ArchivDÄ-TitelSupplement: PerspektivenSUPPLEMENT: Onkologie 3/2019Biosimilars in der Onkologie (Teil 2): Wie man die Biosimilarität wissenschaftlich bestätigt

SUPPLEMENT: Perspektiven der Onkologie

Biosimilars in der Onkologie (Teil 2): Wie man die Biosimilarität wissenschaftlich bestätigt

Dtsch Arztebl 2019; 116(46): [14]; DOI: 10.3238/PersOnko.2019.11.15.03

Wolff-Holz, Elena; Müller-Berghaus, Jan; Weise, Martina

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Für die drei in der Onkologie wirksamen Biologika Rituximab, Trastuzumab und Bevacizumab wird exemplarisch gezeigt, dass die klinischen Ergebnisse der Biosimilars mit unterschiedlichen Herangehensweisen bestätigt werden können.

Foto: kichigin19/stock.adobe.com
Foto: kichigin19/stock.adobe.com

Rituximab ist ein gentechnisch hergestellter monoklonaler, chimärer Antikörper (Maus/Mensch) und bei Erwachsenen für die folgenden Anwendungsgebiete zugelassen:

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  • Non-Hodgkin-Lymphom (NHL),
  • chronische lymphatische Leukämie (CLL),
  • rheumatoide Arthritis (RA),
  • Granulomatose mit Polyangiitis und
  • mikroskopische Polyangiitis.

Rituximab ist insofern ein interessanter Fall, als diese Wirksubstanz in unterschiedlichen therapeutischen Bereichen (Autoimmunerkrankung, Onkologie) angewendet wird. Rituximab bindet an den CD20-Rezeptor, der B-Zell-spezifisch ist und an den Membranen von Prä-B- und reifen B-Lymphozyten vorkommt. Durch 4 bekannte Wirkmechanismen kommt es zu einer Elimination der Zellen:

  • komplementabhängige Toxizität (CDC),
  • antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC) durch Bindung an den Fc-Gamma-Rezeptor,
  • antikörperabhängige zelluläre Phagozytose (ADCP),
  • direkte Signalinduktion und Apoptose.

In der Literatur gibt es Hinweise, dass der Beitrag der bekannten Wirkmechanismen in den verschiedenen Indikationen verschieden sein könnte (1).

So wird die direkte Induktion von Apoptose in vitro primär in sich schnell teilenden Burkitt-Lymphomzellen gesehen, ist aber schwer an anderen Lymphomzelltypen nachweisbar. FcR-Polymorphism(en) haben Einfluss auf die Wirksamkeit im follikulären Lymphom (FL), was nahelegt, dass die ADCC wichtiger ist im FL als in der CLL. Schließlich beobachtet man, dass die Ausprägung von CD20-Rezeptoren auf der Oberfläche von B-Zellen und auch die Anzahl der B-Zellen sehr stark variieren zwischen NHL-Patienten und Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA).

Ein gutes Verständnis der Wirkmechanismen und der Einsatz geeigneter Untersuchungsmethoden sind daher essenziell, um sicherzustellen, dass Daten, die in einer klinischen Indikation gewonnen wurden (z. B. rheumatoide Arthritis), auch auf eine andere Indikation übertragen werden können, in der die Wirkungsweise, die Dosierung und/oder die Pharmakokinetik unterschiedlich sein könnten (z. B. Onkologie).

Derzeit sind 6 Rituximab-Biosimilar-Produkte zugelassen, wobei diesen Produkten nur 2 verschiedene aktive Substanzen zugrunde liegen: für Truxima, Ritemvia, Rituzena, Blitzima (Duplikate oder Bioidenticals) ist Celltrion der Hersteller und für Riximyo und Rixathon Sandoz. Die Marktzulassung von Rituzena wurde vom Hersteller im Sommer 2019 zurückgezogen.

Während Truxima und Rixathon alle Indikationen des Referenzarzneimittels MabThera haben, ist Ritemvia nicht für die CLL und Tuxella nicht für das follikuläre Lymphom zugelassen. Der Grund für die unterschiedlichen Indikationen ist, dass die Antragsteller dies so beantragt haben. Es ist nicht Folge einer regulatorischen Indikationseinschränkung.

Die beiden Hersteller haben ihre Biosimilars zwar unterschiedlich entwickelt, in beiden Fällen führte dies aber zu einer positiven Zulassungsentscheidung.

