ArchivDÄ-TitelSupplement: PerspektivenSUPPLEMENT: Onkologie 3/2019CAR-T-Zellen in der Praxis: Lebende Onkologika in der „Routineversorgung“

SUPPLEMENT: Perspektiven der Onkologie

CAR-T-Zellen in der Praxis: Lebende Onkologika in der „Routineversorgung“

Dtsch Arztebl 2019; 116(46): [26]; DOI: 10.3238/PersOnko.2019.11.15.05

Siegmund-Schultze, Nicola

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Die Behandlung mit CAR-T-Zellen wird gerade in den klinischen Alltag integriert. Das Management der Patienten hat viele neue Aspekte, aber auch die Zusammenarbeit zwischen Kliniken und Herstellern. Nun gibt es erste Erfahrungen.

Produktion von CAR-T-Zellen (Tisagenlecleucel) am Fraunhofer-Institut in Leipzig. Foto: Fraunhofer IZI
Produktion von CAR-T-Zellen (Tisagenlecleucel) am Fraunhofer-Institut in Leipzig. Foto: Fraunhofer IZI

Die Stammzelltransplantation war über Jahrzehnte hinweg die einzige breit angewandte Zelltherapie bei Malignomen. Das ändert sich gerade. Mit den Zulassungen von 2 CAR-T-Zell-Produkten 2017 in den USA und 2018 in Europa – für ein drittes wird die Zulassung in Kürze erwartet – ist der Weg gebahnt für eine neue Form der individualisierten Behandlung mit Zellpräparationen.

CAR-T-Zellen könnten die Krebstherapie revolutionieren. Das ist die Einschätzung der internationalen Wissenschaft und auch deutscher Forscher (17). Die Ergebnisse der ersten größeren multizentrischen Studien bei Patienten mit B-Zell-Malignomen werden als bahnbrechend bewertet. So liegen die Raten an anhaltenden, also mehr als 18 Monate dauernden kompletten Remissionen bei Patienten mit refraktärem oder mehrfach rezidiviertem diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom (r/r DLBCL) zwischen 30 und 50 % (812) und circa 80 % bei jüngeren Patienten mit refraktären oder rezidivierten akuten lymphoblastischen Leukämien (r/r ALL) (2, 13, 14). Circa zwei Drittel der Responder haben keine minimale Resterkrankung mehr. Auch beim refraktären oder rezidivierten multiplen Myelom wird über Ansprechraten von mehr als 80 % berichtet, allerdings bislang aus kleineren klinischen Studien (15, 16). Auch bei soliden Tumoren wie dem malignen Melanom gibt es erste positive klinische Ergebnisse.

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Primär gegenüber CAR-T-Zellen refraktäre Malignome oder Rezidive sind allerdings nicht ausgeschlossen. Das Risiko hängt unter anderem vom Tumorgewebetyp ab. Diese klinischen Erfolge haben Forschung und Entwicklung von CAR-T-Zellen rasant beschleunigt. Hatte es Ende 2013 circa 35 NCT-registrierte klinische Studien mit diesem Therapieansatz gegeben, so waren es 3 Jahre später schon 188 und Anfang dieses Jahres waren 313 klinische Untersuchungen registriert. Davon liefen 18 in Europa und mindestens 5 in Deutschland (zit. nach [1–3]). Deutsche Zentren sind an den Phase-3-Studien BELINDA und ZUMA-7 beteiligt.

CAR-T-Zellen („chimeric antigen receptor T-cells“) sind gentechnisch veränderte T-Lymphozyten des Patienten, nach allogener Stammzelltransplantation können dies auch Spenderzellen aus dem Blut des Empfängers sein. Sie werden in vitro mit einem genetischen Konstrukt transfiziert, das antigenbindende Domänen aus dem Fragment eines Antikörpers enthält sowie eines oder mehrere Gene für Proteine aus T- oder Plasmazellen, die stimulatorische und kostimulatorische Funktionen haben. Inzwischen gibt es viele Kombinationen dieser „Bauteile“ in den CARs. Die in CARs exprimierten stimulatorischen Proteine machen die Aktivierung der T-Zellen vom HLA-Typ des Patienten unabhängig. Das ist ein Unterschied zum adoptiven Transfer von gentechnisch veränderten T-Lymphozyten (TCR) (17). CAR-T-Zellen umgehen also sowohl die Immuntoleranz des T-Zell-Repertoires als auch die MHC-Restriktion des Patienten.

