ArchivDeutsches Ärzteblatt46/2019Arznei­mittel­therapie­sicherheit bei neuen oralen Antitumortherapeutika

MEDIZIN: Übersichtsarbeit

Arznei­mittel­therapie­sicherheit bei neuen oralen Antitumortherapeutika

New oral anti-cancer drugs and medication safety

Dtsch Arztebl Int 2019; 116: 775-82; DOI: 10.3238/arztebl.2019.0775

Schlichtig, Katja; Dürr, Pauline; Dörje, Frank; Fromm, Martin F.

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Hintergrund: Zahlreiche orale Antitumortherapeutika sind in den vergangenen 20 Jahren auf den Markt gekommen. Kinaseinhibitoren wie zum Beispiel die BCR-ABL- und BRAF-Inhibitoren haben die Therapie der chronischen myeloischen Leukämie und maligner Melanome erheblich bereichert. Diese Übersichtsarbeit soll unter anderem die besonderen Herausforderungen durch Probleme mit der Therapieadhärenz, die Beeinflussung der Pharmakokinetik durch Interaktionen mit anderen Substanzen sowie unerwünschte Wirkungen zusammenfassen und zudem Lösungsansätze darstellen.

Methode: Es wurde eine selektive PubMed-Recherche nach Original- und Übersichtsarbeiten zur Arznei­mittel­therapie­sicherheit neuer oraler Antitumortherapeutika durchgeführt. Zudem flossen Leitlinien und aktuelle Fachinformationen ein.

Ergebnisse: Übersichtsarbeiten weisen auf zahlreiche Probleme bei der Arznei­mittel­therapie­sicherheit oraler Antitumortherapien hin. Ein Problem ist die mangelnde Adhärenz der Patienten, zu der sehr unterschiedliche Zahlen berichtet werden (mittlere Non-Adhärenz-Raten: 0–54 %). Die Resorption von etwa der Hälfte der Wirkstoffe wird durch die Nahrung, die Resorption von circa 20 % der Wirkstoffe wird durch den Magen-pH (cave Protonenpumpenhemmer) beeinflusst. 70 % der Wirkstoffe werden vorwiegend über CYP3A4 metabolisiert, das heißt, die Pharmakokinetik kann durch Grapefruitsaft und CYP3A4-Modulatoren verändert sein. Der Prävention, Erkennung und Therapie von Nebenwirkungen (unter anderem gastrointestinaler, kutaner, kardiovaskulärer Art) sollte große Bedeutung beigemessen werden.

Schlussfolgerung: Der zunehmende Einsatz oraler Antitumortherapien konfrontiert die Patienten und auch das Behandlungsteam mit erheblichen Herausforderungen. Zur Optimierung des Therapieerfolgs sollten die Patienten interprofessionell (durch Ärzte, Apotheker und Pflegekräfte) begleitet werden. Um die Arznei­mittel­therapie­sicherheit zu verbessern, sollten ein Medikations- und Nebenwirkungsmanagement durchgeführt sowie die Adhärenz regelmäßig überprüft und systematisch gefördert werden.

LNSLNS

In den vergangenen 20 Jahren wurden in Deutschland mehr als 50 orale Antitumortherapeutika zugelassen. Diese werden bei einem breiten Spektrum solider Tumore und hämatologischer Erkrankungen eingesetzt (Tabelle 1a und b). Die Antitumoreigenschaften vieler Substanzen beruhen auf der Hemmung von Proteinkinasen, die an Zellwachstum und Zelldifferenzierung beteiligt sind (Tabelle 1a). Proteinkinase-Inhibitoren haben in Deutschland den zweithöchsten Umsatzanteil in der Gruppe der Onkologika (e1).

Überblick über in Deutschland zugelassene Kinaseinhibitoren, deren Zulassung für die verschiedenen Tumorentitäten sowie wesentliche Zielstrukturen
Überblick über in Deutschland zugelassene Kinaseinhibitoren, deren Zulassung für die verschiedenen Tumorentitäten sowie wesentliche Zielstrukturen
Tabelle 1a
Überblick über in Deutschland zugelassene Kinaseinhibitoren, deren Zulassung für die verschiedenen Tumorentitäten sowie wesentliche Zielstrukturen
Überblick über in Deutschland zugelassene sonstige neue orale Antitumortherapeutika, deren Zulassung für die verschiedenen Tumorentitäten sowie wesentliche Zielstrukturen
Überblick über in Deutschland zugelassene sonstige neue orale Antitumortherapeutika, deren Zulassung für die verschiedenen Tumorentitäten sowie wesentliche Zielstrukturen
Tabelle 1b
Überblick über in Deutschland zugelassene sonstige neue orale Antitumortherapeutika, deren Zulassung für die verschiedenen Tumorentitäten sowie wesentliche Zielstrukturen

Neben der für den Patienten angenehmen peroralen Verabreichung sind auch die Studiendaten hinsichtlich eines klinischen Nutzens – zumindest teilweise – sehr überzeugend (13). Allerdings führen die peroralen Therapieansätze auch zu erheblichen Herausforderungen für Patient und Behandlungsteam.