Präklinische Komparabilitätsstudien Rituximab
Präklinische Komparabilitätsstudien Rituximab
Tabelle 1
Präklinische Komparabilitätsstudien Rituximab
Klinische Komparabilitätsstudien
Klinische Komparabilitätsstudien
Tabelle 2
Klinische Komparabilitätsstudien
Präklinische Komparabilitätsstudien Trastuzumab
Präklinische Komparabilitätsstudien Trastuzumab
Tabelle 3
Präklinische Komparabilitätsstudien Trastuzumab

Sowohl für Rituximab-Celltrion als auch für Rituximab-Sandoz wurde eine pivotale vergleichende Pharmakokinetikstudie an Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis durchgeführt. In beiden Fällen erfolgte der Vergleich zwischen dem Biosimilar und dem in der EU zugelassenen MabThera.

Für die Entwicklung von Rituximab-Celltrion folgte daraufhin eine vergleichende pivotale Phase-III-Studie an Patienten mit rheumatoider Arthritis. Zusätzlich führte die Firma eine supportive Studie an Patienten mit fortgeschrittenem follikulären Lymphom durch, was aus EU-Sicht nicht notwendig war. Diese zusätzliche Studie hatte eine Nachbeobachtungszeit von 3 Jahren, aber zu wenige Patienten, um eine Äquivalenz formal zu belegen.

Im Fall von Rituximab-Sandoz führte der Entwickler die pivotale Phase-III-Studie an Patienten mit fortgeschrittenem follikulären Lymphom durch und konnte hier die Vergleichbarkeit in Wirksamkeit und Sicherheit belegen.

Trastuzumab ist ein gentechnisch hergestellter, humanisierter monoklonaler IgG1-Antikörper. Trastuzumab ist zur Behandlung des Mammakarzinoms im Frühstadium, das heißt in der (neo)adjuvanten Phase, und im metastasierten Stadium zugelassen, zudem auch zur Behandlung des metastasierten Magenkarzinoms.

Der Wirkmechanismus von Trastuzumab ist seit vielen Jahren gut untersucht und involviert sowohl den Fab-Bindungsteil als auch die Fc-Domäne mit ihren Effektorfunktionen. Daher wurden auch hier in der Biosimilarentwicklung vielfältige vergleichende In-vitro-Studien zur Charakterisierung der biologischen Eigenschaften dieses Antikörpers durchgeführt: Bindung an HER2 und Inhibition der Zellproliferation wurde mit multiplen Assays untersucht. Eine vergleichbare Bindung an das HER2-Zielantigen auf der Tumorzelloberfläche konnte bestätigt werden und vergleichbare HER2-Signalketten wurden nachgewiesen. Es wurde sowohl die vergleichbare ADCC-Aktivität in verschiedenen, orthogonalen ADCC-Assays gezeigt als auch die Bindung an die wichtigen Fcgamma-Rezeptoren. Bindung an FcγRIIa wurde als Surrogat für die antikörperabhängige zelluläre Phagozytose-(ADCP-)Funktion akzeptiert.

Es wurden keine Unterschiede gefunden zwischen dem Biosimilar und dem EU- oder US-Referenzarzneimittel in der Bindung an FcγRI, FcγRIIb, FcγRIIIb, dem neonatalen Fc-Rezeptor (FcRn) und dem C1q-Komplementprotein.

Eine zu erwartende fehlende Aktivität der CDC-Aktivität wurde ebenfalls wissenschaftlich belegt.

Die Ergebnisse der biologischen Vergleichbarkeit wird beispielhaft für Trastuzumab-Celltrion gezeigt (2):

Für Trastuzumab gibt es mittlerweile 5 zugelassene Biosimilar (keine Duplikate) und alle 5 Produkte durchliefen ein eigenes Entwicklungsprogramm.

In allen Fällen wurde eine vergleichende Pharmakokinetikstudie an gesunden Probanden durchgeführt, die in allen Fällen ähnliche pharmakokinetische Eigenschaften belegten.

Wirksamkeitsdaten aller zugelassenen Trastuzumab-Biosimilars – Übersicht
Wirksamkeitsdaten aller zugelassenen Trastuzumab-Biosimilars – Übersicht
Tabelle 4
Wirksamkeitsdaten aller zugelassenen Trastuzumab-Biosimilars – Übersicht

Zwei Hersteller wählten Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom als Patientenkollektiv für die Durchführung der vergleichenden klinischen Studie (Trazimera, Ogivri). Die Gesamtansprechrate (ORR) war der primäre Endpunkt in diesen Studien. Drei Hersteller wählten die neoadjuvante Therapiephase des frühen Mammakarzinoms mit pathologischer Ansprechrate (pCR) als primärem Endpunkt zum Beleg von Wirksamkeit und Sicherheit (Kanjinti, Ontruzant, Herzuma). Die Äquivalenzgrenzen wurden auf Basis vorliegender Wirksamkeitsstudien mit dem Originator nach statistischen und klinischen Gesichtspunkten ausgewählt.