Diese „scharf gemachten“ T-Zellen werden ex vivo vermehrt, eingefroren und dem Kranken zum passenden Zeitpunkt reinfundiert. Sie proliferieren, können über viele Monate persistieren, produzieren Zytokine, haben Effektorfunktionen und können ein immunologisches Gedächtnis induzieren. Es sind lebende Krebsmedikamente, die im Allgemeinen keine Graft-versus-Host-Erkrankung hervorrufen.

Seit August 2018 sind 2 kommerzielle CAR-T-Zell-Produkte in Europa zugelassen: Tisagenlec– leucel (Kymriah®) von Novartis und Axicabtagene Ciloleucel (Yescarta®) von Gilead. Die T-Zell-Rezeptoren beider Produkte haben CD19 als Zielstruktur, unterscheiden sich aber in verschiedenen Abschnitten des CARs – zum Beispiel der kostimulatorischen Domäne.

Indikation von Tisagenlecleucel ist die Behandlung von pädiatrischen Patienten und jungen Erwachsenen (bis 25 Jahre) mit akuter lymphatischer B-Zell-Leukämie, die refraktär ist oder rezidiviert (Rezidiv nach Transplantation oder zweites oder späteres Rezidiv), sowie die Behandlung von Erwachsenen mit r/r DLBCL nach 2 oder mehr Linien systemischer Therapien (18). Axicabtagene Ciloleucel ist zugelassen zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit r/r DLBCL und Patienten mit primär mediastinalem großzelligen B-Zell-Lymphom (PMBCL) nach mindestens 2 systemischen Behandlungen (19).

Die Abläufe bei der Herstellung der bisher zugelassenen CAR-T-Zellen sind komplex und die Form der Zusammenarbeit zwischen Kliniken und Pharmaunternehmen ein Novum in der Medizin (Kasten oben rechts) (20). „Die Behandlung mit CAR-T-Zellen lässt sich erfolgreich in die Praxis umsetzen, auch außerhalb von klinischen Studien“, so Prof. Dr. med. Michael von Bergwelt, Leiter der Medizinischen Klinik und Poliklinik III am Klinikum der Universität München (21). „Es gibt aber bei der Therapie mit CAR-T-Zellen viele Besonderheiten im Management von Patienten, für die Fachwissen und Strukturen angepasst werden müssen, das gilt vor allem für die Diagnostik und Behandlung von Nebenwirkungen.“

Nach Angaben der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie (DGHO) sind derzeit 24 Zentren für diese Therapie zertifiziert (Stand: Oktober 2019) (22). Jährlich kämen in Deutschland circa 1 400 Patienten für eine CAR-T-Zell-Therapie infrage. Bei etwa 300 Patienten sei bislang die Indikation zur CAR-T-Zell-Behandlung gestellt und bei circa 100 die Therapie bereits abgeschlossen.

Weltweit sind erst wenige Daten vorgestellt worden über die Behandlungsergebnisse mit CAR-T-Zellen in der Routine. Darunter sind 2 retrospektive Untersuchungen US-amerikanischer Zentren mit Axicabtagene Ciloleucel bei jeweils mehr als 100 Lymphompatienten (23, 24). Effektivität und Toxizität der CAR-T-Zell-Therapie waren vergleichbar wie in den Studien, die Rate der Grad-5-Nebenwirkungen betrug 3 % und 7 % (ZUMA-1-Studie: 4 %).

An der LMU München ist eines der deutschen Zentren, an denen CAR-T-Zellen inner- und außerhalb von Studien angewendet werden. Bei der DGHO-Jahrestagung in Berlin Mitte Oktober wurden erste Erfahrungen mit den beiden zugelassenen CAR-T-Zell-Präparaten außerhalb klinischer Studien präsentiert (25, 26).

Ebenso wie andere Zentren, an denen CAR-T-Zell-Behandlungen erfolgen, hat die LMU München spezifische Strukturen für die interdisziplinäre Zusammenarbeit, für Prozessabläufe, Verantwortlichkeiten und Trainingsprogramme etabliert. „Ohne umfängliche (intensiv)medizinische Maßnahmen ist der Start einer solch komplexen und nebenwirkungsreichen Therapie weder sinnvoll noch gerechtfertigt“, heißt es dazu (27). Circa 25–30 % der Behandelten würden für mehrere Tage intensivpflichtig, so von Bergwelt.