Während bei der Chemotherapie die komplette Dosis zuverlässig den Patienten erreicht, ist dies bei oraler Therapie ungewiss. Bei einem nicht unerheblichen Teil der Patienten muss man mit unzureichender Adhärenz rechnen; beschrieben sind mittlere Non-Adhärenz-Raten von 0–54 %, was den Behandlungserfolg gefährden kann (46). Bei etwa 50 % der oralen Tumortherapeutika sind Einnahmehinweise bezüglich der Nahrungsaufnahme zu beachten, da die Resorption durch Nahrung erhöht oder reduziert sein kann (7, e2, eTabelle 1). Der Patient trägt eine besondere Verantwortung, die Einnahmehinweise korrekt umzusetzen.

Übersicht über Faktoren, die die Resorption der in Deutschland zugelassenen neuen oralen Antitumortherapeutika beeinflussen können
Übersicht über Faktoren, die die Resorption der in Deutschland zugelassenen neuen oralen Antitumortherapeutika beeinflussen können
eTabelle 1
Übersicht über Faktoren, die die Resorption der in Deutschland zugelassenen neuen oralen Antitumortherapeutika beeinflussen können

Zudem sind diverse Arzneimittelwechselwirkungen zu beachten. Viele orale Antitumortherapeutika werden über CYP3A4 metabolisiert. Hemmstoffe oder Induktoren von CYP3A4 (siehe [8]) können therapeutische Effekte reduzieren oder das Risiko für Nebenwirkungen erhöhen. Eine retrospektive Studie aus den Niederlanden fand bei 46 % von rund 900 mit oralen Antitumortherapeutika behandelten Patienten potenzielle Arzneimittelwechselwirkungen, bei 16 % der Patienten wurden sie als schwerwiegend eingestuft (9). In dieser Untersuchung waren QT-Intervall-Verlängerungen, das gastrointestinale System oder das Zentralnervensystem betreffende Nebenwirkungen die häufigsten potenziellen Folgen der Interaktionen (9). Medikationsfehler sind demnach bei oraler Antitumortherapie ein ernst zu nehmendes Problem (1012).

Auch bei oralen Tumortherapeutika muss mit charakteristischen Nebenwirkungen (unter anderem Haut, Herz-Kreislauf-System, gastrointestinales System betreffend) gerechnet werden. Die Fülle möglicher Nebenwirkungen erfordert hinsichtlich präventiver und therapeutischer Maßnahmen ein erfahrenes Behandlungsteam sowie eine umfassende Patientenaufklärung. Der Trend zu peroralen Therapien führt oft zu weniger intensiven Arzt-Patienten-Kontakten und damit zu einer weniger engmaschigen Beobachtung möglicher Nebenwirkungen.

Nachfolgend werden für die in Deutschland zugelassenen neuen oralen Antitumortherapeutika (mit Zulassung ab 2001, dem Zulassungsdatum von Capecitabin) folgende Informationen zusammengefasst: Indikationen und Zielstrukturen, Einfluss der Nahrungsaufnahme und des Magen-pH-Wertes, wesentliche Determinanten der Elimination (Metabolismus, Transport, Nieren- und Leberfunktion), Arzneimittelinteraktionen sowie typische Nebenwirkungen. Zudem wird aufgezeigt, in welchen Bereichen der Behandlung mit neuen oralen Antitumorwirkstoffen die Arznei­mittel­therapie­sicherheit wirksam gefördert werden kann.

Methode

Bei einer selektiven Recherche in PubMed wurde nach Original- und Übersichtsarbeiten zur Arznei­mittel­therapie­sicherheit neuer oraler Antitumortherapeutika gesucht (Publikationszeitraum: 01/2001–07/2019, Spracheinschränkung: englisch und deutsch, MeSH-Terms: administration oral, protein kinase inhibitors, antineoplastic agents, neoplasms, patient safety, adverse effects, medication errors, drug interactions). Zudem wurden Leitlinien sowie die aktuellen deutschen und amerikanischen Fachinformationen (Stichtag: 08.07.2019) berücksichtigt.

