ArchivDÄ-TitelSupplement: PerspektivenSUPPLEMENT: Pneumologie & Allergologie 2/2019Präzisionsmedizin in der Allergologie: Realistische Erwartungen kommunizieren

SUPPLEMENT: Perspektiven der Pneumologie & Allergologie

Präzisionsmedizin in der Allergologie: Realistische Erwartungen kommunizieren

Dtsch Arztebl 2019; 116(49): [10]; DOI: 10.3238/PersPneumo.2019.12.06.02

Klimek, Ludger

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In der Allergologie wird vor allem durch die rekombinante Allergendiagnostik, aber auch durch prognostische und prädiktive Biomarker eine zielgerichtetere Therapie zu erwarten sein.

Foto: alphaspirit stock.adobe.com
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Individualisierte, personalisierte oder stratifizierte Ansätze in der Medizin eröffnen neue Möglichkeiten in der Allergologie. Die Vermeidung von Nebenwirkungen, gezielte Therapieansätze und stratifizierte Prävention versprechen besseres therapeutisches Ansprechen und optimale Resultate für unsere Patienten. Die Entwicklung der Pharmakogenomik, der molekularen Charakterisierung, der genetischen Sequenzierung und weiterer „-omics“ öffnen die Tür zu einzigartigen mechanistischen therapeutischen Möglichkeiten.

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Bereits verfügbare molekulare und rekombinante allergologische Diagnostik ermöglicht eine deutliche Verbesserung der diagnostischen Genauigkeit, vor allem bei Anaphylaxien und Lebensmittelallergien. Um stratifizierte therapeutische Ansätze umsetzen zu können, müssen allerdings regulatorische Rahmenbedingungen mit der biomedizinischen Entwicklung mithalten.

Endophänotypen bei allergischer Rhinitis und Asthma

Eine international hochrangig besetzte Autoreninitiative beschrieb 2011 Endotypen bei Asthma bronchiale (1). Hierfür wurden pathophysiologisch distinkte Untergruppen vorgeschlagen. Diese Klassifikation (Tabelle 1) ist derzeit noch „im Fluss“ (2).

Beziehung zwischen Asthma-Phänotypen und -Endotypen (nach [1]): Asthma-Phänotypen können in mehr als einem Endotyp vorhanden sein und Endotypen können mehr als einen Phänotyp enthalten
Beziehung zwischen Asthma-Phänotypen und -Endotypen (nach [1]): Asthma-Phänotypen können in mehr als einem Endotyp vorhanden sein und Endotypen können mehr als einen Phänotyp enthalten
Tabelle 1
Beziehung zwischen Asthma-Phänotypen und -Endotypen (nach [1]): Asthma-Phänotypen können in mehr als einem Endotyp vorhanden sein und Endotypen können mehr als einen Phänotyp enthalten

Für Rhinitisendotypen wurden Patienten in Pollenexpositionskammern untersucht (3, 4). Hierbei zeigten nach Pollenexposition langsam-symptomatische Patienten eher niedrige Symptomscores und schnelle Responder höhere Symptomscores. Patienten, die unter natürlichen Bedingungen schnell Symptome mit hohen Symptomscores entwickelten, zeigten in einer Pollenkammer eher niedrige Symptomlevel.

Es ist daher wahrscheinlich, dass klinische Studien mit einer zufälligen Zusammensetzung dieser Endotypen unterschiedliche und nicht vergleichbare Ergebnisse ergeben werden. Ferner ist das therapeutische Management mit Medikamenten, die durch solche Studien zugelassen wurden, möglicherweise inakkurat.

Welche Biomarker helfen bei der Therapieentscheidung?

Die Expression von Biomarkern wie zum Beispiel Periostin bei Asthma (5) korreliert mit einem guten Ansprechen auf die Gabe des Anti-IL-13-Antikörpers Lebrikizumab. Periostin könnte daher zukünftig als prädiktiver Biomarker validiert werden.

Ob Periostin auch bei dem neuen IL-4/IL-13-Antikörper Dupilumab (6) die Rolle eines prädiktiven Biomarkers einnehmen kann, ist fraglich. Dennoch gelten beide therapeutische Antikörper als potenziell interessante therapeutische Instrumente bei allergischem Asthma.

