ArchivDeutsches Ärzteblatt45/2019Infektionstherapie: Auf der Suche nach Alternativen

MEDIZINREPORT

Infektionstherapie: Auf der Suche nach Alternativen

Dtsch Arztebl 2019; 116(45): A-2078 / B-1703 / C-1665

Eckert, Nadine

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Bereits im Jahr 2014 warnte die WHO, dass eine postantibiotische Ära – in der gewöhnliche Infekte zum Tod führen können – längst keine apokalyptische Fantasie mehr sei, sondern eine reale Gefahr. Neue Strategien für die Behandlung von Infektionen sollen ohne Antibiotika auskommen.

Foto: peterschreiber.media/stock.adobe.com
Foto: peterschreiber.media/stock.adobe.com

Einer der Hoffnungsträger auf der Suche nach Therapien, die da weitermachen, wo Antibiotika an ihre Grenzen kommen, sind Bakteriophagen. Diese Gruppe von Viren infiziert und tötet gezielt Bakterien. Für den Menschen sind sie dagegen unschädlich.

Die Idee, Phagen zur Bekämpfung von Infektionen einzusetzen, ist nicht neu (siehe Kasten). „Doch erst jetzt, da sich herausstellt, dass Antibiotika nicht mehr länger das Allheilmittel in der Infektionsmedizin sind, erinnert man sich an das Therapieprinzip“, berichtet Prof. Dr. med. Christian Willy, Direktor der Klinik für Unfallchirurgie, Orthopädie und septisch rekonstruktive Chirurgie am Bundeswehrkrankenhaus Berlin, im Gespräch mit dem Deutschen Ärzteblatt. Der Berliner Mediziner ist nach mehr als 70 Jahren der Erste, der in Deutschland wieder Bakteriophagen gegen Infektionen eingesetzt hat. Zwar seien auch Phagen „keine Wundermittel“, wie Willy nach der Behandlung von bislang 2 Patienten betont. Aber die wissenschaftliche Literatur liefere Belege, dass Patienten davon profitieren könnten (12).

Phagentherapie ganz individuell

Einer der beiden von Willy behandelten Patienten war ein aus der Ukraine stammender Mann mit einer infizierten Kriegswunde, bei der kein verfügbares Antibiotikum mehr wirkte. Während der Phagentherapie sei es zu einer erheblichen Reduktion der Erregerlast im Infektgebiet gekommen, so Willy. Auch wenn sich letztlich eine Amputation des unteren rechten Beins nicht habe umgehen lassen (3).

In Deutschland sind aktuell keine Phagenpräparate erhältlich, weshalb die Berliner Ärzte einen in Georgien zugelassenen Phagencocktail verwendeten. Das soll sich ändern: In dem vom Innovationsfonds des G-BA geförderten Projekt „PhagoFlow“ will das Team die magistrale Anwendung von Bakteriophagen entwickeln (4). „Wir wollen nachweisen, dass es in der deutschen Klinikstruktur machbar ist, innerhalb eines klinisch akzeptablen Zeitraums von bis zu 2 Wochen eine individuell auf die Patienten abgestimmte Phagentherapie durchzuführen, wenn die zu behandelnden Infektionen nicht erfolgreich auf eine Therapie mit Antibiotika angesprochen haben“, erklärt Willy. Erforderlich ist dafür, dass in diesem Zeitraum die für die Infektion verantwortlichen bakteriellen Krankheitserreger identifiziert, wirksame Bakteriophagen aus einem bereits aufgereinigten, vor Ort im Krankenhaus verfügbaren Satz verschiedener Phagen ausgewählt und mit einer topischen Therapie begonnen wird.

Für die magistrale Anwendung haben sich Willy und seine Kollegen entschieden, da der regulatorische Rahmen für die Zulassung von Arzneimitteln für Phagenpräparate derzeit noch eine Hürde darstellt. Willy erklärt dies mit dem engen Wirkspektrum der Therapie: „Es existiert zum Beispiel eine nicht abschätzbar hohe Zahl an genetischen Varianten von Pseudomonas aeruginosa-Stämmen, für die bisher nur einige Hundert passende Bakteriophagen isoliert wurden, die mitunter nur jeweils einige wenige Stämme lysieren.“

In der Folge kann ein Patient mit multiresistenter Pseudomonas-Infektion einen komplett anderen Phagencocktail benötigen als ein nebenanliegender Patient, der ebenfalls an einer multiresistenten Pseudomonas-Infektion leidet. „Eine Anpassung eines einmal zugelassenen Phagencocktails an die individuellen Bedürfnisse der Patienten – etwa durch den Austausch eines Bakteriophagen – wäre nach der Zulassung eines definierten Präparats aber nicht mehr möglich“, so Willy.