Orale Antitumortherapeutika

Tabelle 1 gibt einen Überblick über die aktuell in Deutschland zugelassenen oralen Antitumortherapeutika (Tabelle 1a: Kinaseinhibitoren, Tabelle 1b: sonstige orale Antitumortherapeutika). Dargestellt wird zudem, für welche Tumorentitäten eine Zulassung besteht und über welche Zielstrukturen die Antitumoreffekte erreicht werden (Tabelle 1a und b). Zwei Drittel aller oralen Antitumortherapeutika haben als wesentlichen Wirkmechanismus die Hemmung von Proteinkinasen.

Eine zu geringe Exposition mit dem oralen Antitumortherapeutikum (zum Beispiel durch CYP-Induktoren, magensäurehemmende Wirkstoffe) kann den Therapieerfolg gefährden. Andererseits sollten Faktoren vermieden werden, die zu einer zu hohen Exposition führen (zum Beispiel CYP-Inhibitoren, Grapefruit), da damit das Risiko für Nebenwirkungen steigt.

Beeinflussung der Resorption

Die Resorption oraler Antitumortherapeutika wird durch den zeitlichen Abstand zwischen Tabletteneinnahme und Einnahme einer Mahlzeit sowie durch Veränderungen des Magen-pH-Wertes zum Teil deutlich beeinflusst (eTabelle 1). Bei circa 50 % der Wirkstoffe sind Einnahmehinweise bezüglich der Nahrungsaufnahme zu beachten. Es kann durch eine Mahlzeit entweder zu einer reduzierten (zum Beispiel bei Afatinib) oder einer erhöhten Exposition kommen; so steigen beispielsweise die Plasmakonzentrationen („area under the curve“, AUC) bei Abirateron bis zu zehnfach und bei Venetoclax bis zu fünffach bei gleichzeitiger Einnahme mit einer Mahlzeit (eTabelle 1). Empfehlungen der Fachinformationen zur Einnahme sind zu beachten und die Patienten über die Bedeutung aufzuklären.

Bei manchen oralen Antitumortherapeutika vermindert sich die Resorption bei gleichzeitiger Gabe von magensäuresekretionshemmenden Substanzen. Protonenpumpeninhibitoren sind hier von besonderer Relevanz, da sie sehr häufig verschrieben werden und teilweise nur apotheken-, aber nicht verschreibungspflichtig sind. Beispielsweise führte die gleichzeitige Gabe von Dasatinib (Einmalgabe) mit Omeprazol zu einer 43%igen Reduktion der Plasmakonzentration (eTabelle 1).

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Patienten mit Tumorerkrankungen nehmen durchschnittlich circa fünf verschiedene Wirkstoffe regelmäßig ein (9, 13, 14). Die Begleitmedikation kann hierbei die Metabolisierung der oralen Antitumortherapeutika hemmen oder induzieren. Das betroffene orale Antitumortherapeutikum wird als „victim drug“ bezeichnet (zur Wirkung als „perpetrator drug“ siehe unten). Circa 70 % der oralen Antitumortherapeutika werden vorwiegend über CYP3A4 abgebaut. Gleichzeitig verabreichte CYP3A4-Inhibitoren (zum Beispiel Clarithromycin, Azol-Antimykotika, HIV-Proteaseinhibitoren) führen zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser oralen Antitumortherapeutika. Umgekehrt kann es durch Induktion von CYP3A4 (zum Beispiel durch Johanniskraut, Carbamazepin, Rifampicin) zu erniedrigten Plasmakonzentrationen kommen, was den Verlust der Antitumorwirkung bewirken kann (weitere CYP3A4-Inhibitoren/-Induktoren siehe die Übersichtsarbeiten [8, 15]). Verstärkt wird das Ausmaß dieser Interaktionen meist dadurch, dass orale Antitumortherapeutika oftmals auch Substrate des Effluxtransporters P-Glykoprotein sind und dass CYP3A4-Inhibitoren/-Induktoren häufig P-Glykoprotein hemmen/induzieren ([8], eTabelle 2). Da Inhaltsstoffe des Grapefruitsafts die intestinale Expression von CYP3A4 stark reduzieren, sollten Grapefruitprodukte von Patienten gemieden werden, deren orales Antitumortherapeutikum vorwiegend über CYP3A4 verstoffwechselt wird (eTabelle 2).