In 2 Fällen (Kanjinti, Ontruzant) überschritt das 95-%-Konfidenzintervall (95-%-KI) für den Vergleich der pCR die präspezifizierte obere Äquivalenzgrenze. Formal war damit nicht ausgeschlossen, dass die betreffenden Biosimilars eine bessere Wirksamkeit haben könnten. In der Zusammenschau der gesamten Evidenz aus allen Vergleichbarkeitsdaten wurde dies jedoch als sehr unwahrscheinlich erachtet.

Trastuzumab ist ein gutes Beispiel dafür, dass Zulassungsinhaber von Originatoren schon frühzeitig das Ende des Patentschutzes antizipieren und dies ein Anreiz zu Weiterentwicklungen darstellt:

1. Zum einen wurde Trastuzumab Emtansin (Kadcyla) im Jahr 2013 zugelassen. Kadcyla ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat, das Trastuzumab enthält und das über einen Thioether-Linker kovalent an DM1, einen Mikrotubulinhemmer, gebunden ist. Zugelassen ist Kadcyla zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit HER2-positivem, inoperablem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs, die zuvor – einzeln oder in Kombination – Trastuzumab und ein Taxan erhalten haben.

2. Zum anderen Pertuzumab, ein rekombinanter humanisierter monoklonaler Antikörper, der spezifisch an die extrazelluläre Dimerisierungsdomäne von HER2 bindet und dabei die ligandenabhängige Heterodimerisierung von HER2 mit anderen Rezeptoren der HER-Rezeptorfamilie hemmt.

Pertuzumab ist in allen Indikationsgebieten, das heißt zur (neo)adjuvanten Behandlung von erwachsenen Patienten mit HER2-positivem frühem Brustkrebs und zur Behandlung des metastasierten Brustkrebses zugelassen, stets indiziert in Kombination mit Trastuzumab und Chemotherapie.

Dies führt zur Frage, ob ein Arzt anstelle des Trastuzumab-Originators auch das Trastuzumab-Biosimilar verwenden kann, was aus wissenschaftlicher und regulatorischer Sicht unbedenklich ist, da es sich ja um 2 Versionen der gleichen Substanz handelt. Bewusst ist in der Fachinformation der internationale Freiname (INN), in diesem Fall Trastuzumab, aufgeführt und kein Handelsname.

3. Eine dritte Weiterentwicklung des Trastuzumab-Originators ist eine Erweiterung der Applikationsmöglichkeit um die subkutane Gabe.

Pertuzumab plus Trastuzumab

In der Fachinformation von Perjeta ist die Anwendung in den 3 Stadíen des Brustkarzinoms ([neo]adjuvant und metastasiert) indiziert, gemeinsam mit Trastzumuab. Ärzte können frei entscheiden, ob sie den Originator Herceptin (in intravenöser oder subkutaner Applikation) oder einen der 5 verfügbaren Biosimilars verwenden beziehungsweise verschreiben möchten. Aus regulatorischer Sicht sind die Trastuzumab-Produkte in ihrem klinischen Verhalten vergleichbar und austauschbar.

Bevacizumab ist ein rekombinant hergestellter humanisierter monoklonaler IgG1-Antikörper, der für die Behandlung diverser fortgeschrittener, metastasierter oder rezidivierender Karzinome zugelassen ist.

Der Wirkmechanismus ist gut untersucht. Bevacizumab bindet an den Gefäßwachstumsfaktor VEGF („vascular endothelial growth factor“), der ein Schlüsselfaktor der Vaskulogenese und Angiogenese ist, und hemmt dadurch die Bindung von VEGF an seine Rezeptoren Flt-1 (VEGFR-1) und KDR (VEGFR-2) auf der Oberfläche von Endothelzellen. Die Neutralisierung der biologischen Aktivität von VEGF reduziert die Vaskularisierung von Tumoren, normalisiert das vorhandene Tumorgefäßsystem und hemmt die Bildung neuer Tumorgefäßsysteme, wodurch das Tumorwachstum gehemmt wird.