Die ersten von insgesamt 50 Patienten sollen ab Oktober 2020 mit einer für sie maßgeschneiderten Phagentherapie behandelt werden. Denn bis zur Anwendung bei Patienten sind noch einige Vorarbeiten notwendig: Am Leibniz-Institut DSMZ in Braunschweig werden Phagen isoliert, um die dort befindliche Phagenbank weiter gegen bakterielle Problemstämme auszubauen. Am Fraunhofer-Institut für Toxikologie und Experimentelle Medizin (ITEM) in Braunschweig wird der Herstellungsprozess für die Phagenpräparate entwickelt. Zur Anwendung bei Patienten muss bei der Herstellung unter anderem die pharmazeutisch erforderliche Reinheit der Präparationen sichergestellt werden. Die Abteilung für Mikrobiologie am Bundeswehrkrankenhaus und das DSMZ schließlich entwickeln eine standardisierbare Suszeptibilitätstestung für Bakteriophagen. Das Phagogramm soll ähnlich einem Antibiogramm funktionieren: Man sieht meist nach wenigen Stunden, welche Phagen gegen einen Krankheitserreger wirksam sind.

„Gelingt uns der Nachweis, dass sich in den vorhandenen Versorgungsstrukturen unter klinischen Routinebedingungen eine wirksame Phagentherapie zeitnah durchführen lässt, könnte deren Anwendung auch im Rahmen der stationären Versorgung als Regelleistung der gesetzlichen Kran­ken­ver­siche­rung etabliert werden“, so Willy.

Ziel ist die Zulassung

Der Vielfalt bakterieller Krankheitserreger und dem engen Wirkspektum der Bakteriophagen zum Trotz hat sich eine andere Berliner Arbeitsgruppe zum Ziel gesetzt, ein Fertigarzneimittel für die Phagentherapie zu entwickeln. „Das Phagenpräparat, das wir zur Zulassung bringen wollen, wird mehrere Phagen enthalten, die gegen verschiedene Stämme von Pseudomonas aeruginosa wirken“, erklärt Prof. Dr. med. Martin Witzenrath, stellvertretender Direktor der Medizinischen Klinik mit Schwerpunkt Infektiologie und Pneumologie an der Berliner Charité. Das vom BMBF geförderte Projekt „Phage4Cure“ soll das Phagenpräparat bis zur Testung an gesunden Freiwilligen bringen (5). Fällt die von der Charité Research Organisation durchgeführte Phase-I-Studie positiv aus, soll eine Phase-IIa-Studie folgen. Auch an diesem Projekt arbeiten die Braunschweiger Institute DSMZ und Fraunhofer-ITEM als Kooperationspartner mit.

„Testen wollen wir das Phagenpräparat an Patienten mit Bronchiektasen, die mit Pseudomonas aeruginosa besiedelt sind“, berichtet Witzenrath. Die Auswahl speziell dieser Erkrankung hat Methode: „Wir müssen etwas machen, das mit hoher Wahrscheinlichkeit Erfolg hat“, betont der Pneumologe, denn „ein negatives Ergebnis auf den ersten Metern der Phagentherapieetablierung in Deutschland beziehungsweise Westeuropa“ könnte mitunter das finanzielle Aus für weitere Forschungsarbeiten bedeuten. Anstatt Patienten mit akuten Infektionen zu behandeln, entschieden sich die Mediziner deshalb für Patienten „die klinisch stabil sind, nicht unbedingt einer sofortigen Behandlung bedürften, aber von einer Reduktion der Bakterienlast in den Atemwegen profitieren würden“.