Übersicht über den Einfluss anderer Medikamente und von Grapefruitsaft auf die Pharmakokinetik der in Deutschland zugelassenen neuen oralen Antitumortherapeutika
Übersicht über den Einfluss anderer Medikamente und von Grapefruitsaft auf die Pharmakokinetik der in Deutschland zugelassenen neuen oralen Antitumortherapeutika
eTabelle 2
Übersicht über den Einfluss anderer Medikamente und von Grapefruitsaft auf die Pharmakokinetik der in Deutschland zugelassenen neuen oralen Antitumortherapeutika

Das orale Antitumortherapeutikum selbst kann auch die Plasmakonzentrationen und Wirkungen gleichzeitig verabreichter anderer Medikamente beeinflussen. Hier fungiert es als „perpetrator“ – Beispiele sind die Hemmung von CYP2D6 durch Abirateron (CYP2D6-Substrate: zum Beispiel Metoprolol, trizyklische Antidepressiva; siehe [8]) sowie die Inhibition von CYP3A4 durch Ribociclib. Eine deutliche Induktion arzneimittelmetabolisierender Enzyme (zum Beispiel CYP3A4) durch Apalutamid und Enzalutamid kann zum Wirkverlust einer Vielzahl gleichzeitig applizierter Arzneimittel führen (eTabelle 2).

Nebenwirkungen

Obwohl man häufig von einer zielgerichteten Therapie spricht, sind die meisten Substanzen nicht hochselektiv, sondern erfassen zusätzlich sogenannte Off-Targets (16). Vor allem die Multikinase-Inhibitoren (zum Beispiel Pazopanib, Sunitinib) die verschiedenste Zielstrukturen beeinflussen, zeigen ein breites Nebenwirkungsspektrum. Durch die Inhibition bestimmter Targets und Off-Targets entstehen oftmals charakteristische Nebenwirkungen und Klasseneffekte (eTabelle 3). Einige Nebenwirkungen, zum Beispiel Fatigue, sind jedoch Target-unabhängig für rund 80 % der Wirkstoffe als sehr häufige Nebenwirkung in den Fachinformationen gelistet.

Übersicht über ausgewählte Nebenwirkungen der in Deutschland zugelassenen neuen oralen Antitumortherapeutika
Übersicht über ausgewählte Nebenwirkungen der in Deutschland zugelassenen neuen oralen Antitumortherapeutika
eTabelle 3
Übersicht über ausgewählte Nebenwirkungen der in Deutschland zugelassenen neuen oralen Antitumortherapeutika

Generell werden bei Nebenwirkungen (je nach Wirkstoff, Art der Nebenwirkung und Schweregrad) Therapieunterbrechungen bis zur Besserung der Symptomatik sowie Dosisreduktionen empfohlen. Bei schwerwiegenden oder trotz reduzierter Dosis anhaltenden Nebenwirkungen kann ein Therapieabbruch notwendig sein. Zum individuellen Vorgehen sind die Fachinformationen zu beachten. Eine aktuelle Arbeit untersuchte 74 Pivot-Studien bezüglich der Häufigkeit von Dosisreduktionen und zeigte, dass bei circa 20–70 % der Patienten die Dosis, meist aufgrund von Toxizitäten, reduziert wurde (17). Für zwei Wirkstoffe (Afatinib und Palbociclib) wurden Subgruppenanalysen veröffentlicht, die die klinische Effektivität trotz Dosisreduktionen nachweisen (17). Ein Wirksamkeitsnachweis unter reduzierter Dosis ist oftmals nicht vorhanden.

Gastrointestinale Nebenwirkungen

Diarrhö ist eine sehr häufige oder häufige Nebenwirkung fast aller oraler Antitumortherapeutika, tritt jedoch in sehr unterschiedlichen Schweregraden auf. Kommt es bei Wirkstoffen häufiger zu Durchfällen (eTabelle 3), sollte Loperamid mitverordnet und bei Bedarf mit initial 4 mg, gefolgt von 2 mg alle 2–4 Stunden, dosiert werden (Off-Label-Use, siehe [e3]).

Bei oralen Antitumortherapeutika, die als moderat emetogen eingestuft werden (e3e6), kann eine antiemetische Prophylaxe beispielsweise mit 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten oder Metoclopramid beziehungsweise Domperidon notwendig sein. Die Studienlage erlaubt aktuell noch keine evidenzbasierten Empfehlungen zur antiemetischen Prophylaxe unter oraler Tumortherapie (e3).