Prof. Dr. med. Marion Subklewe von der LMU München stellte erste Daten einer Fallserie für die Indikationen r/r ALL vom B-Zell-Vorläufertyp (BCP-ALL) und r/r DLBCL vor. Das Klinikum ist für die Anwendung von Tisagenlecleucel und Axicabtagene Ciloleucel akkreditiert. Beide Produkte wurden im August 2018 europaweit zugelassen. Grundsätzlich würden bei Patienten, für die eine CAR-T-Zell-Therapie erwogen werde, auch die Optionen einer allogenen Stammzelltransplantation oder der Teilnahme an einer Studie geprüft, so Subklewe.

Für 64 Patienten gab es Anfragen beim Klinikum, 30 von ihnen mussten von einer CAR-T-Zell-Therapie ausgeschlossen werden. Hauptgründe waren rascher Krankheitsprogress, schlechter Allgemeinzustand (ECOG > 2) oder keine entsprechende Indikation. 34 Patienten kamen für die Therapie infrage, 7 konnten dann aber wegen Sepsis oder Progress nicht behandelt werden. Bei 27 Patienten erfolgte die Apherese, fast alle (n = 22) erhielten eine Bridging-Therapie.

Von 26 Patienten lagen vollständige Daten vor. Drei Viertel von ihnen hatten ein DLBCL, die übrigen eine BCP-ALL. Die Lymphompatienten waren durchschnittlich 60 und die Leukämiepatienten 25 Jahre alt. Ein Viertel der Gesamtgruppe hatte zuvor eine autologe Stammzelltransplantation erhalten und ein Drittel eine allogene. Der mediane ECOG (Kasten links) lag bei 1 (Range: 0–3). Die „Intent-to-treat“-Population umfasste 24 Patienten. Die Rate des objektiven Ansprechens lag bei 46 %: für die DLBCL-Patienten bei 45 % und für die ALL-Patienten bei 50 %. Eine komplette Response (CR) wurde bei 17 % der Gesamtgruppe erreicht, und zwar bei 15 % aus der DLBCL-Gruppe und bei 25 % der BCP-ALL-Patienten.

„Diese vorläufigen Daten aus einem kleinen Kollektiv der Routineversorgung haben nicht so hohe Ansprechraten ergeben wie die zulassungsrelevanten Studien“, erläuterte Subklewe. Ein Grund dafür könne sein, dass die Patienten durchschnittlich kränker waren als in den klinischen Studien, zum Teil sehr krank. Teilweise verstreiche auch zu viel Zeit zwischen der Indikationsstellung und der Therapie. Median seien es zweieinhalb Monate gewesen zwischen Indikation und CAR-T-Zell-Infusion, bei manchen Patienten deutlich mehr.

„Diese Patienten haben nicht viel Zeit“, sagte Subklewe. „Verlängerte Intervalle zwischen Indikationsstellung und Therapie können das Behandlungsergebnis negativ beeinflussen.“

Eine Herausforderung bei der Behandlung mit CAR-T-Zellen sind die unerwünschten Effekte. Sie sind kausal mit den erwünschten Wirkungen assoziiert. Haben CAR-T-Zellen ihr Zielantigen auf der Tumorzellpopulation erkannt und werden aktiviert, kommt es zur Freisetzung von Zytokinen, die verschiedene andere Immunzellpopulationen stimulieren können, vor allem myeloide Zellen. Dies verstärkt die Wirkung der Therapie, aber auch deren Nebenwirkungen (zit. nach [27]). Die klinisch relevantesten sind das Zytokinfreisetzungssyndrom („cytokine release syndrome“, CRS) und das Enzephalopathiesyndrom („immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome“, ICANS).

