ArchivDeutsches Ärzteblatt48/2019Spinale Muskelatrophie: Gentherapie ohne Zulassung

THEMEN DER ZEIT

Spinale Muskelatrophie: Gentherapie ohne Zulassung

Dtsch Arztebl 2019; 116(48): A-2232 / B-1827 / C-1778

Ziegler, Andreas; Müller-Felber, Wolfgang; Hahn, Andreas; von Moers, Arpad; Schara, Ulrike; Kirschner, Janbernd

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Die Kostenübernahme einzelner Krankenkassen für eine in Europa noch nicht zugelassene Gentherapie für die Spinale Muskelatrophie (SMA) gefährdet eine indikationsgerechte Anwendung innovativer Arzneimittel. Sicherheitsmechanismen im Gesundheitssystem sind außer Kraft.

Die Erwartungen an die neue Gentherapie für die SMA sind hoch. In Publikumsmedien wie etwa der Bild wurde im September von der „lebensrettenden Zwei-Millionen-Dollar-Spritze“ gesprochen. Unter den Familien mit SMA-kranken Kindern verbreiten sich diese Nachrichten rasant und wecken Hoffnungen, die Kinder könnten geheilt werden.

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Der Wirkstoff Onasemnogene Abeparvovec-Xioi (Zolgensma®) wurde von der Firma Avexis/Novartis entwickelt und ist in den USA seit Mai 2019 zur Behandlung von Kindern mit SMA bis zum Alter von zwei Jahren zugelassen. Mit einer Entscheidung der European Medicines Agency (EMA) wird im ersten Halbjahr 2020 gerechnet. In Deutschland steht für die Behandlung der SMA bereits seit Juli 2017 eine sichere und wirksame Therapie mit Nusinersen (Spinraza®) zur Verfügung, die bei allen bislang mit Zolgensma im Rahmen der Härtefallregelung behandelten Kindern vor der Applikation des Gentherapeutikums zum Einsatz kam.

Fotos: Oscar Abello/iStock; Phichaklim1/iStock
Fotos: Oscar Abello/iStock; Phichaklim1/iStock

Kostenübernahme nach hohem medialen Druck

Der zeitliche Verzug zwischen der Zulassung der Gentherapie durch die U. S. Food and Drug Administration (FDA) und der ausstehenden Entscheidung der EMA hat in Deutschland erhebliche Unzufriedenheit bei den Familien ausgelöst. Sie wünschen sich eine unverzügliche Behandlung ihrer Kinder. Die mediale Berichterstattung war teilweise irreführend und undifferenziert; Hinweise auf die verfügbare Standardtherapie mit Nusinersen unterblieben. Mittels juristischer Unterstützung wurde mit den Kostenträgern kommuniziert, um die Kosten für die Behandlung bereits vor der Zulassung in Form einer Einzelimportregelung nach § 73 Abs. 3 Arzneimittelgesetz (AMG) zu übernehmen. Mittlerweile haben mehrere Krankenkassen der Kostenübernahme für die Behandlung mit Zolgensma zugestimmt. Hierbei entsteht der Eindruck, dass diese Entscheidungen weniger auf medizinischer Evidenz und dem Gebot der Wirtschaftlichkeit basieren, als vielmehr dem öffentlichen Druck geschuldet sind. Meist wurden weder der Medizinische Dienst der Krankenkassen noch die behandelnden neuromuskulären Zentren involviert.

Betroffene Kliniken haben im Anschluss an die Genehmigung durch die Krankenkasse kaum Handhabe, die Durchführung der Therapie abzulehnen. Erste Kinder wurden bereits behandelt, was die Einreichung zahlreicher weiterer Härtefallanträge beförderte, in der Regel mit Erfolg. § 73 AMG regelt grundsätzlich den Einzelimport von im Ausland zugelassenen Arzneimitteln, sieht dies allerdings nur für Einzelfälle vor.

