulinresistenz führt (5).

Diabetes bei Lebererkrankungen

Auch bei fortgeschrittenen Lebererkrankungen, zum Beispiel einer Leberzirrhose Stadium Child-Pugh B und C, kann ein sekundärer („hepatogener“) Diabetes entstehen. Bei diesem ist eine ausgeprägte Insulinresistenz typisch. Die hier vorliegende Insulinresistenz wird durch 2 Faktoren erklärt:

  • Nach intestinaler Resorption wird einerseits die aufgenommene Glukose durch die verminderte Lebersyntheseleistung nur unvollständig in Glykogen umgewandelt und in der Leber gespeichert. Hierdurch wird die postprandiale Hyperglykämie verstärkt.
  • Zum Zweiten ist die biologische Halbwertszeit des endogenen Insulins durch die verminderte Leberleistung verlängert. Schon bestehende Hyperglykämie und die Hyperinsulinämie führen zur Insulinresistenz.

Auch die bei Leberzirrhose bestehende Hypertriglyzeridämie und humorale Faktoren (Hepatokine, Zytokine) spielen eine Rolle (5, 7).

Medikamentös induzierter Diabetes

Unterschiedliche Medikamentenklassen haben einen Einfluss auf den Kohlenhydratstoffwechsel und können einen sekundären Diabetes verursachen – zum Beispiel Glukokortikoide, Diuretika, Statine, Psychopharmaka, Antihypertensiva, Antibiotika vom Fluorchinolontyp, Zytotstatika, Immuntherapeutika, Proteaseinhibitoren zur HIV-Therapie und Somatostatin-analoga.

Die meisten Arzneimittelklassen führen zu einem Diabetes, der durch Insulinresistenz gekennzeichnet ist und einem Typ-2-Diabetes ähnelt.

Unter der Therapie mit einigen Immunmodulatoren (z. B. Interferon, Checkpointinhibitoren) können jedoch Autoimmunphänome auftreten, bei denen ein dem Typ-1-Diabetes ähnliche Diabetesform auftritt.

Grundsätzlich sollte bei der Auswahl „diabetogener“ Medikamente die Indikation kritisch überprüft und die Stoffwechsellage unter Therapie kontinuierlich überprüft werden.

Der medikamentös induzierte Diabetes sollte auf jeden Fall behandelt werden, um akute und chronische Komplikationen zu verhindern und Behandlungsergebnis der Grunderkrankung zu verbessern. Dies gilt vor allem für onkologische Patienten (3).

Eine länger andauernde Therapie mit Glukokortikoiden ist eine häufige Ursache eines medikamentös induzierten Diabetes und tritt bei 10–20 % der Patienten meist passager und expositionsabhängig bezüglich Dosis und Behandlungsdauer auf. Auch die Wirkstärke des Glukokortikoids hat einen Einfluss auf das diabetogene Risiko. Dosierungen unterhalb der „Cushingschwelle“ sind mit weniger Risiko verbunden (3, 8).

Eine Statintherapie ist mit einem 10%igen Risiko für einen sekundären Diabetes verbunden (9).

Thiaziddiuretika führen zu einer leichten Verschlechterung der Stoffwechsellage und tragen zu einer leichten HbA1c-Erhöhung bei, die in einer Metanalyse 0,24 % betrug (10).

Ein Diabetes nach Transplantation (Posttransplantationsdiabetes, PTDM) als Sonderform des medikamentös induzierten Diabetes hat ebenfalls erhebliche prognostische Implikationen für das Patienten- und Transplantatüberleben. Nach Transplantation weisen mehr als 50 % der Patienten einen gestörten Glukosestoffwechsel auf (11).

Bei einem schon bestehenden hohen Diabetesrisiko (schon vorliegende Risikofaktoren wie Übergewicht/Adipositas, Hypertonus, Fettstoffwechselstörung sowie gehäuftes familiäres Risiko für einen Typ-2-Diabetes, früherer Gestationsdiabetes bei Frauen) sollten vorzugsweise nicht diabetogene Medikamente eingesetzt werden. Die Behandlung mit einem diabetogenen Medikament sollte so kurz und niedrigdosiert wie möglich erfolgen.

Monogenetische Diabetesformen: MODY-Diabetes

MODY bezeichnet monogenetisch autosomal vererbbare Diabetesformen, die sich klinisch/phänotypisch vom Typ-1- und Typ-2-Diabetes unterscheiden. Die Bezeichnung MODY ist alt und stammt aus der Zeit, als seine genetische Ursache noch nicht bekannt war und man von einem eigenständigen Diabetessubtyp ausging. Patienten mit MODY sind eher schlanke Personen, deren Diabetes sich eher im späteren Kindes- oder Adoleszentenalter (oft ohne initiale Insulinpflichtigkeit) manifestiert. Beim MODY-Diabetes sind Gene mutiert, die für die Insulinsekretion oder die Pankreasentwicklung wichtig sind. Durch die autosomal dominante Vererbung sind in der Familienanamnese immer mindestens 3 Generationen hintereinander von Diabetes betroffen.