Das Zytokinfreisetzungssyndrom wird bei fast allen Patienten beobachtet, nur bei einem kleinen Teil allerdings mit einem Schweregrad von mindestens 3. Im Kollektiv an der LMU München war bei 95 % der Patienten zwar ein CRS aufgetreten, aber nur bei 5 % mit dem Schweregrad 3. Typischer Beginn des CRS sind 2–4 Tage nach CAR-T-Zell-Infusion, in der Münchener Patientenpopulation waren es durchschnittlich 4 Tage und das CRS hielt durchschnittlich 5 Tage an. „Diese Nebenwirkung ist im Allgemeinen gut behandelbar, im Vordergrund steht die Therapie mit Antikörpern gegen den Interleukin-6-Rezeptor“, so von Bergwelt. Grundsätzlich sei es wichtig, CRS und ICANS frühzeitig zu erkennen, ein angemessenes Monitoring einzuleiten und eine wirksame Behandlung zu starten.

Das Enzephalopathiesyndrom beginnt typischerweise 4–10 Tage nach T-Zell-Infusion. Es ist seltener als das CRS, aber wenn es auftritt, dann oft nach einem höhergradigen CRS. Das ICANS ist vergleichsweise häufig mindestens Grad 3 und gilt derzeit als schwieriger zu kontrollieren als ein CRS. Bei ICANS wird eine unspezifische Immunsuppression mit Glukokortikoiden empfohlen (27). In der Münchener Population lag die Inzidenz bei 42 % (8/19 Patienten), davon hatte ein großer Teil ein ICANS von mindestens Grad 3. Symptome des ICANS begannen durchschnittlich an Tag 7 und hielten durchschnittlich 9 Tage an. Ein Patient hatte ein Enzephalopathiesyndrom von Grad 5. Die toxizitätsbedingte Sterblichkeit betrug damit 5 % (1/19 Patienten).

Struktur zur Herstellung von CAR-T-Zellen
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Struktur zur Herstellung von CAR-T-Zellen

Auch vom Universitätsklinikum Heidelberg gibt es erste Daten zur Anwendung von CAR-T-Zellen in der Routine, und zwar zu Axicabtagene Ciloleucel bei Lymphomen. Prof. Dr. med. Peter Dreger, Leiter der Sektion Stammzelltransplantation an der Klinik für Innere Medizin V, stellte die Ergebnisse beim 3. Zelltherapiesymposium Ende Oktober in Heidelberg vor (28). Ebenso wie an der LMU München kam nur für circa die Hälfte der Patienten, für die angefragt wurde, eine CAR-T-Zell-Therapie infrage (32/59). 17 Patienten wurden bislang behandelt und von 15 lagen Daten zur Effektivität vor. Eine vollständige Rückbildung des Tumors gab es bei 7/15 Patienten (47 %), wobei bis zum vollständigen Ansprechen mehrere Monate vergehen können. Die Gesamtansprechrate lag bei 80 %. Auch hier bekamen die meisten Patienten ein CRS (82 % von 17), aber dies war lediglich Grad 1–2. Bei 53 % von 17 Patienten trat ein ICANS auf, darunter bei 29 % Grad 3–4. Grad-5-Nebenwirkungen gab es nicht.

Die Sterblichkeit von CAR-T-Zell-behandelten Patienten kann einer Auswertung des Nebenwirkungsregisters der amerikanischen FDA bis zu 15 % betragen (29). Datenbasis aus dem Nebenwirkungsregister waren 636 Patienten, die inner- oder außerhalb klinischer Studien in den Jahren 2013–2018 Tisagenlecleucel (288 Patienten) oder Axicabtagene Ciloleucel (348 Patienten) erhalten hatten. 95 Patienten starben an anderen Ursachen als einem Tumorprogress, häufig an einer Kombination mehrerer Erkrankungen (neurologische, immunologische, kardiovaskuläre, infektiologische Erkrankungen).

Insgesamt, so der Tenor unter deutschen Experten, sei es in Deutschland innerhalb vergleichsweise kurzer Zeit an vielen Zentren gelungen, geeignete Programme und Bedingungen für die Anwendung von CAR-T-Zellen in der klinischen Routine aufzubauen. Es hätten sich bei circa der Hälfte der intensiv vorbehandelten Patienten, die häufig noch kränker waren als in Studien, Remissionen erzielen lassen, bei einem Teil auch Komplettremissionen.

Der administrative und medizinische Aufwand sei allerdings hoch. Die Toxizität sei im Wesentlichen wie erwartet, sie bleibe aber eine Herausforderung für das Management der Patienten.