Herausforderungen bei innovativen Gentherapeutika

Zolgensma steht exemplarisch für eine neue Generation hochpreisiger Gentherapeutika, die erhebliches therapeutisches Potenzial besitzen. Sie bergen aber auch Sicherheitsrisiken für die Patienten und ihre Nachhaltigkeit ist noch unzureichend verstanden. Mehr als 300 Gentherapieprodukte befinden sich aktuell in der klinischen Prüfung, einige sind bereits verfügbar (Luxturna®: RPE65-assoziierte frühkindliche Netzhautdystrophie, Strimvelis®: kombinierter Immundefekt ADA-SCID, Zynteglo®: β-Thalassämie; Kymriah® und Yescarta® als CAR-T-Zell-Therapeutika: bestimmte Formen der Leukämie) (1). Für eine sichere Anwendung der Gentherapeutika zum Wohle betroffener Patienten sollten folgende Problembereiche vorab geklärt werden:

  • Die Indikationsstellung muss auf medizinisch-wissenschaftlichen Prinzipien beruhen und darf nicht durch Medien oder Wettbewerb der Krankenkassen beeinflusst werden. Zolgensma kann hier als Präzedenzfall angesehen werden. Wird das jetzt praktizierte Vorgehen als Blaupause verwendet, droht eine Wiederholung in vergleichbaren Situationen bei anderen Orphan Drugs nach Zulassung durch die FDA.
  • Die qualitätsgesicherte Anwendung muss gewährleistet sein. Dazu muss beispielsweise vom Gemeinsamen Bundes­aus­schuss (G-BA) frühzeitig festgelegt werden, welche Qualitätskriterien ein Zentrum erfüllen muss, um als „Gentherapiezentrum“ zertifiziert zu werden.
  • Die verfügbare Evidenz zur Wirksamkeit und Sicherheit neuer Gentherapien ist zum Zeitpunkt der Zulassung oft noch begrenzt. Deshalb muss die langfristige Dokumentation definierter Zielkriterien und potenzieller Nebenwirkungen sichergestellt werden. Hierzu eignen sich Register, die auch den langfristigen Vergleich verschiedener Therapien ermöglichen. Die Datenanalyse sollte nach wissenschaftlichen Kriterien industrieunabhängig erfolgen.
  • Die Vor- und Nachsorge der Patienten unter Gentherapie erfordern einen erheblichen Ressourcen-Aufwand, höchste Qualitäts- und Sicherheitsstandards und fach- beziehungsweise behandlungsspezifische Expertise. Hierfür existiert bisher keine adäquate Vergütung.
  • Vor Zulassung sollten Gentherapeutika nur eingesetzt werden, wenn es sich um eine lebensbedrohliche Erkrankung handelt und keine zufriedenstellenden Behandlungsalternativen zur Verfügung stehen. Unter diesen Voraussetzungen sieht das AMG ein Härtefallprogramm nach § 21 AMG vor, bei dem das Medikament während des noch laufenden Zulassungsverfahrens von dem pharmazeutischen Unternehmen kostenlos zur Verfügung gestellt wird. Die Firma Avexis/Novartis hat bisher kein Härtefallprogramm zur Behandlung der SMA mit Zolgensma veranlasst.
In den Medien haben Babys mit SMA in den letzten Monaten für viel Aufmerksamkeit gesorgt. Unter anderem haben die Bild und der Spiegel berichtet.
In den Medien haben Babys mit SMA in den letzten Monaten für viel Aufmerksamkeit gesorgt. Unter anderem haben die Bild und der Spiegel berichtet.