Osteopontin wird derzeit als möglicher Surrogatmarker untersucht und könnte auch als prognostischer Biomarker sowohl bei allergischer Rhinitis als auch bei chronischer Rhinosinusitis eine Rolle spielen.

Als Surrogatparameter identifizierten Kim et al. (7) die Dipeptidyl-Peptidase 10 (DPP10) als möglichen Biomarker für ASS-sensitives Asthma. Prospektive Kohortenstudien sind nun notwendig, um den Stellenwert dieser Marker zu evaluieren.

Für das atopische Ekzem wurde eine Klassifikation der Endophänotypen vorgeschlagen (8) (Grafik).

Stratifizierte Medizin beim atopischen Ekzem (mod. nach [8])
Stratifizierte Medizin beim atopischen Ekzem (mod. nach [8])
Grafik
Stratifizierte Medizin beim atopischen Ekzem (mod. nach [8])

Besonders relevant erscheinen die Möglichkeiten stratifizierbarer Ansätze in der Diagnostik und Risikoberatung bei Anaphylaxie (9). Durch die komponentenbasierte Diagnostik konnten auf diesem Wege Risikogruppen für die weizenabhängige belastungsinduzierte Anaphylaxie (WDEIA) sowie α3Gal-Sensibilisierungen charakterisiert werden. Letztere sind vor allem bei der Therapie mit humanisierten Antikörpern von Brisanz. So wurden seit den 1970er-Jahren einzelne Fälle von Anaphylaxien gegen rotes Fleisch beschrieben.

2007 veröffentlichte eine Arbeitsgruppe aus North Carolina (10), dass in klinischen Studien mit Cetuximab im mittleren Südosten der USA bis zu 20 % der Patienten eine Anaphylaxie bei Erstgabe entwickelten; an anderen Zentren war die Rate ≤ 3 %. Diese Reaktionen sind nicht gleichzusetzen mit den EGFR-abhängigen Hautausschlägen, die mit Therapieansprechen oder Überleben assoziiert sind (11).

Solche Reaktionen können auch bei anderen chimären therapeutischen Antikörpern auftreten, zum Beispiel Trastuzumab, Rituximab, Bevacizumab, Infliximab und Panitumumab. Untersuchungen der Patientenseren ergaben den Hinweis auf eine Sensibilisierung gegen ein Oligosaccharid: Galaktose-α-1,3-Galaktose (α-3Gal) im Fab-Fragment der therapeutischen Antikörper.

α-3Gal ist ein ubiquitäres Antigen von Säugetieren, Prosimianen und Primaten der neuen Welt. Primaten der alten Welt und Hominiden haben dieses Antigen evolutionär verloren.

Menschen bilden reichlich IgM und IgG, aber in seltenen Fällen auch IgE gegen α-3Gal: Es ist die Hauptbarriere für Xenotransplantation. Platts-Mills konnte eine Assoziation der Bissanamnese durch endemische Zecken im mittleren Südosten der USA („lone star tick“) sowie anaphylaktische Reaktionen gegen Cetuximab herstellen (12).

Eine schwedisch-spanische Studie zeigt eine kohortenassoziierte Gesamtsensibilisierung von 5,5–8 % (bzw. 1,8–2,2 % bei Cut-off von 0,35 kUA/L) (13). Der negativ-prädiktive Wert nach Bewertung von Seren onkologischer Patienten mit und ohne systemische Reaktion liegt bei circa 0,96, in Endemiegebieten bei circa 0,98 (14).

In einer Kohorte mit 25 Patienten mit Allergie gegen rotes Fleisch in Deutschland konnte in 100 % der Fälle eine α-3Gal-Sensibilisierung gezeigt werden (15). Die komponentenbasierte Diagnostik von α-3Gal ist sinnvoll und machbar für den In-vitro-Kit.

Im Sinne eines stratifizierten Risikomarkeransatzes ist aus Sicht der Autoren die Bestimmung von α-3Gal vor der Therapie mit chimären Antikörpern zu empfehen bei: Zeckenbissen in der Anamnese, erhöhter Reiseaktivität (mittl. Südwesten der USA, Zentralafrika, Ecuador, Australien), bekannter Atopie und Exposition zu Katzen.

