ArchivDÄ-TitelSupplement: PerspektivenSUPPLEMENT: Pneumologie & Allergologie 2/2019Therapie der COPD: Welcher Patient von welcher Medikation profitiert

SUPPLEMENT: Perspektiven der Pneumologie & Allergologie

Therapie der COPD: Welcher Patient von welcher Medikation profitiert

Dtsch Arztebl 2019; 116(49): [4]; DOI: 10.3238/PersPneumo.2019.12.06.01

Koczulla, Andreas Rembert; Greulich, Timm; Idzko, Marco

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Für die Behandlung der COPD stehen Mono-, Dual- und Tripletherapien zur Verfügung. Generell tendiert die Versorgung der lungenkranken Patienten in Richtung Individualisierung. Tipps für die Praxis.

Foto: Ampel_vegefox.com stock.adobe.com
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Das Ziel der medikamentösen Therapie bei der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (COPD) ist, die Häufigkeit und den Schweregrad von Exazerbationen zu vermeiden und Symptome wie Dyspnoe, Belastungsdyspnoe und Husten zu lindern oder nach Möglichkeit zu vermeiden. Insgesamt soll eine Verbesserung der Lebensqualität und der körperlichen Leistungsfähigkeit erreicht werden, da die Aktivität mit dem Überleben vergesellschaftet ist (1). Durch die Publikation von Studien, die sich mit einer fixen Tripplekombination beschäftigen, ist gerade auch die Verwendung des inhalativen Kortikosteroids erneut in den Fokus der Diskussion gerückt.

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Status quo der Therapie

Aus den Daten der DACCORD-Studie (Tabelle 1), einer noch laufenden longitudinalen nichtinterventionellen Beobachtungsstudie in Deutschland, wurde 2015 auf Basis der ersten 5 924 Patienten (rekrutiert zwischen November 2012 und November 2013) festgestellt, dass diese sich (auf Basis der spirometriebasierten COPD-Klassifikation von 2010) nach dem Schweregrad unterteilen in:

  • GOLD I : 17,6 %,
  • GOLD II : 48,6 %,
  • GOLD III: 27,9 %,
  • GOLD IV: 5,9 %.
Aktuelle Daten aus dem DACCORD-Register Deutschland
Aktuelle Daten aus dem DACCORD-Register Deutschland
Tabelle 1
Aktuelle Daten aus dem DACCORD-Register Deutschland

Basierend auf der 2011er-Klassifikation zeigte sich bei Verwendung des COPD-Assessment-Tests (CAT), einem gängigen Test zur Klassifikation der Lebensqualität,

  • bei 6,3 % eine GOLD-Klasse A,
  • bei 43,7 % eine GOLD-Klasse B,
  • bei 3,2 % eine GOLD-Klasse C,
  • bei 45,3 % eine GOLD-Klasse D.

Nutzte man jedoch den modifizierten British-Medical-Research-Council-Fragebogen (mMRC), der die Dyspnoe abfragt, war das Ergebnis deutlich verschoben (2). Hier wiesen auf:

  • 23,5 % die GOLD-Klasse A,
  • 26,4 % die GOLD-Klasse B,
  • 14,4 % die GOLD-Klasse C,
  • 34 % die GOLD-Klasse D.

Generell wurde – unabhängig von der Klassifikation – in sehr frühen Stadien ein inhalatives Kortikosteroid (ICS) verschrieben. Basierend auf GOLD 2011 und dem CAT-Test erhielten eine ICS-haltige Therapie:

  • 30 % in der GOLD-Klasse A,
  • 30 % in der GOLD-Klasse B,
  • 35 % in der GOLD-Klasse C,
  • 37 % in der GOLD-Klasse D.

Eine kürzlich publizierte Arbeit zur Therapie von COPD-Patienten bei Hausärzten, Internisten und Pneumologen (3) zeigt zwar, dass die Medikation mit ICS als Monosubstanz (glücklicherweise) abnimmt, die mit ICS-haltigen Kombinationen jedoch nur geringfügig sinkt (2007: 34,9 %, 2017: 29,7 %). Gerade in frühen Stadien der Erkrankung kommt ICS nach wie vor zum Einsatz.