In Zukunft, so die Erwartung, werden sich die Ergebnisse verbessern lassen. Zum einen wird international und auch in Deutschland an Weiterentwicklungen von CAR-T-Zellen gearbeitet. Diese sollen die Wirksamkeit erhöhen, zum Beispiel durch Optimierung des Verhältnisses der verschiedenen T-Lymphozyten-Populationen zueinander (CD8+/CD4+-Zellen), durch Verminderung von Resistenzen und der Verlängerung des Überlebens der CAR-T-Zellen.

Toxizität und Risiken sollen vermindert werden, zum Beispiel durch die Insertion von Genabschnitten, die komplett humanen Ursprungs sind, oder die Möglichkeit, die Aktivität der CAR-T-Zellen durch Arzneimittel zu modulieren. Die DGHO hat dazu konkrete Forschungsziele für die kommenden 5 Jahre formuliert und fordert auf allen Gebieten der Onkologie auch eine Stärkung der unabhängigen akademischen klinischen Forschung (30).

Es soll ein Netzwerk entstehen, um präklinische und klinische Forschung im Sinne der Zielsetzung zu bündeln und Innovationen rasch in die Versorgung integrieren zu können. Außerdem werden Strategien entwickelt, um CAR-T-Zellen dezentral an den behandelnden Krankenhäusern herstellen zu können. Dafür entwickelt zum Beispiel die Firma Miltenyi ein Verfahren. Außerdem wird ein CAR-T-Zell-Register beim Deutschen Register für Stammzelltransplantation (DRST) aufgebaut.

Es gibt aber auch viel Optimierungsbedarf. Bei den Strukturen müssten die Kapazitäten der spezialisierten intensivmedizinischen Versorgung für CAR-T-Zell-Patienten weiter ausgebaut und Kriterien entwickelt werden, um Patienten auf die Intensivstation aufzunehmen, aber auch, um sie in eine „Intermediate-Care“-Abteilung oder die Normalstation zurückverlegen zu können, so von Bergwelt. Zu den offenen medizinischen Fragestellungen gehören:

  • Welche sind die optimalen Therapieregime für das Bridging?
  • Wie viel Infektionsprophylaxe ist nach CAR-T-Zell-Therapie erforderlich und mit welchen Arzneimitteln?
  • Wie lange dauert es, bis von einem Ansprechen oder Nichtansprechen auf die Therapie ausgegangen werden kann?
  • Wie entsteht die Neurotoxizität und wie lässt sich ihre Behandlung in Bezug auf den Zeitpunkt der Therapie und die Medikation verbessern?
  • Wie kann eine Rezidivtherapie nach einer CAR-T-Zell-Behandlung erfolgen und welche Bedeutung haben dabei andere Formen von Immuntherapien wie Checkpointinhibitoren?
  • Wie lässt sich die Lebensqualität der Patienten bei CAR-T-Zell-Therapie erhalten?

„Die CAR-T-Zell-Therapie etabliert sich, auch außerhalb von klinischen Studien, aber der Prozess ist längst nicht abgeschlossen“, sagt von Bergwelt. Welche Bedeutung die Therapie künftig in der Versorgung von Krebspatienten haben werde, lasse sich noch nicht abschätzen.

Fazit

  • Die CAR-T-Zell-Therapie ist in Deutschland an akkreditierten Zentren in die Routineversorgung integrierbar.
  • Bei einem großen Teil der Patientenanfragen ist die Indikation nicht gegeben oder die Behandlung wegen Komorbiditäten oder zu weit fortgeschrittener Erkrankung nicht möglich.
  • Mit der Therapie lassen sich bei intensiv vorbehandelten Patienten mit r/r ALL oder r/r DLBCL Remissionen erreichen, auch Komplettremissionen.
  • Ob die Daten der Routineversorgung langfristig denen aus Studien entsprechen werden, ist unklar.
  • Die Nebenwirkungen bei der Therapie außerhalb von Studien entsprechen in Qualität und Zeitverlauf den bislang bekannten.
  • Der administrative und medizinische Aufwand der CAR-T-Zell-Therapie ist hoch.
  • Die Versorgungsstrukturen, vor allem der spezialisierten intensivmedizinischen Einheiten, müssen für die CAR-T-Zell-Therapie weiter ausgebaut werden.
  • Es wird ein nationales CAR-T-Zell-Register aufgebaut.