Allerdings, auch Witzenrath weiß: Angesichts der Vielfalt an Pseudomonas-Stämmen, die sich noch dazu durch Mutationen verändern, „werden wir das Präparat mitunter sehr kurzfristig verändern müssen, es möglicherweise sogar dem Phagogramm des Patienten anpassen müssen“. Und das ist bei einem einmal zugelassenen Arzneimittel in Deutschland nicht möglich. Auch „Phage4Cure“ ziele deshalb letztlich darauf ab, dass „ein Herstellungsprozess zugelassen wird“ und kein einzelner Phagencocktail, wie Witzenrath erklärte. Einen Zulassungsweg gibt es dafür bislang zwar nicht, aber erste Gespräche mit dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) stimmen den Berliner Internisten und Pneumologen optimistisch.

Nicht nur die beiden deutschen Forschungsprojekte wollen die Phagentherapie in der Medizin (wieder) etablieren. Auch bei Arzneimittelherstellern stößt das Prinzip auf immenses Interesse. Laut Dr. rer. nat. Ursula Theuretzbacher, die seit gut 30 Jahren die Entwicklung neuer antimikrobieller Substanzen erforscht, verfolgen derzeit mindestens 30 verschiedene Unternehmen Therapien, die Phagen enthalten (7). Die Gründerin des Center for Anti-Infective Agents in Wien weiß: Eine wirksame Phagentherapie zu entwickeln, ist eine Herausforderung, auch aufgrund der immensen Größe der Phagen im Vergleich zu den kleinen Antibiotikamolekülen.

Systemisch verabreicht erreichen die Phagen den Ort der Infektion oft nicht oder nicht in ausreichender Anzahl, um therapeutisch wirksam zu sein. Deshalb ist eine systemische Therapie noch nicht weit verbreitet: Während Willy und sein Team eine topische Applikation von Phagen direkt in die infizierte Wunde untersuchen, begegnen Witzenrath und seine Kollegen dem Problem der Pharmakokinetik durch eine inhalative Anwendung.

Multiresistente Bakterien, die einen Biofilm bilden, gehören zu den größten Herausforderungen in der Infektionsmedizin.
Multiresistente Bakterien, die einen Biofilm bilden, gehören zu den größten Herausforderungen in der Infektionsmedizin.

Synergistische Effekte

„Letztlich hängt der Erfolg einer Phagentherapie von der optimalen Dosierung, dem richtigen Timing und einer geeigneten Applikation der Bakteriophagen ab“, betont Theuretzbacher im Gespräch mit dem Deutschen Ärzteblatt. Für die meisten bakteriellen Infektionen sei es deshalb unwahrscheinlich, dass Bakteriophagen Antibiotika ersetzen werden. Allerdings habe man synergistische Effekte mit Antibiotika beobachten können. Deshalb könnten Phagen in spezifischen Indikationen möglicherweise Zusatz- oder auch Salvagetherapie für Patienten sein, deren Infektionen nicht auf Antibiotika ansprechen.

Ob Bakteriophagen als Zusatztherapie nur der letzte Ausweg oder einmal eine echte Alternative sein werden, könne man heute noch nicht beantworten, meint Willy. „Wie wir Bakteriophagen einmal einsetzen werden, als Alternative zur Antibiotikatherapie oder in Kombination mit Antibiotika, darüber ist das letzte Wort noch nicht gesprochen.“ Was sich aber als natürliches Phänomen zeige: Auch gegenüber Phagen können Bakterien Resistenzen entwickeln. „Aber so wie es aktuell scheint, sind diese Bakterien dann weniger fit als die ursprünglichen Isolate und können möglicherweise besser vom Immunsystem eliminiert werden“, so Willy. Phagen machen Bakterien manchmal sogar wieder empfindlicher gegenüber einer Antibiotikatherapie. „Daher kann ich mir sehr gut vorstellen, künftig bei einem Patienten, dem eine Antibiotikatherapie nicht geholfen hat, eine Phagentherapie durchzuführen und am Ende dieser Therapie wieder mit Antibiotika einzusteigen“, so Willy.

Antibiotika und Bakteriophagen haben eines gemein: Sie töten Bakterien ab. Für eine erfolgreiche Infektionstherapie ist dies allerdings nicht unbedingt erforderlich. Es sind die von den Bakterien gebildeten Virulenzfaktoren, die die klinische Symptomatik bei den Patienten verursachen (8,  9).