Therapiebeginn nach Leitlinie

Im Folgenden wird die leitliniengerechte COPD-Therapie für die einzelnen GOLD-Klassen dargestellt (1). Bei therapienaiven Patienten ist nach Diagnose der COPD bei nur mäßiger COPD-Symptomatik die Monotherapie mit einer bronchialerweiternden Substanz anzustreben. Es kommt hier zu einer Erschlaffung des muskulären Tonus der Atemwege. Über die Abnahme der Überblähung in Ruhe und bei körperlicher Belastung kann eine Steigerung der körperlichen Belastbarkeit des Patienten erreicht werden. Zur Gruppe der bronchodilatierenden Behandlungsmöglichkeiten zählen Anticholinergika sowie Beta-2-Sympathomimetika:

Die Anticholinergika (LAMAs) wirken über die Blockade von Acetylcholin am muskarinergen Rezeptor und führen zu einer Verbesserung von Lungenfunktion, Symptomen und Lebensqualität.

Die Beta-2-Sympathomimetika relaxieren die glatte Bronchialmuskulatur durch Bindung an den Beta-2-Rezeptor. Für langwirksame Beta-2-Sympathomimetika konnte eine signifikante Besserung der Lungenfunktion, der Dyspnoe, der Exazerbationsrate und der Lebensqualität gezeigt werden.

Patienten der GOLD-Klasse A

Für COPD-Patienten der Gruppe A wird eine bedarfsorientierte Therapie mit kurzwirksamen Bronchodilatatoren (kurzwirksame Anticholinergika bzw. kurzwirksame Beta-2-Sympathomimetika) begonnen, die zu einer Symptomverbesserung bei tageszeitlichen Symptomspitzen beziehungsweise vermehrter Belastung führt.

Bei Symptompersistenz kann die Therapie mit einem langwirksamen Bronchodilatator ergänzt werden. Möglicherweise sind LAMAs auch in diesen frühen Stadien schon eine sinnhafte Therapieoption. Bei 841 Patienten mit milder bis moderater COPD, die in eine LAMA-Gruppe und eine Placebogruppe randomisiert wurden, führte die Gabe von einem Anticholinergikum zu einer Verbesserung der Lungenfunktion (4). Die LAMA-Gruppe wies nach 2 Jahren ein höheres Pre-Bronchodilatator-FEV1 von 157 ml auf.

Patienten der GOLD-Klasse B

Therapienaive Patienten werden initial mit einem langwirksamen Bronchodilatator behandelt (LAMA oder LABA). Bei Nichtansprechen der Monotherapie kann eine Eskalation auf eine LAMA/LABA-Kombination erfolgen.

Bei hochsymptomatischen Patienten (z. B. CAT > 20) kann in Ausnahmefällen bereits initial mit einer LAMA/LABA-Kombination gestartet werden. Wichtig ist in diesem Fall, dass bei Ansprechen der Medikation langfristig auch eine Deeskalation auf eine Monotherapie in Erwägung gezogen werden sollte (5).

Bereits im Frühstadium der Erkrankung sind Komorbiditäten (kardial: KHK, Herzinsuffizienz; psychiatrisch: Depression, Angststörungen) abzuklären, die die Symptomatik der COPD imitieren oder aggravieren können.

Nichtansprechen der Medikation kann auch die Folge einer nicht korrekt durchgeführten Inhalationstherapie sein, die eine entsprechende Schulung und/oder einen Wechsel des Inhalationsdevices erfordert (6).

Patienten der GOLD-Klasse C und D

Auch in der Gruppe C und D spielt die Basismedikation aus einem Anticholinergikum und/oder einem Beta-2-Mimetikum eine wichtige Rolle. Welche Empfehlungen gibt es bezüglich des Behandlungsbeginns? Entscheidungskriterien, wann ein LAMA oder ein LABA eingesetzt werden sollte, liefern die Ergebnisse der POET-Studie. Eingeschlossen waren Patienten mit einem FEV1 ≤ 70 % des Sollwerts (Post-BD) und ≥ 1 Exazerbation im Vorjahr.

Danach war die Rate der COPD-Exazerbationen unter dem Anticholinergikum Tiotropium (1×18 µg/Tag, HandiHaler®) geringer als unter dem langwirksamen Betamimetikum Salmeterol (2×50 µg/Tag HFA-MDI). Die Ergebnisse sprechen dafür, die Therapie zunächst mit einem LAMA zu beginnen, auch wenn beide Substanzklassen bronchodilatatorisch wirksam sind und Symptome mindern können (7).

Die INVIGORATE-Studie, bei der das modernere Betamimetikum Indacaterol ebenfalls mit Tiotropium verglichen worden ist, kam zum gleichen Ergebnis: Unter dem Anticholinergikum (LAMA) wurde sowohl die Zeit bis zur ersten Exazerbation verlängert als auch die jährliche Exazerbationsrate reduziert (8).