Kutane Nebenwirkungen

Nebenwirkungen an Haut und Schleimhäuten sind als sehr häufige Nebenwirkung (> 10 %) angegeben (eTabelle 3). Teilweise sind schwerwiegende Hautreaktionen (zum Beispiel Stevens-Johnson-Syndrom) beschrieben (eTabelle 3). Für EGFR-Inhibitoren sind akneiforme Hautreaktionen (Rash) bekannt, die zum Teil ein Prädiktor für gutes Therapieansprechen und eine gute Prognose sind (18, 19, e7). Die EGF-Rezeptoren der Epidermis werden unter Therapie beeinflusst, was zu einem zeitlich typischen Verlauf von Rash, Xerosis cutis, Pruritus, Rhagadenbildung, Haar- und Nagelveränderungen führen kann (20). BRAF- und MEK-Inhibitoren blockieren den nachgeschalteten Signalweg und sind mit ähnlichen dermatologischen Nebenwirkungen assoziiert (zum Management dieser Hauterscheinungen siehe [20]). VEGFR-Inhibitoren können zu einem Hand-Fuß-Syndrom führen. Die Entstehung und Ausprägung unterscheidet sich von dem durch klassische Zytostatika ausgelösten Hand-Fuß-Syndrom. Dementsprechend sind die einzuleitenden präventiven und therapeutischen Maßnahmen anzupassen (21).

Aufgrund der durch VEGFR-Inhibitoren induzierten Wundheilungsstörungen wird zum Teil eine Therapieunterbrechung bei operativen Eingriffen empfohlen (eTabelle 3). Konkrete Angaben zur Dauer der Unterbrechung beziehungsweise zum Wiederbeginn liegen jedoch meist nicht vor. Aus Sicht der Autoren sollten bei der individuellen Festlegung der Therapiepause unter anderem die Halbwertszeit des oralen Tumortherapeutikums, die Art des Eingriffs beziehungsweise das Blutungsrisiko sowie der Wundheilungsstatus und Begleiterkrankungen berücksichtigt werden. Störungen der Schilddrüsenfunktion, die sich meist als Hypothyreose äußern, treten bei fast allen VEGFR-Inhibitoren auf (22) (eTabelle 3). Ein TSH-Monitoring (TSH, Thyreoidea-stimulierendes Hormon) sowie gegebenenfalls die Einleitung einer Levothyroxin-Therapie sind hier erforderlich. Bei Auftreten eines Fatigue-Syndroms sollte differenzialdiagnostisch neben einer Anämie ebenfalls an die Möglichkeit einer Hypothyreose gedacht werden.

Ein weiterer dermatologischer Klasseneffekt in Form überschießender Keratinozytenproliferation tritt bei BRAF-Inhibitoren auf (23). Dies kann sich als Hyperkeratose (vor allem Hand-Fuß-Syndrom an reibungs- und druckbelasteten Stellen), aber auch als Zweitmalignom (zum Beispiel kutanes Plattenepithelkarzinom) äußern (23).

Kardiovaskuläre Nebenwirkungen

Eine Metaanalyse zeigt, dass VEGFR-Inhibitoren das Risiko für Hypertonie (relatives Risiko: 3,43), Blutungen (1,94) und kardiale Dysfunktion (5,87) erhöhen (24). Bereits bestehende kardiovaskuläre Risikofaktoren müssen daher unbedingt beachtet werden. Der Blutdruck sollte routinemäßig kontrolliert und gegebenenfalls leitliniengerecht therapiert werden (25). Das Auftreten einer Hypertonie korreliert für einige Wirkstoffe mit einem verbesserten Therapieansprechen und wird als Biomarker diskutiert (2628).

Gegen HER2 gerichtete Tumortherapeutika wie Trastuzumab sind für das Auftreten linksventrikulärer Dysfunktion bekannt (29). Bei dem gegen HER2 wirkenden Lapatinib sind ähnliche Nebenwirkungen beschrieben. LVEF-Bestimmungen sollten daher vor und regelmäßig während der Therapie erfolgen. Die ABL-Kinase hat eine protektive Wirkung auf Kardiomyozyten, sodass BCR-ABL-Inhibitoren kardiotoxische Effekte haben können (29).

Spezielle Aspekte der Patientenführung
Spezielle Aspekte der Patientenführung
Kasten
Spezielle Aspekte der Patientenführung

Für viele orale Tumortherapeutika sind Arrhythmien und QT-Intervall-Verlängerungen beschrieben. Zum Teil sind EKG-Kontrollen vor Therapiebeginn sowie im Verlauf grundsätzlich gefordert, teilweise wird dies nur bei Risikopatienten empfohlen (eTabelle 3). Zusätzlich sollten bei kritischen Substanzen die Elektrolyt- und Schilddrüsenwerte überwacht sowie das QT-verlängernde Potenzial der Begleitmedikation beachtet werden.

