ArchivDeutsches Ärzteblatt43/2019Humanes Genom: Von Vater oder Mutter geerbt?

MEDIZINREPORT

Humanes Genom: Von Vater oder Mutter geerbt?

Dtsch Arztebl 2019; 116(43): A-1952 / B-1600 / C-1568

Zylka-Menhorn, Vera

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Internationale Bioinformatiker haben den bisher umfassendsten Katalog von Strukturvarianten in individuellen Genomen zusammengestellt – einschließlich der Informationen, von welchem Elternteil die einzelnen genetischen Varianten vererbt wurden.

Strukturvarianten in individuellen Genomen waren bisher schwieriger zu identifizieren als einzelne Nukleotidvarianten. Foto: 4X-image/iStockphoto
Strukturvarianten in individuellen Genomen waren bisher schwieriger zu identifizieren als einzelne Nukleotidvarianten. Foto: 4X-image/iStockphoto

Das menschliche Genom unterscheidet sich von Person zu Person. Noch größere Unterschiede ergeben sich durch Strukturvarianten, die entstehen, wenn große DNA-Segmente eingefügt, gelöscht oder verschoben werden. Als Teil eines globalen Forscherteams haben Bioinformatiker der Universität des Saarlandes diese Unterschiede genauer untersucht und die Strukturvarianten in 3 Familien umfassend charakterisiert (1). Die Wissenschaftler haben damit eine Basis geschaffen, um die Konsequenzen aus diesen genetischen Varianten systematisch zu erforschen.

Strukturvarianten beinhalten DNA-Segmente, die in das Genom eingefügt oder aus ihm entfernt werden, sowie Segmente, die dupliziert werden, und Segmente, deren Richtung vertauscht wird. Daher sind sie nicht nur schwieriger zu identifizieren als einzelne Nukleotidvarianten, bisher konnte die Wissenschaft auch nicht beantworten, wie viele Strukturvarianten tatsächlich in einem menschlichen Genom existieren.

Die internationale Arbeitsgruppe des „Human Genome Structural Variation Consortium“ hat nun eine Palette von Analyse-Technologien genutzt, um die Genome von 3 Familientrios (Eltern und Kind) umfassend zu erforschen. Zu den verwendeten Technologien gehören lang-, kurz- und strangspezifische Sequenzierungstechnologien, sogenanntes optisches Mapping und mehrere Computeralgorithmen zur Erkennung der Strukturvarianten.

100 000 Varianten übersehen

Auf diese Weise stellten die Forscher den bisher umfassendsten Katalog von Strukturvarianten in individuellen Genomen zusammen, einschließlich der Informationen, von welchem Elternteil die einzelnen genetischen Varianten vererbt wurden. Zusammenfassend identifizierten die Forscher pro Genom durchschnittlich 818 054 kleine Einfügungen und Löschungen – also genomische Veränderungen, die jeweils weniger als 50 Basen DNA betrafen. Zudem erfassten sie 27 622 Strukturvarianten, die 50 Basen oder mehr DNA betrafen. „Bemerkenswert ist, dass wir durchschnittlich 156 Inversionen pro Genom, also um 180 Grad gedrehte Sequenzen, fanden. Von diesen lagen viele in Abschnitten des Genoms, die mit genetischen Erkrankungen in Verbindung stehen“, so Marschall.

Die Forscher fanden weiter heraus, dass mehr als 100 000 Varianten pro Individuum durch Routine-Sequenzierungstechnologien und häufig verwendete Computeralgorithmen übersehen werden. So werden mit Standardmethoden beispielsweise 83 % der Einfügungen übersehen. Tatsächlich scheint die Anzahl der Strukturvarianten in menschlichen Genomen 3–7-mal höher zu sein als die meisten Studien typischerweise zeigen.

Diese Ergebnisse zeigen, dass Strukturvarianten einen großen Teil der genetischen Diversität ausmachen, die üblicherweise gerade nicht durch aktuelle Genomsequenzierungstechnologien und Analysemethoden erfasst wird. Dies bedeute, so die Forscher, dass der Beitrag von Strukturvarianten zu menschlichen Krankheiten noch nicht gut quantifiziert sei. Und es erklärt, weshalb für viele Erkrankungen die genetischen Varianten, die zu einem erblichen Krankheitsrisiko beitragen, noch nicht identifiziert werden konnten („missing heritability“). Strukturvarianten könnten daher eine wichtige Rolle beim Schließen dieser Lücke spielen.

Der flächendeckende Einsatz der von dem Forscherkonsortium verwendeten Methoden ist derzeit zwar noch nicht praktikabel, dennoch können schon heute mehrere Technologien zur Erkennung der Strukturvarianten Einflüsse auf Krankheiten offenlegen und bei der Aufklärung seltener genetischer Syndrome helfen. Dr. med. Vera Zylka-Menhorn

1.
Chaisson M, Sanders A, Zhao X, et al..
Multi-platform discovery of haplotype-resolved structural variation in human genomes. Nature Communications https://www.nature.com/articles/ s41467–018–08148-z.
1.Chaisson M, Sanders A, Zhao X, et al..
Multi-platform discovery of haplotype-resolved structural variation in human genomes. Nature Communications https://www.nature.com/articles/ s41467–018–08148-z.

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