Lösungsansätze – verpflichtendes Härtefallprogramm

In Bezug auf die Therapie mit Zolgensma werden die durch den Gesetzgeber vorgeschriebenen Regularien mithilfe juristischer Unterstützung immer häufiger außer Kraft gesetzt. Während die abschließende Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit der Therapie durch die EMA noch aussteht, erteilen Krankenkassen weitere Kostenzusagen für einen Arzneimittelimport, der in die Verantwortung der applizierenden Ärzte und Kliniken gelegt wird. Hier ist ein abgestimmtes Vorgehen zwischen Politik, G-BA, Bundesoberbehörde, Behandlungszentren, Kostenträgern und den pharmazeutischen Unternehmen notwendig. Sie sollten stellvertretend für alle neuen Therapien zunächst einen Konsens anstreben, unter welchen Voraussetzungen der Einsatz von Gentherapeutika bereits vor Zulassung sinnvoll erscheint. Für diese im Vorfeld ausgewählten Patienten sollte die Politik das pharmazeutische Unternehmen verpflichten, ein Härtefallprogramm anzuzeigen. Für alle anderen Patienten könnten Krankenkassen und Ärzte die Therapie erst nach der Zulassung entsprechend der dann von der EMA definierten Kriterien anbieten.

Unabhängig davon, ob der Einsatz der Gentherapie bereits vor oder erst nach der Zulassung erfolgt, ist es wichtig, dass eine qualitätsgesicherte Anwendung sichergestellt wird. Die Deutsche Gesellschaft für Muskelkranke e.V. (DGM) hat mit den von ihr zertifizierten neuromuskulären Zentren einen Katolog von Qualitätskriterien für die Anwendung der Gentherapie erarbeitet, der als Grundlage für die Qualifikation geeigneter Gentherapiezentren genutzt werden kann.

Darüber hinaus sollte kurzfristig eine adäquate Vergütung der Behandlungszentren durch die Kostenträger sichergestellt werden. Denn die Krankenkassen erstatten zwar Medikamentenkosten in Millionenhöhe, stellen aber keine Ressourcen zur Überwachung der Sicherheit und Wirksamkeit dieser Therapien zur Verfügung. Für den Aufwand der Behandlungszentren bei Anwendung der Gentherapie mit Zolgensma haben die Autoren eine modellhafte Kostenkalkulation erstellt, die die Arbeitsstunden von Ärzten, Pflegekräften, Physiotherapeuten und Case Managern bis hin zum Sozialarbeiter und Apotheker auflistet (siehe eTabelle). Sie basiert auf dem publizierten „Standard of Care“ für die Gentherapienachsorge. Die Kalkulation zeigt im ersten Jahr der Vor- und Nachsorge unter Gentherapie einen erheblichen personellen und finanziellen Ressourcenaufwand von gut 6 000 Euro, der aktuell von den Kostenträgern nicht vergütet wird.

Kalkulationsmodell für die ambulante Vor- und Nachsorge unter der Gentherapie mit Onasemnogene Abeparvovec (Zolgensma)®
Kalkulationsmodell für die ambulante Vor- und Nachsorge unter der Gentherapie mit Onasemnogene Abeparvovec (Zolgensma)®
eTabelle
Kalkulationsmodell für die ambulante Vor- und Nachsorge unter der Gentherapie mit Onasemnogene Abeparvovec (Zolgensma)®

Die Daten von mit Orphan Drugs behandelten Patienten sollten Ärzte zudem in einem Register erfassen. So können Informationen zur langfristigen Sicherheit und Wirksamkeit der Therapie gesammelt und Kriterien zur Indikationsstellung fortlaufend optimiert werden. In Deutschland steht für die SMA bereits ein geeignetes krankheitsspezifisches Register zur Verfügung (www.smartcare.de). Die vorhandenen Register müssen zu industrieunabhängigen und krankheitsgruppenspezifischen Registern ausgebaut werden, die europäische Standards hinsichtlich Datenschutz und Datenqualität erfüllen.