Allergologische Stratifizierung setzt molekulare Diagnostik voraus

Traditionell wurden in der Allergologie fast ausschließlich Allergenextrakte zur Diagnostik verwendet (Pricktests, speziell IgE-Bestimmungen und Provokationstests mit Extrakten). Diese Extrakte enthalten die krankheitsauslösenden Komponenten neben weiteren, meist klinisch unbedeutenden Substanzen.

Inzwischen sind viele Allergene im engeren Sinne, das heißt die verantwortlichen Proteine (oder Allergenkomponenten), identifiziert worden. Sie stehen teilweise in rekombinanter oder aufgereinigter Form für die In-vitro-Diagnostik zur Verfügung. Bei den Allergenkomponenten handelt es sich um die eigentlich allergieauslösenden Proteine oder Glykoproteine. Sie sind Teil des Allergenextraks, der bislang zur Diagnostik eingesetzt wurde.

Diese allergieauslösenden Proteine im engeren Sinne werden definitionsgemäß als Major-, Intermediär- oder Minorallergene bezeichnet. Allergene werden hierbei durch das Immunsystem des Menschen definiert, wobei zwangsläufig eine epidemiologische Dimension in der Beschreibung ihrer Eigenschaften mitwirkt. So werden Allergenkomponenten als Majorallergene definiert, wenn bei ihnen über 50 % der Patienten reagieren. Minorallergene sind solche Komponenten, die von weniger als 10 % der Patienten erkannt werden. Im Bereich zwischen 10 % und 50 % werden Allergenkomponenten als Intermediärallergene bezeichnet.

Bei Verdacht auf Nahrungsmittelallergien beispielsweise kann die differenzierte Diagnostik von Einzelallergenkomponenten als Risikomarker benutzt werden, um die Notwendigkeit einer strengen diätetischen Behandlung und Ausstattung des Patienten mit einem Anaphylaxie-Notfallset zu beurteilen.

Als Risikoallergene wurden hierbei beispielsweise die Erdnussallergene Ara h 2 und Ara h 6 identifiziert wie auch die Sojaallergene Gly m 5/6 („Samenspeicherproteine“), die Haselnussallergene Cor a 8 und Cor a 9, das Pfirsichallergen Pru p 3 und das Weizenallergen Omega-5-Gliadin (Tri a 19 bei anstrengungsinduzierter Weizenanaphylaxie).

Somit kann eine molekulare Allergendiagnostik beispielsweise den enormen Aufwand einer strengen Karenzdiät oder aufwendige orale Provokationstestungen in weiten Teilen des Patientenkollektivs vermeiden, die Risikogruppen können anhand der molekularen Marker stratifiziert werden.

Komponentenbasierte Allergiediagnostik in der Praxis

Der Einsatz der komponentenbasierten Allergiediagnostik bringt in der Praxis nicht in allen Fällen klare Vorteile. Bei Vorliegen einfacher Sensibilisierungsmuster gegenüber häufigen Inhalationsallergenen ist die Verwendung herkömmlicher Extrakte meist ausreichend. Wertvoll ist die Verwendung von Einzelmolekülen zum Beispiel bei Vorliegen einer polyvalenten Pollensensibilisierung, die auf multiplen unabhängigen Sensibilisierungen beruhen oder teilweise oder hauptsächlich Ausdruck von Kreuzreaktionen gegenüber Panallergenen sein kann.

Bei der Indikationsstellung der spezifischen Immuntherapie ist mithilfe definierter Markerallergene (Tabelle 2) die sichere Diskriminierung möglich, gegen welche Pollen tatsächlich eine genuine Sensibilisierung vorliegt und mit welchen lediglich eine Kreuzreaktivität besteht. Möglicherweise lässt das individuelle Sensibilisierungsmuster auch eine gewisse Prognose hinsichtlich des zu erwartenden Therapieerfolges zu.

Markerallergene für echte Sensibilisierungen versus Kreuzreaktionen
Markerallergene für echte Sensibilisierungen versus Kreuzreaktionen
Tabelle 2
Markerallergene für echte Sensibilisierungen versus Kreuzreaktionen

Aktuell werden Möglichkeiten einer molekular definierten Immuntherapie mit rekombinanten Allergenfragmenten oder hypoallergenen Varianten in Studien evaluiert.