Neue Ziele für die Therapie

Aus der Großen Wachsmotte stammt ein Metalloprotease- Inhibitor, der die Bildung von Biofilmen verhindern kann. Fotos: Kateryna Kon/stock.adobe.com; mauritius images
Aus der Großen Wachsmotte stammt ein Metalloprotease- Inhibitor, der die Bildung von Biofilmen verhindern kann. Fotos: Kateryna Kon/stock.adobe.com; mauritius images

Mehr als 1 000 dieser Exotoxine, Adhäsine, Quorum-Sensing-Moleküle und Antiphagozytosefaktoren sind bereits bekannt – und stellen potenzielle Ziele für neue Therapien dar, die Bakterien nur unschädlich machen, aber nicht töten. Ein gutes Beispiel sind die von vielen Krankheitserregern gebildeten Metalloproteasen. Diese Exotoxine sind für die „Verdauung“ der Wirtszellen verantwortlich. Und sie zeigen, dass sich Inhibitoren für Virulenzfaktoren mitunter an unerwarteter Stelle finden. In der Großen Wachsmotte – ein Kleinschmetterling aus der Familie der Zünsler – entdeckte der Gießener Insektenbiotechnologe Prof. Dr. rer. nat. Andreas Vilcinskas ein Molekül, welches ausschließlich Metalloproteasen von Bakterien und Pilzen hemmt (10). Anders als die Referenzsubstanz Phosphoramidon, die auch die im menschlichen Körper vorkommenden Matrix-Metalloproteasen hemmt und deshalb zahlreiche Nebenwirkungen hervorruft.

In vitro ist der Insekten-Metalloprotease-Inhibitor IMPI in der Lage, die von P. aeruginosa gebildete Metalloprotease Pseudolysin zu neutralisieren. „Es treten aber auch noch andere Effekte auf, die wir bislang noch nicht ganz verstehen – die sich aber als günstig erweisen könnten“, so Vilcinskas. In Anwesenheit von IMPI bilden die Bakterien beispielsweise keinen Biofilm mehr, die Bildung bestimmter Toxine sistiert, das Schwarmverhalten ändert sich und die Bakterien werden wieder sensibel gegenüber Antibiotika.

„Wir haben festgestellt, dass IMPI und ein Antibiotikum synergistisch wirken“, so Vilcinskas. Woran das liegt, lasse sich bislang nur vermuten. „Wir denken, dass Pseudolysin eine bisher unbekannte Funktion hat, eine Signalwirkung in der Bakterienkommunikation, dem Quorum Sensing.“

Als Nächstes werden die Wissenschaftler die Wirkung ihres insektenbasierten Virulenzinhibitors bei Mäusen testen – partikelgebunden und inhalativ, da die Peptide zu groß sind, um sie systemisch zu verabreichen. Dieses Problem haben sie mit der Phagentherapie gemeinsam. Eine weitere Gemeinsamkeit: Es gibt eine große Vielfalt an Virulenzfaktoren, und oft sind mehrere für die Symptomatik einer Infektionskrankheit verantwortlich.

Um nicht nur einzelne Virulenzfaktoren zu neutralisieren, sondern die Virulenz eines Krankheitserregers insgesamt herunterzufahren, werden Inhibitoren untersucht, die simultan mehrere Virulenzfaktoren oder Signalwege supprimieren können. Die Serinprotease ClpP ist ein zentrales Steuerelement für die Virulenz mehrerer Schlüsselpathogene, unter anderem Staphylococcus aureus. Nach der Infektion greifen die Bakterien den Wirtsorganismus nicht sofort an, sie verstecken sich vor dem Immunsystem und warten, bis eine ausreichende Dichte an Bakterienzellen erreicht ist. Dann erst schaltet ClpP die Produktion von Virulenzfaktoren an. Wissenschaftler der TU München haben eine neue Generation von Substanzen entwickelt, die in der Lage sind, das Umschalten vom Warte- in den Angriffsmodus zu verhindern, indem sie ClpP inhibieren. Sowohl bei Laborstämmen von S. aureus als auch bei multiresistenten und hochvirulenten klinischen Isolaten ist dies bereits gelungen (1112).