DOI: 10.3238/PersOnko.2019.11.15.05

Dr. rer. nat. Nicola Siegmund-Schultze

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit4619

Definition des ECOG-Status

Der ECOG-Status stellt eine Vereinfachung des Karnofsky-Index dar. Er wurde 1960 von der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) entwickelt und wird in der Onkologie zur Bewertung der Lebensqualität verwendet. Körperliche und soziale Aktivität werden dabei wir folgt eingestuft:

Grad 0: keinerlei Beschwerden oder Anzeichen der Krankheit (Karnofsky 100 %); minimale Symptome, normale Aktivität (Karnofsky 90 %)

Grad 1: Symptome erkennbar, Aktivitäten unter Anstrengung möglich (Karnofsky 80 %); deutliche Symptome, Selbstversorgung möglich, Arbeit und Aktivität nicht (Karnofsky 70 %)

Grad 2: Hilfestellung erforderlich, Selbstständigkeit noch weitestgehend vorhanden (Karnofsky 60 %); regelmäßige Hilfestellung und medizinische Versorgung erforderlich (Karnofsky 50 %)

Grad 3: Behindertenstatus, qualifizierte Hilfe erforderlich (Karnofsky 40 %); Schwerbehindertenstatus, Hospitalisation (Karnofsky 30 %)

Grad 4: schwerstkrank, intensivmedizinische Maßnahmen erforderlich (Karnofsky 20 %); morbibund, schnelle und unaufhaltbare Verschlechterung (Karnofsky 10 %)

Grad 5: Tod (Karnofsky 0 %)

Abläufe bei zentraler CAR-Zell-Produktion

  • Leukapherese in der Klinik
  • Transport zur Produktionsstätte (Hersteller)
  • Isolation von T-Zellen
  • Genetische Veränderung der T-Zellen
  • Expansion der CAR-T-Zellen
  • Qualitätskontrollen auf Sicherheit und Funktionalität
  • Kryokonservierung der Zellpräparation
  • Abschließende Qualitätskontrolle
  • Transport in die Klinik (Hersteller)
  • Infusion der CAR-T-Zellen in der Klinik
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22.Pressekonferenz bei der Jahrestagung der Deutschen, Österreichischen und Schweizerischen Gesellschaften für Hämatologie und Medizinische Onkologie (DGHO) am 12. Oktober 2019 in Berlin.
23.Nastoupil LJ, Jain MD, Spiegel JY, et al.: Axicabtagene ciloleucel (axi-cel) CD19 chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapy for relapsed/refractory large B-cell lymphoma: real world experience. Blood 2018; 132: 91 CrossRef
24.Jacobson CA, Hunter B, Armand P, et al.: Axicabtagene ciloleucel in the real world: outcomes and predictors of response, resistance and toxicity. Blood 2018; 132: 92 CrossRef
25.Subklewe M: Wie kommt mein Patient an CAR-T? Erfahrung als akkreditiertes Therapiezentreum bei ALL und DLBCL mit Kymriah und Yescarta. Jahrestagung der DGHO am 12. Oktober 2019 in Berlin. Oncol Res Treat 2019; 42 (Suppl 4): V141.
26.Bücklein V, Schmidt C, Blumenberg V, et al.: CD19 CAR T-cell therapy for relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) and B-cellprecursor ALL – the Munich Real Life Experience. Jahrestagung der DGHO 11.–14. Oktober 2019 in Berlin. Oncol Res Treat 2019; 42 (Suppl 4): P336.
27.Heinrich K, Blumenberg V, von Bergwelt-Baildon M, et al.: Nebenwirkungen von CAR-T-Zellen. Ätiologie, Management und ethische Aspekte. InFo Hämatologie Onkologie 2019; 22: 41–6 CrossRef
28.Dreger P: CART Real World: Experience with commercial CARTs in Heidelberg. 3rd Cell Therapy Symposium 25. Oktober 2019 in Heidelberg
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30.Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie (DGHO): Roadmap 2019 für die Erforschung von Krebs- und Bluterkrankungen in Deutschland. Gesundheitspolitische Schriftenreihe der DGHO, Bd.15. https://www.dgho.de/publikationen/schriftenreihen/forschung/dgho_bro_gpsr_15_web.pdf (last accessed on 28 October 2019).

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