Individualisierte Allergologie: spezifische Immuntherapie

Ein Verbesserungspotenzial der spezifischen Immuntherapie (SIT) wird in der Entwicklung einer Therapie mit rekombinant hergestellten molekularen Majorallergenen und hypoallergen modifizierten rekombinanten Varianten (u. a. Peptide) gesehen (16). Entwicklungen im Bereich von rekombinanten Wildtypallergenen und hypoallergen modifizierten Allergenen sowie im Bereich der Peptidtherapie scheinen vielversprechend (17, 18).

Rekombinant hergestellte Allergene wurden erstmals im Jahr 1988 produziert (19, 20). Mittlerweile sind mehrere Hundert Allergene entschlüsselt und können rekombinant hergestellt werden. Man unterscheidet rekombinante Wildtypallergene, die genau die Eigenschaften des natürlichen Allergens imitieren, von modifizierten Allergenen, die eine veränderte Form des natürlichen Allergens darstellen. Beide Proteinarten können exakt molekular reproduziert und mit konstanten strukturellen und immunologischen Eigenschaften hergestellt werden (17).

Hypoallergen modifizierte Varianten der Wildtyp-allergene haben zum Ziel, mittels Modifikation durch Zerstörung oder Minderung von B-Zell-Epitopen insbesondere eine Reduzierung der IgE-Bindungsaktivität zu erreichen, dies jedoch unter Erhaltung der T-Zell-Epitope, die zur Induktion der T-Zell-Toleranz benötigt werden (17). Zudem ist eine Erhöhung der Immunogenität durch eine verbesserte T-Zell-Aktivierung möglich. Insbesondere die verminderte IgE-Reaktivität bei hypoallergen modifizierten Varianten könnte klinisch dazu führen, dass höhere Allergendosen appliziert werden könnten.

Eine weitere Alternative ist die sogenannte Peptidtherapie, bei der lineare Peptidsequenzen verwendet werden, die Fragmente des nativen Allergens repräsentieren. Unter Kenntnis der Proteinstruktur wird ein Peptidfragment einer bestimmten Länge mit passenden Eigenschaften ausgewählt. Aufgrund der kürzeren Aminosäuresequenz und des Strukturverlustes weisen sie eine niedrigere Allergenität auf. Es besteht somit eine geringere Wahrscheinlichkeit, dass Mastzellen durch „cross-linking“ von zellgebundenem IgE aktiviert werden (17).

Klinische Erfahrungen mit der Anwendung von rekombinanten Allergenen in der allergenspezifischen Immuntherapie stammen aus über 15 registrierten klinischen Studien. Die meiste Erfahrung besteht mit Graspollen- und Birkenpollenallergenen, es wurden aber auch Katzenhaarallergene oder Ragweedpollen eingesetzt (16, 21).

In Deutschland wurden aufgrund des Arzneimittelgesetzes in der Fassung der Bekanntmachung vom 12. Dezember 2005 (§ 35 Abs. 1 Nr. 2 und Abs. 2 sowie des § 80 Abs. 1 Nr. 1 und 2) die Vorschriften auf die Therapieallergene ausgedehnt, die für einzelne Personen aufgrund einer Rezeptur aus vorgefertigten Gebinden hergestellt werden und eines der folgenden Allergene enthalten: Spezies aus der Familie Poaceae außer Poa mays (Süßgräser außer Mais), Betula sp. (Arten der Gattung Birke), Alnus sp. (Arten der Gattung Erle), Corylus sp. (Arten der Gattung Hasel), Dermatophagoides sp. (Arten der Gattung Hausstaubmilbe), Bienengift und Wespengift.

Für Allergene aus anderen Quellen ist eine staatliche Chargenprüfung verpflichtend. Die am 7. November 2008 in Kraft getretene Therapieallergene-Verordnung (TAV) hat den deutschen Markt erheblich verändert. Nach Angaben des Paul-Ehrlich-Instituts (PEI) waren früher mehr als 6 000 verschiedene Allergenmischungen als Individualrezepturen erhältlich: Der größte Teil ist vom Markt verschwunden (22). Somit wurde durch die TAV zunächst ein großer Teil der therapeutisch möglichen Individualisierungen abgeschafft.