Entwaffnung der Bakterien

„Unser Ziel ist, die Bakterien nicht zu töten, sondern sie nur zu entwaffnen, erklärt Prof. Dr. rer. nat. Stephan Sieber, der an der TU München den Lehrstuhl für Organische Chemie II leitet. Für die Vermeidung von Resistenzen, wie sie bei Antibiotika auftreten, ist das von Vorteil: Denn wenn die Bakterien nicht sterben, hat die Ausbildung von Resistenzen keinen Selektionsvorteil. Die Entwicklung von Arzneimitteln mache aber gerade diese Eigenschaft schwieriger, so Sieber.

Virulenzfaktoren als Angriffsziel haben ihre Herausforderungen, bestätigt Theuretzbacher. Um die Wirksamkeit von Anti-Virulenz-Therapien zu beurteilen, sind die traditionellen Tests der minimalen Hemmkonzentration (MHK), nicht geeignet – da Anti-Virulenz-Therapien weder das Wachstum hemmen noch Bakterien abtöten. Bislang existieren keine alternativen Methoden, um eine klinische Wirkung vorauszusagen. Vom Konzept her sei die ClpP-Inhibition sehr interessant, von der Umsetzung aber anspruchsvoller als ursprünglich gehofft, so Sieber. In einem anderen Forschungsprojekt haben sich die Münchner Forscher um Sieber deshalb erneut dem Abtöten von Bakterien zugewandt (siehe Kasten).

Ob nun Bakteriophagen oder Antivirulenztherapien, „randomisiert- kontrollierte klinische Studien, die die Wirksamkeit dieser Therapien untermauern, gibt es nicht“ betont Theuretzbacher und warnt davor, darin bereits eine Lösung des Antibiotikaproblems zu sehen. Einig sind sich die Experten darin, dass Strategien zur Eindämmung des übermäßigen Gebrauchs von Antibiotika in Human- und Veterinärmedizin sowie Landwirtschaft derzeit noch der erfolgversprechendste Weg zur Bekämpfung der Resistenzproblematik sei. Nadine Eckert

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit4519
oder über QR-Code.

Resistent gegen Resistenz

Der übermäßige Einsatz der heute verfügbaren Antibiotika hat entscheidend zur Verbreitung resistenter Bakterienzellen beigetragen. Aber auch die Tatsache, dass sie nur ein enges – und bereits stark ausgebeutetes – Spektrum bakterieller Ziele angreifen, hatte die rasche Ausbreitung multiresistenter Bakterien zur Folge. Die antibakterielle Behandlung wird zudem durch bakterielle Populationen behindert, die sich in einen Ruhezustand begeben können (Persister) oder auf Oberflächen Biofilme bilden.

Die Modifikation bereits existierender Antibiotikaklassen stellt deshalb keine langfristige Lösung dar. „Es sind strukturell neuartige, resistenzfreie antibakterielle Substanzen mit neuem Wirkmechanismus erforderlich“, erklärt der Münchner Chemiker Prof. Dr. rer. nat Stephan Sieber, der das Forschungsprojekt aBACTER leitet. Beim Screening verschiedener Humantherapeutika stieß er mit seinem Team auf den Proteinkinaseinhibitor Sorafenib, der sich nach chemischer Modifikation als potentes Antibiotikum entpuppte.

Das Molekül aBA024 weist für verschiedenste Bakterien, darunter MRSA, eine minimale Hemmkonzentration von 0,12 μg/ml auf und übertrifft damit Reserveantibiotika wie Vancomycin und Linezolid. Darüber hinaus tötet es auch Persisterzellen ab und löst bereits bestehende Biofilme auf. „Ein resistenzfreies Antibiotikum gibt es wahrscheinlich nicht“, räumt Sieber ein, „aber wir haben es im Labor nicht geschafft, Resistenzen zu generieren, selbst dann nicht, als wir Mutagene hinzugegeben haben.“ Laut Sieber bedeutet dies: Wenn es zu Resistenzen kommen sollte, dann werde dies sehr lange dauern. Der Grund hierfür liege im 2-gleisigen Wirkmechanismus von aBA024, wie Sieber erklärt. Anders als klassische Antibiotika greift die Substanz gleichzeitig an mindestens 2 komplett verschiedenen Targets an. aBA024 beschleunigt einerseits die Sekretion von Proteinen aus der Bakterienzelle nach außen, wodurch diese letztlich zerstört wird. Außerdem werden bei der beschleunigten Sekretion auch Autolysine ausgeschleust, die dazu führen, dass sich die Bakterienzelle selbst verdaut.