Der zunehmende Einsatz von Gentherapeutika und anderen hochpreisigen Medikamenten für Seltene Erkrankungen stellt das Gesundheitssystem vor enorme Herausforderungen. Das Beispiel der SMA zeigt eindrücklich, dass dabei dringend ein koordiniertes Vorgehen erforderlich ist. Bisher werden Gentherapien wie andere Arzneimittel nach einem im Arznei­mittel­markt­neuordnungs­gesetz (AMNOG) festgelegten Prozess bewertet. Ein mögliches Preismodell, das viele der genannten Forderungen für die neuen Therapien ergänzen würde, wäre das des dynamischen Evidenzpreises der Techniker Krankenkasse (2). Dabei entscheidet sich der G-BA schon vor der Zulassung entweder für einen dynamischen Evidenzpreis oder für das Standardverfahren der frühen Nutzenbewertung. Das TK-Modell sieht vor, dass sich der Preis in den ersten beiden Jahren nach Markteinführung am europäischen Durchschnittspreis orientiert und anschließend am Behandlungserfolg. Dieser muss in einem Register dokumentiert sein.

Dr. med. Andreas Ziegler, M.Sc.,
Universitätsklinikum Heidelberg

Prof. Dr. med. Wolfgang Müller-Felber,
Universitätsklinik Ludwig-Maximilians-Universität München

Prof. Dr. med. Andreas Hahn,
Universitätsklinikum Gießen und Marburg

PD Dr. med. Arpad von Moers,
DRK Kliniken Berlin

Prof Dr. med. Ulrike Schara,
Universitätsmedizin Essen

Prof. Dr. med. Janbernd Kirschner,
Universitätsklinikum Bonn

eTabelle im Internet:
www.aerzteblatt.de/192232
oder über QR-Code.

Medizinischer Hintergrund zur Therapie

Die SMA war bislang die führende genetisch bedingte Todesursache im Säuglingsalter (Inzidenz etwa 1:8 000 Neugeborene). Pathophysiologisch liegt zumeist eine homozygote Deletion des Survival-Motor-Neuron-1-(SMN1-)Gens vor, die zum Fehlen von SMN-Protein führt. Der Mangel an SMN-Protein kann in begrenztem Ausmaß durch das paraloge SMN2-Gen, welches in variabler Kopienzahl vorliegt, kompensiert werden. Der SMN-Proteinmangel führt durch fortschreitende Degeneration motorischer Vorderhornzellen im Rückenmark zur progressiven Muskelatrophie und zum Verlust motorischer Fähigkeiten. Nusinersen steigert über eine Splicingmodifikation des SMN2-Gens die Menge an funktionsfähigem SMN-Protein, jedoch sind repetitive und lebenslange Intrathekalgaben nach Aufsättigung alle vier Monate erforderlich. Die relativ kurze kodierende Sequenz des SMN1-Gens macht die SMA zur Modellerkrankung für die Gentherapie.

Zolgensma ist ein nicht replizierender, selbstkomplementärer Adenovirus-Assozierter-Vektor (AAV9) mit guter ZNS-Gängigkeit, der ein stabiles, voll-funktionales humanes SMN1-Gen transduziert. Vorteil gegenüber Nusinersen ist eine einmalige intravenöse Gabe. Aktuell liegen Erkenntnisse über eine stabile Langzeitwirkung über mindestens vier Jahre vor. Eindeutige Belege für eine Überlegenheit der Gentherapie gegenüber Nusinersen fehlen bisher. Da der Therapieerfolg vor allem vom Zeitpunkt des Beginns abhängt und betroffene Säuglinge bei Geburt in der Regel noch keine Symptome zeigen, überprüfen Pilotprojekte derzeit die Durchführbarkeit einer genetischen Hochdurchsatzuntersuchung als Grundlage einer zukünftigen Aufnahme der SMA in das nationale Neugeborenenscreeningpanel.