Bei starken Symptomen kann die Kombination aus LAMA/LABA sinnvoll sein; ein erhöhter COPD-Assessment-Test (z. B. CAT ≥ 10) unterstützt die Therapieentscheidung. Dies gilt auch für therapienaive Patienten.

LABA/LAMA vs. LAMA

Unter Fixkombinationen mit LABA/LAMA zeigten sich im Vergleich zur LAMA-Monotherapie (9, 10) weniger Exazerbationen – obwohl das Ausmaß des Effekts relativ gering und statistisch nicht durchgehend signifikant war. Daher empfehlen die aktuellen GOLD-Leitlinien initial eine Monotherapie mit LAMA. Bei fehlender Symptomkontrolle und/oder Auftreten von Exazerbationen (ohne Hinweis auf erhöhte Bluteosinophile) sollte eine Eskalation auf eine LAMA/LABA-Kombination erfolgen.

ICS als Ergänzung zur Therapie

Die Effekte von Kortikosteroiden auf die pulmonale und systemische Inflammation der COPD sind limitiert. Nebenwirkungen wie Pneumonien, Osteoporose oder Diabetes werden daher kritisch diskutiert (11). Dennoch haben in Deutschland in der Vergangenheit etwa 7 von 10 COPD-Patienten inhalative Kortikosteroide (ICS) erhalten, obwohl diese Therapie nur in maximal 20 % der Fälle indiziert war.

Bei Patienten, die unter einer bronchodilatatorischen Monotherapie häufig exazerbieren und erhöhte Bluteosinophile aufweisen (Tabelle 2), kann der Therapiewechsel auf einen LABA/ICS erwogen werden. Es konnte gezeigt werden, dass bei häufig beziehungsweise sehr häufig exazerbierenden Patienten die ICS/LABA/LAMA-Kombination Vorteile gegenüber LAMA/LABA haben kann (12). Das setzt allerdings konsequentes Abfragen und Dokumentieren von Exazerbationen voraus.

Medikamentöse Dauertherapieempfehlung der COPD (1)
Medikamentöse Dauertherapieempfehlung der COPD (1)
Tabelle 2
Medikamentöse Dauertherapieempfehlung der COPD (1)

Fixe Triple vs. Einzelkomponenten

Vor diesem Hintergrund stellt sich die Frage, inwieweit eine fixe Triplekombination der separaten Applikation von Einzelsubstanzen als gleichwertig anzusehen ist. Diesbezüglich gibt es lediglich eine Studie, in der die fixe Triplekombination mit einer Kombination der Monosubstanzen verglichen worden ist. Allerdings waren in den Vergleichsarmen unterschiedliche Anticholinergika verwendet worden. Dennoch erwiesen sich beide Therapieformen als gleich effektiv (13).

Ein Ampelschema kann helfen, den Einsatz der ICS pragmatisch zu strukturieren (Grafik) (14).

Ampelschema zum Gebrauch der ICS
Ampelschema zum Gebrauch der ICS
Grafik
Ampelschema zum Gebrauch der ICS

ICS-Gabe abhängig von Exazerbationen und Eosinophilen

In der klinischen Entscheidung, ob ein ICS notwendig ist, unterstützen folgende Fragen (Tabelle 2):

  • Exazerbiert der Patient regelmäßig? (Wohlwissend, dass die Historie nicht immer leicht zu rekonstruieren ist.).
  • Führten die Exazerbationen zu Hospitalisierung?

Bei mehr als 2 moderaten COPD-Exazerbationen pro Jahr respektive einer COPD-bedingten Hospitalisation sollten die eosinophilen Granulozyten bestimmt werden. Bei einer Absolutzahl von 300/µl als Surrogatparameter is die ICS-Therapie indiziert.

Auch Patienten mit einem begleitenden Asthma profitieren von einer ICS-Therapie.

Welche Eosinophilenzahl ist als Normwert zu betrachten?

Basierend auf ersten Ergebnissen der österreichischen Lead Study (www.leadstudy.at), die auf dem Kongress der American Thoracic Society (ATS) 2019 in Dallas vorgestellt wurden, gelten Werte > 150/µl als erhöht (15).