Präklinische Komparabilitätsstudien Bevacizumab
Präklinische Komparabilitätsstudien Bevacizumab
Tabelle 5
Präklinische Komparabilitätsstudien Bevacizumab

Die Charakterisierung der biologischen Eigenschaften im Rahmen einer Biosimilarentwicklung folgt den gleichen Prinzipien, wie oben bereits dargestellt: die Verwendung mehrerer Testsysteme für die bekannten biologisch wichtigen Eigenschaften im Vergleich mit dem Referenzarzneimittel.

In Deutschland sind momentan 2 Biosimilar-Bevacizumab-Produkte auf dem Markt: Bevacizumab Amgen (Mvasi) und Bevacizumab Pfizer (Zirabev). Beide Hersteller haben jeweils eine Vergleichbarkeitsstudie zur Pharmakokinetik bei gesunden Probanden in einer 3-armigen Studie (EU Avastin vs. US Avastin vs. Biosimilar) durchgeführt. Es handelte sich um die Charakterisierung nach einmaliger Gabe über einen längeren Zeitraum. Die pharmakokinetischen Eigenschaften verhielten sich für Originator und Biosimilars ähnlich.

Die Bestimmung der vergleichbaren Wirksamkeit und Sicherheit erfolgte jeweils in einer 2-armigen randomisierten klinischen Studie mit über 600 Patienten mit nichtsquamösem nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom. Es zeigte sich eine vergleichbare Wirksamkeit hinsichtlich der objektiven Ansprechrate (ORR): Der Unterschied in der Gesamtpopulation („intent-to-treat“; ITT) war für Mvasi –2,90 (95-%-KI des Unterschieds [−10,48; 4,67]) und für Zirabev 0,65 (95-%-KI des Unterschieds [–6,61; 7,91]), und auch die sekundären Endpunkte verhielten sich in beiden Fällen ähnlich.

Die Auswertung der Sicherheitsdaten ergab keine Unterschiede in der Art und Häufigkeit der beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen.

DOI:10.3238/PersOnko.2019.11.15.03

Dr. med. Elena Wolff-Holz

Dr. med. Jan Müller-Berghaus
Paul-Ehrlich-Institut, Langen (PEI),

Dr. med. Martina Weise
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Bonn (BfArM)

Interessenkonflikt: Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt
besteht.

Teil 1 ist in der „Perspektiven der Onkologie 2/2019“ am 2. September 2019 erschienen.
Teil 3 folgt in der „Perspektiven der Onkologie 1/2020“, die am 13. März 2020 erscheinen wird.

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit4619

1.
Jaglowski S, Alinari L, Lapalombella R, et al.: The clinical application of monoclonal antibodies in chronic lymphocytic leukemia. Blood 2010; 116: 3705–14 CrossRef MEDLINE PubMed Central
2.
European Medicines Agency: Assessment report. Trazimera. International non-proprietary name: trastuzumab. Procedure No. EMEA/H/C/004463/0000 https://www.ema.europa.eu/en/documents/assessment-report/trazimera-epar-public-assessment-report_en.pdf (last accessed on 21 October 2019).
Präklinische Komparabilitätsstudien Rituximab
Präklinische Komparabilitätsstudien Rituximab
Tabelle 1
Präklinische Komparabilitätsstudien Rituximab
Klinische Komparabilitätsstudien
Klinische Komparabilitätsstudien
Tabelle 2
Klinische Komparabilitätsstudien
Präklinische Komparabilitätsstudien Trastuzumab
Präklinische Komparabilitätsstudien Trastuzumab
Tabelle 3
Präklinische Komparabilitätsstudien Trastuzumab
Wirksamkeitsdaten aller zugelassenen Trastuzumab-Biosimilars – Übersicht
Wirksamkeitsdaten aller zugelassenen Trastuzumab-Biosimilars – Übersicht
Tabelle 4
Wirksamkeitsdaten aller zugelassenen Trastuzumab-Biosimilars – Übersicht
Präklinische Komparabilitätsstudien Bevacizumab
Präklinische Komparabilitätsstudien Bevacizumab
Tabelle 5
Präklinische Komparabilitätsstudien Bevacizumab
1.Jaglowski S, Alinari L, Lapalombella R, et al.: The clinical application of monoclonal antibodies in chronic lymphocytic leukemia. Blood 2010; 116: 3705–14 CrossRef MEDLINE PubMed Central
2.European Medicines Agency: Assessment report. Trazimera. International non-proprietary name: trastuzumab. Procedure No. EMEA/H/C/004463/0000 https://www.ema.europa.eu/en/documents/assessment-report/trazimera-epar-public-assessment-report_en.pdf (last accessed on 21 October 2019).

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