Das zweite Angriffsziel ist ein Protein der Menachinonbiosynthese, das ebenfalls essenziell für die Bakterien ist. Noch steht die Erforschung von aBA024 am Anfang: Aber, so Sieber, in einer Proof-of-concept-Studie habe sich das Molekül in einem Mausmodell bereits als wirksam erwiesen und geeignete pharmakologische Eigenschaften gezeigt.

Bakteriophagen: Aus Alt mach Neu

Phagen zur Behandlung bakterieller Infektionen bei Menschen einzusetzen, das schlug der frankokanadische Mikrobiologe Felix d‘Herelle schon vor 100 Jahren vor (6). Aber nach der erstmaligen Anwendung von Penicillin im Jahr 1941 – und seiner durchschlagenden Wirkung – verlor die Fachwelt das Interesse an der Therapie mit Bakteriophagen. Stattdessen traten die Antibiotika ihren Siegeszug an. Nur in Regionen, in denen der Zugang zu Antibiotika nicht so einfach war – im heutigen Russland, Polen und Georgien –, wurden Phagen weiter produziert und Phagentherapien angewendet, obwohl ihre Wirkung nie in kontrollierten Studien nachgewiesen worden ist.

Aber noch in den 1930er- und 1940er-Jahren hatten auch deutsche und US-amerikanische Arzneimittelhersteller wie Behring und Lilly Phagenpräparate hergestellt. Im 2. Weltkrieg waren sie eingesetzt worden, um Soldaten zu behandeln, die in Afrika an Typhus oder an der Shigellenruhr erkrankt waren. Aber nach der Entdeckung des Penicillins ließ das Interesse an der Weiterentwicklung von Phagentherapien schlagartig nach.

Die ersten Antibiotika waren im reicheren Westen leicht produzierbar und ihre Wirksamkeit war im Labor viel einfacher nachzuverfolgen als bei den damals visuell noch nicht darstellbaren Bakteriophagen. So wurde der therapeutische Einsatz von Bakteriophagen spätestens in den 80er-Jahren im Westen zugunsten der Verordnung von Antibiotika vollständig aufgegeben – mit der Konsequenz, dass sich zunehmend antibiotikaresistente Bakterienstämme verbreiteten.