Bei Patienten mit einer moderaten COPD-Exazerbation pro Jahr und einer Eosinophilenzahl von 150/µl ist eine ICS-Gabe zu erwägen. Hier empfehlen die Autoren die kritische Evaluation der Therapie (Wirkungen/Nebenwirkungen) nach etwa 1–2 Quartalen. Zweimalige Messungen der absoluten Eosinophilenzahlen können hilfreich sein. Selbstverständlich muss der Zeitfaktor in Hinblick auf die Exazerbationen berücksichtigt werden. So ist ein schnelles Absetzen wegen Pneumonie denkbar.

Kritisch hinterfragt werden sollte der ICS-Einsatz (Grafik) bei Patienten, die

  • nicht exazerbieren,
  • Pneumonien aufweisen,
  • eine niedrige Eosinophilenzahl haben oder
  • eine Historie für mykobakterielle Infektion.

Das Ampelschema ist nach den bisher veröffentlichten Post-hoc-Analysen für die Kombination aus Exazerbationen und erhöhten Eosinophilen erstellt. Fehlen diese Kriterien, gibt es bislang keine durch Daten abgesicherte Vorgehensweise. Was ist beispielsweise zu tun:

  • bei einer Eosinophilenzahl von < 150/µl bei vielen Exazerbationen?
  • bei einer Eosinophilenzahl von > 300/µl ohne Exazerbation?

Die Autoren empfehlen in diesen Fällen einen pragmatischen Ansatz. Vor dem Hintergrund, dass Patienten mit erhöhten Eosinophilen einen rasanteren FEV1-Verlust aufweisen, sollte der Einsatz eines ICS in Betracht gezogen werden (16).

Bei vermehrten Exazerbationen ist nach GOLD auch bei ≥ 100 Eosinophilen bereits an einen ICS-Einsatz zu denken. Nach Ansicht der Autoren sollte in diesen Fällen zumindest eine enge ärztliche Anbindung erfolgen, um den Therapieerfolg oder aber auch unerwünschte Nebenwirkungen zu kontrollieren, um frühzeitig reagieren zu können. Hier können die bereits erwähnten 1–2 Quartale Kontrollabstand hilfreiche Zeitfenster sein. Eine kritische Überprüfung von Komorbiditäten als mögliche Ursache der Symptome und auch vermeintlicher Exazerbationen sei nochmals angeraten; auch die erneute Schulung auf ein anderes Inhalationsdevice kann sinnvoll sein (6).

Deeskalation: ICS herausnehmen

COPD-Patienten unter einer inhalativen Dreifachtherapie mit 2 Bronchodilatatoren und einem Kortikosteroid können ohne nachteilige Konsequenzen auf eine duale Bronchodilatation umgestellt werden, sofern sie keine häufigen Exazerbationen und keine Eosinophilenzahlen über 300/μl aufweisen. Das legen die Ergebnisse der Sunset-Studie nahe (17). Hierbei wurden 1 053 Patienten mit moderater bis schwerer COPD untersucht, ein Drittel hatte im Vorjahr eine Exazerbation erlitten. Alle Patienten waren vor Studienbeginn mindestens 6 Monate lang mit einer Tripletherapie aus LABA/LAMA/ICS behandelt worden.

In der Run-in-Phase von 4 Wochen wurden alle Patienten auf die gleiche inhalative Tripletherapie, bestehend aus Tiotropium, Salmeterol und Fluticason, eingestellt. Die Randomisierung erfolgte in einem Therapiearm, der über 6 Monate die vorangegangene Therapie weiter erhielt, sowie einer Gruppe, die auf die duale Bronchodilatation, bestehend aus Indacaterol und Glycopyrronium, ohne ein zusätzliches inhalatives Kortikosteroid umgestellt worden ist. Es wurde also die Deeskalation von Tripletherapie auf duale Bronchodilatation untersucht.

Den primären Endpunkt dieser Studie bildete die Nichtunterlegenheit bezüglich der FEV1-Veränderungen (Trough FEV1) nach einem halben Jahr. Der Unterschied in den beiden Gruppen war gering und betrug 26 ml. Aufgrund des Konfidenzintervalls von 1−53 ml war die Studie im Ergebnis nicht signifikant. Das Ziel der Nichtunterlegenheit wurde knapp verfehlt. In der Gesamtpopulation der Studie zeigte sich jedoch nach Absetzen des inhalativen Kortikosteroids kein negativer Effekt hinsichtlich der Exazerbationsrate – diese betrug 0,52 Exazerbationen pro Jahr unter LABA/LAMA-Therapie und 0,48 unter LABA/LAMA/ICS-Therapie.