Tumorpatienten haben gegenüber Gesunden ein vier- bis siebenfach erhöhtes Risiko für das Auftreten thromboembolischer Ereignisse (30). Besonders erwähnenswert ist das in Verbindung mit Immunmodulatoren (Lenalidomid, Pomalidomid, Thalidomid) erhöhte Risiko einer Thromboembolie. Eine risikobasierte Thromboseprophylaxe mit niedrigdosierter Acetylsalicylsäure (ASS) oder niedermolekularen Heparinen wird in diesen Fällen empfohlen (e8).

Myelosuppression und Infektanfälligkeit

Myelosuppression ist in der Regel weniger ausgeprägt als bei klassischen Zytostatika. Panzytopenien sowie febrile Neutropenie sind aber auch bei oralen Antitumortherapeutika, beispielsweise bei CDK4/6-Inhibitoren, möglich (eTabelle 3). Daraus resultiert eine erhöhte Infektionsneigung. Teilweise sind Infektionen mit opportunistischen Erregern, wie Pneumocystitis jirovecii-Pneumonien, beschrieben, sodass eine entsprechende Prophylaxe indiziert ist. Auch das Risiko von Hepatitis-B-Reaktivierungen ist für einige orale Antitumortherapeutika beschrieben und führte in der Vergangenheit zu einer Reihe von Rote-Hand-Briefen. Dies betrifft insbesondere die BCR-ABL-Kinaseinhibitoren, aber auch die Immunmodulatoren und Ibrutinib. Bei den betroffenen Wirkstoffen muss die HBV-Serologie vor Therapiebeginn überprüft werden.

Effekte auf Leber, Niere und Lunge

Unter vielen oralen Antitumortherapeutika sind asymptomatische Erhöhungen der Leberfunktionsparameter möglich, die eine Unterbrechung der Therapie oder eine Dosisreduktion erforderlich machen können. Schwerwiegende Erhöhungen der Leberfunktionsparameter (Grad 3/4) treten bei Kinaseinhibitoren mit einer Häufigkeit von bis zu 12 % auf (31). Auch hepatotoxische Effekte bis zu akutem Leberversagen und fulminanter Hepatitis, zum Teil mit tödlichem Ausgang, sind beschrieben (unter anderem für Abirateron, Imatinib, Lapatinib, Pazopanib, Sunitinib) (31, Fachinformation Zytiga). Dies ist klar zu unterscheiden von der durch Sunitinib induzierten Gelbfärbung der Haut.

Verschlechterungen der Nierenfunktion und Nierenversagen können ebenfalls auftreten. Zum Teil kommt es durch Inhibition renaler Transporter zu einer Erhöhung der Kreatininkonzentration im Plasma ohne Beeinflussung der Filtrationsleistung. Bei betroffenen Wirkstoffen (zum Beispiel Abemaciclib, Bosutinib, Imatinib, Vandetanib) wird eine Kontrolle der glomerulären Filtrationsrate (GFR) mittels einer Kreatinin-unabhängigen Bestimmungsmethode (zum Beispiel Cystatin-C) empfohlen, um eine scheinbare Verschlechterung der GFR von einer echten Nierentoxizität abzugrenzen (32).

Lungentoxizität, etwa das Auftreten einer Pneumonitis oder einer interstitiellen Lungenerkrankung, sind für viele Wirkstoffe beschrieben (eTabelle 3). Diese potenziell lebensbedrohliche Nebenwirkung weist eine hohe interindividuelle Variabilität hinsichtlich Zeitpunkt des Auftretens, Schweregrad und Verlauf auf (33). Bei Symptomen wie Husten, Fieber und Dyspnoe sollte daher die Möglichkeit einer interstitiellen Lungenerkrankung erwogen werden.

Dosisanpassung bei Nieren- oder Leberinsuffizienz

Oft sind Dosierungshinweise bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion zu beachten. Die aus den entsprechenden Fachinformationen extrahierten Angaben sind in eTabelle 4 dargestellt.

Übersicht über Dosisanpassungen bei Organinsuffizienz der in Deutschland zugelassenen neuen oralen Antitumortherapeutika
Übersicht über Dosisanpassungen bei Organinsuffizienz der in Deutschland zugelassenen neuen oralen Antitumortherapeutika
eTabelle 4
Übersicht über Dosisanpassungen bei Organinsuffizienz der in Deutschland zugelassenen neuen oralen Antitumortherapeutika