Dieses geschah vor allem vor dem Hintergrund fehlender Vergleichbarkeit der Therapieallergene – in Bezug auf Zusammensetzung, Dosis, Qualität und Wirksamkeit der häufigsten Allergene (Gräserpollen, Pollen frühblühender Bäume, Hausstaubmilben, Bienen- und Wespengift) – sowie fehlender Dosisfindungsstudien. Ziel war es, durch eine obligatorische Zulassung dieser Medikamente Präparate in reproduzierbarer und vergleichbarer Qualität für die große Menge an allergischen Patienten zur Verfügung zu stellen.

Rekombinante Diagnostik, rekombinante Therapie?

Für allergologisch tätige Ärzte gibt es 2 wesentliche Perspektiven aus der Präzisionsmedizin: Erstens eine maßgeschneiderte Immuntherapie, die sich am molekularen Sensibilisierungsmuster orientiert. Hier könnte eine Therapie mit rekombinanten Allergenen oder Peptiden sehr gut individualisierbar sein, indem man genau die molekularen Allergenkomponenten immuntherapiert, gegen die der Patient sensibilisiert ist. Allerdings steht solchen Ansätzen die regulatorische Sicht diametral entgegen: Derzeit müsste jede dieser möglichen individuellen rekombinanten Allergenkombinationen ein zentrales Zulassungsverfahren durchlaufen (23).

Der zweite Aspekt betrifft prognostische und prädiktive Biomarker: Diese könnten erlauben, Patienten zu einem früheren Zeitpunkt im Sinne einer Sekundärprävention zu immuntherapieren. Hier benötigen wir mehr große Kohortenstudien und Interventionsstudien, um die Biomarker zu validieren.

Fazit

  • Stratifizierte Medizin spielt eine zunehmende Rolle auch in der Allergologie. Was in der onkologischen Therapie mit Biologicals begonnen hat, setzt sich zunehmend in der Allergologie fort.
  • Eine medizinethische Bewertung der Möglichkeiten der stratifizierten Medizin sowie die gesetzgeberische Umsetzung zum Schutz der Patienten vor möglicher Diskriminierung stehen in Deutschland noch aus.
  • Auch wenn die Chancen und Möglichkeiten durch genomische Medizin, „-omics“ und „molecular fingerprinting“ enorm sind, muss – beginnend bei den Begrifflichkeiten – ein realistischer Erwartungshorizont kommuniziert werden.
  • Da die Begriffe Individualisierung und Personalisierung sehr viel mehr als nur molekulare Signalwege und Genomik implizieren, ist der Begriff Stratifizierung zu bevorzugen.
  • In der Allergologie wird vor allem durch rekombinante Allergendiagnostik, aber auch durch prognostische und prädiktive Biomarker eine zielgerichtetere Therapie zu erwarten sein.

DOI: 10.3238/PersPneumo.2019.12.06.02

Prof. Dr. med. Ludger Klimek
Zentrum für Rhinologie und Allergologie, Wiesbaden

Interessenkonflikt: Prof. Klimek erhielt Beraterhonorare, Reisekosten- und Kongressgebührenerstattungen von den Firmen ALK, HAL, Bencard, Allergopharma, Lofarma, Roxall und Leti.

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit4919

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Stratifizierte Medizin beim atopischen Ekzem (mod. nach [8])
Stratifizierte Medizin beim atopischen Ekzem (mod. nach [8])
Grafik
Stratifizierte Medizin beim atopischen Ekzem (mod. nach [8])
Beziehung zwischen Asthma-Phänotypen und -Endotypen (nach [1]): Asthma-Phänotypen können in mehr als einem Endotyp vorhanden sein und Endotypen können mehr als einen Phänotyp enthalten
Beziehung zwischen Asthma-Phänotypen und -Endotypen (nach [1]): Asthma-Phänotypen können in mehr als einem Endotyp vorhanden sein und Endotypen können mehr als einen Phänotyp enthalten
Tabelle 1
Beziehung zwischen Asthma-Phänotypen und -Endotypen (nach [1]): Asthma-Phänotypen können in mehr als einem Endotyp vorhanden sein und Endotypen können mehr als einen Phänotyp enthalten
Markerallergene für echte Sensibilisierungen versus Kreuzreaktionen
Markerallergene für echte Sensibilisierungen versus Kreuzreaktionen
Tabelle 2
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