Sah man sich aber in dieser Studie die Eosinophilen-Absolutwerte näher an, dann wiesen Patienten mit mehr als 300 Eosinophilen/µl ein deutlich erhöhtes Exazerbationsrisiko auf (17).

Auch die bereits 2014 publizierte WISDOM-Studie (18) hatte den Effekt eines ICS-Absetzens bei 2 485 COPD-Patienten untersucht, wobei die Teilnehmer dieser Studie eine ausgeprägtere Exazerbationsanamnese aufwiesen; außerdem waren zuvor nicht alle konsistent mit ICS über einen längeren Zeitraum behandelt worden. In dieser Studie war das Absetzen von ICS der Weiterbehandlung nicht unterlegen. Doch auch bei diesen Patienten kam es zu einer leichten FEV1-Verschlechterung um 43 ml nach 12 Monaten. Die WISDOM-Studie bestätigte ebenfalls, dass Patienten mit hohen Eosinophilenwerten eher vom Fortsetzen der ICS-Therapie profitierten.

Respiratorische Insuffizienz

Neben der medikamentösen Therapie gilt es auch an die respiratorische Insuffizienz zu denken, die entsprechend der Leitlinie (LTOT) mit Langzeitsauerstoffgabe zu therapieren ist. Die ventilatorische Insuffizienz macht eine Beatmungstherapie notwendig. Bei einem ausgeprägten Emphysem kann über eine chirurgische und endoskopische Lungenvolumenreduktion nachgedacht werden.

Die Erhöhung der körperlichen Aktivität spielt neben den genannten Therapien eine ganz wesentliche Rolle. Die pneumologische Rehabilitation als multimodale Therapiemaßnahme ist eine immens wichtige Therapieform, die bislang bei der COPD noch viel zu wenig eingesetzt wird.

Fazit

  • In der Summe spielt bei der Therapie der Volkserkrankung COPD die Individualisierung eine immer größere Rolle.
  • Nach wie vor sind diesbezüglich noch viele Fragen offen und müssen durch weitere Studien aufgenommen werden.
  • Insbesondere ist mit der Eosinophilenzahl nach jetzigem Stand ein erfolgversprechender Biomarker vorhanden.
  • Dass dieser für die meisten behandelnden Ärzte nicht onsite zur Verfügung steht, ist den Autoren bewusst.

DOI: 10.3238/PersPneumo.2019.12.06.01

Prof. Dr. med. Andreas Rembert Koczulla
Lehrstuhl für pneumologische Rehabilitation,
Chefarzt Fachzentrum für Pneumologie,
Schön Klinik Berchtesgadener Land

Klinik für Pneumologie Philipps Universität Marburg
Mitglied des Deutschen Zentrums für Lungenforschung

Priv.-Doz. Dr. med. Timm Greulich
Universitätsklinikum Gießen/Marburg, Standort Marburg
Klinik für Innere Medizin, Schwerpunkt Pneumologie
Mitglied des Deutschen Zentrums für Lungenforschung

Prof. Dr. med. Marco Idzko
Leiter der Klinischen Abteilung Pulmologie
Allgemeines Krankenhaus Wien

Interessenkonflikt: Prof. Koczulla erhielt Vortrags- und Beraterhonorare sowie Kongressgebühren- und Reisekostenerstattungen von den Firmen No-vartis, Boehringer-Ingelheim, GSK, Astra Zeneca, Chiesi und Berlin Chemie. PD Dr. Greulich erhielt Vortrags- und Beraterhonorare von Astra Zeneca, Boehringer-Ingelheim, Chiesi, GSK, Mundipharma, Berlin Chemie und Novartis sowie Kongressgebühren- und Reisekostenerstattungen von Astra Zeneca, Berlin-Chemie, Boehringer-Ingelheim und Novartis. Prof. Idzko erhielt Vortrags- und Beraterhonorare von Astra Zeneca, Berlin-Chemie, Boehringer-Ingelheim, Chiesi, Novartis sowie Kongressgebühren- und Reisekostenerstattungen von Astra Zeneca, Boehringer-Ingelheim, Chiesi und Menarini.

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit4919

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Ampelschema zum Gebrauch der ICS
Ampelschema zum Gebrauch der ICS
Grafik
Ampelschema zum Gebrauch der ICS
Aktuelle Daten aus dem DACCORD-Register Deutschland
Aktuelle Daten aus dem DACCORD-Register Deutschland
Tabelle 1
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Medikamentöse Dauertherapieempfehlung der COPD (1)
Medikamentöse Dauertherapieempfehlung der COPD (1)
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