Defizite und Studienlage zur Optimierung

Die Plasmakonzentrationen oraler Antitumortherapeutika zeigen bereits in der relativ gut kontrollierten Situation klinischer Studien erhebliche Variabilität (zum Beispiel für Imatinib: 60-fache Variabilität der oralen Clearance [34]). Für nicht wenige der oralen Antitumortherapeutika besteht ein Zusammenhang zwischen Exposition und Therapieansprechen (unter anderem Crizotinib, Imatinib, Pazopanib, Vemurafenib) beziehungsweise zwischen Exposition und Toxizität (unter anderem Afatinib, Gefitinib, Imatinib, Sorafenib) (35, 36). Besonders gut ist die Datenlage für Imatinib, für das mehrere Studien zum Beispiel auf eine verbesserte Rate molekularer Remissionen und kompletten zytogenetischen Ansprechens bei höherer Imatinibexposition (Ziel-Cmin ≥ 1 000 ng/mL) hinweisen (35). Dennoch werden Plasmakonzentrationsbestimmungen bei Imatinib derzeit nicht flächendeckend eingesetzt; sie sind unter anderem beim Auftreten ungeklärter Nebenwirkungen empfohlen (e9). Eine wichtige Ursache einer variablen Exposition ist die Adhärenz der Patienten (46, 37). Eine Übersichtsarbeit zeigte sehr variable Adhärenzraten (46–100 %), abhängig von Therapieregime, Patientenklientel, Messmethoden sowie Definition des Begriffes Adhärenz (6). Es kann aber davon ausgegangen werden, dass ein nicht unerheblicher Teil der Patienten sich nicht dauerhaft an die Einnahmeempfehlungen hält; so lagen beispielsweise die durchschnittlichen Adhärenzraten unter endokriner Antitumortherapie nach fünf Jahren nur noch bei circa 50 % (6). Die Autoren der genannten Arbeit stellen zudem fest, dass es wenige Interventionsstudien zur Adhärenzsteigerung bei Therapie mit oralen Antitumortherapeutika gibt.

Auch für die behandelnden Ärzte ist es nicht einfach, die Arznei­mittel­therapie­sicherheit bei Therapie mit oralen Antitumortherapeutika zu gewährleisten (9, 10). Die Patienten werden im Durchschnitt mit circa fünf weiteren Arzneistoffen behandelt (9). Es bestehen erhebliche Herausforderungen, die vielfältigen Möglichkeiten für Wechselwirkungen zwischen den Wirkstoffen zu erkennen und zu vermeiden. Es existiert umfangreiche Literatur zu Problemen der Arznei­mittel­therapie­sicherheit bei oraler Antitumortherapie (38). Qualitativ hochwertige randomisierte Studien, die überprüfen, durch welche Maßnahmen die Arznei­mittel­therapie­sicherheit verbessert werden kann, sind leider noch selten (39, 40). Zwischenergebnisse einer noch bis 2020 laufenden, durch die Deutsche Krebshilfe e.V. geförderten randomisierten Studie am Comprehensive Cancer Center Erlangen-EMN weisen darauf hin, dass durch eine zusätzliche klinisch pharmazeutische/pharmakologische Therapiebegleitung die Zahl der arzneimittelbezogenen Probleme sinkt und die Patientenzufriedenheit steigt (e10). Die Daten deuten auch darauf hin, dass durch die Intervention schwerwiegende Nebenwirkungen reduziert werden können und die Anzahl der Therapieabbrüche sinkt (e10).

In einer Leitlinie der American Society of Clinical Oncology zu „Chemotherapy Safety Administration Standards“ werden auch Standards zur sicheren Verschreibung und zum Management oraler Antitumortherapien empfohlen (e11). Wesentliche Empfehlungen beziehen sich auf die Schulung der Patienten, einen der jeweiligen Therapie angepassten Plan zu Arzt-Patienten-Kontakten sowie regelmäßige Medikationsanalysen (inklusive OTC-Präparate und komplementärmedizinische Produkte) mit einer Überprüfung hinsichtlich potenzieller Wechselwirkungen (e11).

Danksagung

Unsere Arbeiten zur Arznei­mittel­therapie­sicherheit bei oraler Antitumortherapie (AMBORA-Studie) werden durch die Deutsche Krebshilfe e.V. gefördert (Förderkennzeichen: 70112447).

Die vorliegende Arbeit entstand (teilweise) zur Erfüllung der Voraussetzungen zur Erlangung des akademischen Grades „Dr. rer. biol. hum.“ der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg.

Interessenkonflikt
Pauline Dürr erhielt Reisekostenerstattung und Vortragshonorare von der Firma Hoffmann-La Roche.

Prof. Martin F. Fromm erhielt Honorare für Beratertätigkeit von der Firma Boehringer Ingelheim und Vortragshonorare von der Firma Janssen-Cilag. Er verantwortete von der Firma Boehringer Ingelheim bereitgestellte Drittmittel für ein von ihm initiiertes Forschungsvorhaben.

Prof. Frank Dörje erhielt Honorare für Beratertätigkeit von der Firma Lilly Deutschland und Vortragshonorare von den Firmen B. Braun Melsungen und Sanofi-Aventis Deutschland.