1.
Meyer R: „Iges sieht zahlreiche neue Gentherapien vor der Zulassung.“ Deutsches Ärzteblatt Online. https://www.aerzteblatt.de/n97756 (letzter Zugriff am 22. November 2019).
2.
Korzilius H: „Arzneimittel: Modelle für gerechtere Preise.“ Dtsch Arztebl 2019; 116 (11): A-503 / B-411 / C-40 VOLLTEXT
3.
Al-Zaidy SA, Mendell JR: „From Clinical Trials to Clinical Practice: Practical Considerations for Gene Replacement Therapy in SMA Type 1. Pediatric Neurology 2019. 100: 3–11 CrossRef MEDLINE
Kalkulationsmodell für die ambulante Vor- und Nachsorge unter der Gentherapie mit Onasemnogene Abeparvovec (Zolgensma)®
Kalkulationsmodell für die ambulante Vor- und Nachsorge unter der Gentherapie mit Onasemnogene Abeparvovec (Zolgensma)®
eTabelle
Kalkulationsmodell für die ambulante Vor- und Nachsorge unter der Gentherapie mit Onasemnogene Abeparvovec (Zolgensma)®
1.Meyer R: „Iges sieht zahlreiche neue Gentherapien vor der Zulassung.“ Deutsches Ärzteblatt Online. https://www.aerzteblatt.de/n97756 (letzter Zugriff am 22. November 2019).
2.Korzilius H: „Arzneimittel: Modelle für gerechtere Preise.“ Dtsch Arztebl 2019; 116 (11): A-503 / B-411 / C-40 VOLLTEXT
3.Al-Zaidy SA, Mendell JR: „From Clinical Trials to Clinical Practice: Practical Considerations for Gene Replacement Therapy in SMA Type 1. Pediatric Neurology 2019. 100: 3–11 CrossRef MEDLINE

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finnmocko
am Sonntag, 1. Dezember 2019, 21:50

Neugeborenen-Screening, Interessenskonflikte und mehr

Die Einführung der Gentherapie in der Therapie der Spinalen Muskelatrophie ist sicher nicht mehr aufzuhalten. Wenn die auf Kongressen aus diesem Jahr präsentierten Fallberichte auch nur ansatzweise repräsentativ wären, dann kann man eigentlich nur von einem medizinischen Wunder sprechen. Umsomehr müssen Verantwortliche in Politik, Pharmabehörden sowie Pharmaindustrie hier Gas geben, um bald möglichst Rechtssicherheit zu schaffen und die hoch brisanten Fragen, auch ethischer Natur, zur Finanzierung zu klären.
2 Anmerkungen aber noch: es ist aus meiner Sicht in hohem Masse bedenklich, wie in einigen Regionen in Deutschland so mir nichts dir nichts ein Neugeborenenscreening auf SMA eingeführt wurde. Hier ist ein erheblicher Einfluss der Pharmaindustrie zu vermuten und sonst übliche Qualitätsprüfungen vor Einführung von Screeningprogrammen scheinen hier umgangen worden zu sein.
Dies führt unter anderem zu dem wissenschaftlich eigentlich noch gar nicht untersuchtem Phänomen, dass plötzlich im Neugborenenscreening Kinder mit SMA 3, also der milderen, später manifesten Form, gefunden werden. Wie mit diesen Kindern umzugehen ist im Sinne von wann und welche Therapie, ist im Prinzip volkommen unklar.
EIne weitere Beobachtung: ich habe die grosse Befürchtung, dass schon bald alle pädiatrischen Muskelexpertinnen und Experten in Deutschland einen erheblichen Interessenskonflikt haben werden. Die Zahl derer, die ich bei verschiedenen "Lunch-Symposien" als Referenten oder Vorsitzende zur SMA-Therapie gesehen habe, nimmt stetig zu. Ich halte dies für eine bedenkliche Entwicklung und mahne zur Vorsicht, hier eine grösst mögliche Unabhänigigkeit zu wahren.
In diesem Sinne vermisse ich in diesem Artikel auch die Angabe von Interessenskonflikten der Autoren.