1.
Schooley RT, Biswas B, Gill JJ, et al.: Development and use of personalized bacteriophage-based therapeutic cocktails to treat a patient with a disseminated resistant acinetobacter baumannii infection. Antimicrob Agents Chemother 2017; 61 (10) pii: e00954–17 CrossRef MEDLINE PubMed Central
2.
Huber I, Potapova K, Kuhn A, et al.: 1st german phage symposium – conference report. Viruses 2018; 10 (4): 158 CrossRef MEDLINE PubMed Central
3.
Vogt D, Sperling S, Tkhilaishvili T, et al.: „Beyond antibiotic therapy“ – Zukünftige antiinfektiöse Strategien – Update 2017. Unfallchirurg 2017; 120 (7): 573–84 CrossRef MEDLINE
4.
Projekt „PhagoFlow“: https://innovationsfonds.g-ba.de/projekte/versorgungsforschung/ptmhbp-praktikabilitaetstestung-der-magistralen-herstellung-von-bakteriophagen-zur-therapie-septischer-infektionen-an-der-unteren-extremitaet-phagoflow.251.
5.
Projekt „Phage4Cure“: https://www.gesundheitsforschung-bmbf.de/de/herstellung-und-test-von-bakteriophagen-als-inhalatives-therapeutikum-gegen-bakterielle-7409.php.
6.
Fruciano E, Bourne S: Phage as an antimicrobial agent: d’Herelle‘s heretical theories and their role in the decline of phage prophylaxis in the west. Can J Infect Dis Med Microbiol 2007; 18 (1): 19–26 CrossRef MEDLINE
7.
Theuretzbacher U, Piddock LJV: Non-traditional antibacterial rherapeutic options and challenges. Cell Host Microbe 2019; 26 (1): 61–72 CrossRef MEDLINE
8.
Heras B, Scanlon MJ, Martin JL: Targeting virulence not viability in the search for future antibacterials. Br J Clin Pharmacol 2015; 79 (2): 208–15 CrossRef MEDLINE PubMed Central
9.
Totsika M. Benefits and challenges of antivirulence antimicrobials at the dawn of the post-antibiotic era. Curr Medicin Chem 2016; 6: 30–7 CrossRef PubMed Central
10.
Eisenhardt M, Schlupp P, Höfer F, et al.: The therapeutic potential of the insect metalloproteinase inhibitor against infections caused by pseudomonas aeruginosa. J Pharm Pharmacol 2019; 71 (3): 316–28 CrossRef MEDLINE
11.
Böttcher T, Sieber SA: β-Lactones as specific inhibitors of clpP attenuate the production of extracellular virulence factors of staphylococcus aureus. J Am Chem Soc 2008; 130 (44): 14400–1 CrossRef MEDLINE
12.
Böttcher T, Sieber SA: Structurally refined β-lactones as potent inhibitors of devastating bacterial virulence factors. Chembiochem 2009; 10 (4): 663–6 CrossRef MEDLINE
1. Schooley RT, Biswas B, Gill JJ, et al.: Development and use of personalized bacteriophage-based therapeutic cocktails to treat a patient with a disseminated resistant acinetobacter baumannii infection. Antimicrob Agents Chemother 2017; 61 (10) pii: e00954–17 CrossRef MEDLINE PubMed Central
2.Huber I, Potapova K, Kuhn A, et al.: 1st german phage symposium – conference report. Viruses 2018; 10 (4): 158 CrossRef MEDLINE PubMed Central
3.Vogt D, Sperling S, Tkhilaishvili T, et al.: „Beyond antibiotic therapy“ – Zukünftige antiinfektiöse Strategien – Update 2017. Unfallchirurg 2017; 120 (7): 573–84 CrossRef MEDLINE
4.Projekt „PhagoFlow“: https://innovationsfonds.g-ba.de/projekte/versorgungsforschung/ptmhbp-praktikabilitaetstestung-der-magistralen-herstellung-von-bakteriophagen-zur-therapie-septischer-infektionen-an-der-unteren-extremitaet-phagoflow.251.
5.Projekt „Phage4Cure“: https://www.gesundheitsforschung-bmbf.de/de/herstellung-und-test-von-bakteriophagen-als-inhalatives-therapeutikum-gegen-bakterielle-7409.php.
6.Fruciano E, Bourne S: Phage as an antimicrobial agent: d’Herelle‘s heretical theories and their role in the decline of phage prophylaxis in the west. Can J Infect Dis Med Microbiol 2007; 18 (1): 19–26 CrossRef MEDLINE
7. Theuretzbacher U, Piddock LJV: Non-traditional antibacterial rherapeutic options and challenges. Cell Host Microbe 2019; 26 (1): 61–72 CrossRef MEDLINE
8. Heras B, Scanlon MJ, Martin JL: Targeting virulence not viability in the search for future antibacterials. Br J Clin Pharmacol 2015; 79 (2): 208–15 CrossRef MEDLINE PubMed Central
9.Totsika M. Benefits and challenges of antivirulence antimicrobials at the dawn of the post-antibiotic era. Curr Medicin Chem 2016; 6: 30–7 CrossRef PubMed Central
10.Eisenhardt M, Schlupp P, Höfer F, et al.: The therapeutic potential of the insect metalloproteinase inhibitor against infections caused by pseudomonas aeruginosa. J Pharm Pharmacol 2019; 71 (3): 316–28 CrossRef MEDLINE
11.Böttcher T, Sieber SA: β-Lactones as specific inhibitors of clpP attenuate the production of extracellular virulence factors of staphylococcus aureus. J Am Chem Soc 2008; 130 (44): 14400–1 CrossRef MEDLINE
12.Böttcher T, Sieber SA: Structurally refined β-lactones as potent inhibitors of devastating bacterial virulence factors. Chembiochem 2009; 10 (4): 663–6 CrossRef MEDLINE

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