Derzeit sind 11 unterschiedliche Mutationen mit spezifischen Formen des MODY-Diabetes beschrieben. Die wichtigsten kodieren für die Transkriptionsfaktoren HNF-1α (Hepatic Nuclear Factor), HNF-1β, HNF-4α, Insulin Promoter Factor-1, NeuroD/BETA2. Die Mutationen in diesen Genen führen zu einer Insulinsekretionsstörung.

Das Gen für den MODY-Typ 2 codiert die Glukokinase. Glukokinase hat in der Betazelle die Funktion des intrazellulären Glukosesensors; in der Leber ist sie ein Schlüsselenzym der Glykogensynthese. Durch die Mutation der Glukokinase wird die Insulinsekretion erst bei höheren Blutglukosespiegeln stimuliert.

Auch andere Organe wie Niere, Genitalorgane, Nervensystem und das Fettgewebe können durch bestimmte MODY-Formen betroffen sein (4).

Seltene monogenetische Formen und mitochondrialer Diabetes

Als sehr seltene, genetisch bedingte Insulinresistenzsyndrome kommen Diabetesformen vor, bei denen Patienten meist mehrere Hundert Einheiten Insulin pro Tag benötigen. Ursächlich sind meist Mutationen im Insulinrezeptor-Gen. Klinisch tritt häufig eine Acanthosis nigricans, eine Dunkelverfärbung des Nackens oder der Achselhöhlen, auf. Bei hohen Insulinkonzentrationen kann Insulin auch an den verwandten und strukturähnlichen IGF-1- beziehungsweise IGF-2-Rezeptor binden, der in der Haut in Keratinozyten und Hautfibroblasten in großer Dichte exprimiert wird. Dies erklärt die Hautveränderungen.

Eine weitere monogene Diabetesform ist das seltene Wolfram-Syndrom (auch DIDMOAD-Syndrom: Diabetes insipidus, Diabetes mellitus, „optic atrophy and deafness“). Es wird autosomal-rezessiv vererbt und führt bereits im Jugendalter zu einer progressiven Optikusatrophie.

Mitochondriale Diabetesformen werden maternal vererbt (da die mitochondriale DNA ausschließlich maternal vererbt wird), beeinflussen den Energiehaushalt der Betazelle und führen damit zu einer Störung der Insulinsekretion. Diese Störungen sind oft mit weiteren Defekten, zum Beispiel neurologischen in Form von Taubheit als MIDD („maternally inherited diabetes and deafness“) oder mit Myopathie und Laktatazidoserisiko als MELAS-Syndrome (MELAS: Myopathie, Enzephalopathie, Laktazidose, „stroke-like episodes“) beschrieben. Mitochondrialer Diabetes wird bereits im frühen Kindheitsalter manifest (12).

Fazit

  • Die Therapie der sekundären Diabetesformen richtet sich nach der Ursache des Diabetes und schließt bei organspezifischen Ursachen die Therapie der Grunderkrankung mit ein.
  • Hier ist oft eine interdisziplinäre Zusammenarbeit notwendig, um für den Patienten ein optimales Behandlungsergebnis zu erreichen.
  • Bei vielen sekundären Diabetesformen ist eine Insulintherapie notwendig, weil orale Antidiabetika nicht ursachenspezifisch wirken (Ausnahme: Metformin bei Insulinresistenz), keine ausreichende Datenlage oder Zulassung vorhanden ist oder sogar Kontraindikationen bestehen.
  • Es ist außerdem wichtig, bei einem Diabetes, der nicht in das typische phänotypische Raster eines Typ 1 oder Typ 2 fällt, differenzialdiagnostisch an einen sekundären Diabetes zu denken und entsprechende weiterführende Diagnostik gezielt zu veranlassen.

DOI: 10.3238/PersDia.2019.10.25.04

Prof. Dr. med. Baptist Gallwitz

Department Innere Medizin, Abt. IV, Universitätsklinikum Tübingen

Interessenkonflikt: Der Autor erhielt Vortrags- und Beraterhonorare von den Firmen Astra Zeneca, Boehringer Ingelheim, Lilly, MSD und Novo Nor-disk sowie Kongress- und Reisekostenerstattungen von Lilly.

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit4319

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