Die übrigen Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 30. 4. 2019, revidierte Fassung angenommen: 15. 8. 2019

Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Martin F. Fromm
Lehrstuhl für Klinische Pharmakologie und Klinische Toxikologie
Institut für Experimentelle und Klinische Pharmakologie und Toxikologie
Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg
Fahrstraße 17, 91054 Erlangen
martin.fromm@fau.de

Zitierweise
Schlichtig K, Dürr P, Dörje F, Fromm MF:
New oral anti-cancer drugs and medication safety.
Dtsch Arztebl Int 2019; 116: 775–82.
DOI: 10.3238/arztebl.2019.0775

►Die englische Version des Artikels ist online abrufbar unter:
www.aerzteblatt-international.de

Zusatzmaterial
Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:
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Lehrstuhl für Klinische Pharmakologie und Klinische Toxikologie, Institut für Experimentelle
und Klinische Pharmakologie und Toxikologie, Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg, Erlangen: Katja Schlichtig, Prof. Dr. med. Martin F. Fromm
Apotheke des Universitätsklinikums Erlangen: Pauline Dürr, Prof. Dr. phil. nat. Frank Dörje
Comprehensive Cancer Center Erlangen – Europäische Metropolregion Nürnberg (EMN): Katja Schlichtig, Pauline Dürr, Prof. Dr. phil. nat. Frank Dörje, Prof. Dr. med. Martin F. Fromm
Spezielle Aspekte der Patientenführung
Spezielle Aspekte der Patientenführung
Kasten
Spezielle Aspekte der Patientenführung
Überblick über in Deutschland zugelassene Kinaseinhibitoren, deren Zulassung für die verschiedenen Tumorentitäten sowie wesentliche Zielstrukturen
Überblick über in Deutschland zugelassene Kinaseinhibitoren, deren Zulassung für die verschiedenen Tumorentitäten sowie wesentliche Zielstrukturen
Tabelle 1a
Überblick über in Deutschland zugelassene Kinaseinhibitoren, deren Zulassung für die verschiedenen Tumorentitäten sowie wesentliche Zielstrukturen
Überblick über in Deutschland zugelassene sonstige neue orale Antitumortherapeutika, deren Zulassung für die verschiedenen Tumorentitäten sowie wesentliche Zielstrukturen
Überblick über in Deutschland zugelassene sonstige neue orale Antitumortherapeutika, deren Zulassung für die verschiedenen Tumorentitäten sowie wesentliche Zielstrukturen
Tabelle 1b
Überblick über in Deutschland zugelassene sonstige neue orale Antitumortherapeutika, deren Zulassung für die verschiedenen Tumorentitäten sowie wesentliche Zielstrukturen
Übersicht über Faktoren, die die Resorption der in Deutschland zugelassenen neuen oralen Antitumortherapeutika beeinflussen können
Übersicht über Faktoren, die die Resorption der in Deutschland zugelassenen neuen oralen Antitumortherapeutika beeinflussen können
eTabelle 1
Übersicht über Faktoren, die die Resorption der in Deutschland zugelassenen neuen oralen Antitumortherapeutika beeinflussen können
Übersicht über den Einfluss anderer Medikamente und von Grapefruitsaft auf die Pharmakokinetik der in Deutschland zugelassenen neuen oralen Antitumortherapeutika
Übersicht über den Einfluss anderer Medikamente und von Grapefruitsaft auf die Pharmakokinetik der in Deutschland zugelassenen neuen oralen Antitumortherapeutika
eTabelle 2
Übersicht über den Einfluss anderer Medikamente und von Grapefruitsaft auf die Pharmakokinetik der in Deutschland zugelassenen neuen oralen Antitumortherapeutika
Übersicht über ausgewählte Nebenwirkungen der in Deutschland zugelassenen neuen oralen Antitumortherapeutika
Übersicht über ausgewählte Nebenwirkungen der in Deutschland zugelassenen neuen oralen Antitumortherapeutika
eTabelle 3
Übersicht über ausgewählte Nebenwirkungen der in Deutschland zugelassenen neuen oralen Antitumortherapeutika
Übersicht über Dosisanpassungen bei Organinsuffizienz der in Deutschland zugelassenen neuen oralen Antitumortherapeutika
Übersicht über Dosisanpassungen bei Organinsuffizienz der in Deutschland zugelassenen neuen oralen Antitumortherapeutika
eTabelle 4
Übersicht über Dosisanpassungen bei Organinsuffizienz der in Deutschland zugelassenen neuen oralen Antitumortherapeutika
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