ArchivDeutsches Ärzteblatt49/2019Mukoviszidose: Eine Dreifachtherapie ist hocheffektiv und der Zweierkombination überlegen

MEDIZINREPORT: Studien im Fokus

Mukoviszidose: Eine Dreifachtherapie ist hocheffektiv und der Zweierkombination überlegen

Dtsch Arztebl 2019; 116(49): A-2308 / B-1892 / C-1838

Meyer, Rüdiger

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Foto: zefart/iStock
Foto: zefart/iStock

Ursache der Mukoviszidose ist ein Defekt im CFTR-Gen, der zu Fehlfunktionen eines Anionenkanals in den Schleimhautzellen führt. Sogenannte CFTR-Modulatoren können die Fehlfunktion des CFTR-Kanals zwar beeinflussen. Bei der häufigsten Mutation F508del ist eine Korrektur deshalb schwierig, weil sie zu mehreren unterschiedlichen molekularen Veränderungen führt, die mit einem Wirkstoff nicht effektiv korrigiert werden können. Nun liegen Daten von Mehrfachkombinationen aus Phase-3-Studien vor.

An einer Studie haben 403 Patienten im Alter von > 12 Jahren teilgenommen, bei denen eines der beiden CFTR-Allele eine F508del-Mutation und das andere eine Minimalfunktionsmutation enthielt (1). Die Patienten wurden randomisiert über 24 Wochen mit der Kombination Elexacaftor, Tezacaftor, Ivacaftor oder Placebo behandelt. Primärer Endpunkt war die Veränderung der Einsekundenkapazität (FEV1), ein Maß für den Luftstrom in den Atemwegen, nach 4 Wochen.

In der Verumgruppe verbesserte sich die FEV1 gegenüber Placebo um 13,8 %-Punkte. Der Vorteil blieb bis zum Ende der Studie nach 24 Wochen erhalten. Das Risiko für Exazerbationen verringerte sich während dieser Zeit um 63 %. Die krankheitsbezogene Lebensqualität verbesserte sich im standardisierten Fragebogen (CFQ-R) signifikant um 20,2 Prozentpunkte (0–100 Punkte). Der Salzverlust über den Schweiß, Folge der verminderten Chlorid-Ausscheidung in Schleimhäuten, nahm um 41,8 mmol/L ab.

In der zweiten prospektiv randomisierten Phase-3-Studie wurde die Dreierkombination mit der bereits zugelassenen Kombination Ivacaftor/ Tezacaftor verglichen (2). 107 Patienten mit F508del-Mutationen in beiden CFTR-Genen erhielten Ivacaftor plus Tezacaftor oder zusätzlich Elexacaftor. Die FEV1 verbesserte sich bei der Dreierkombination signifikant um 10,0 %-Punkte. Der Salzverlust über den Schweiß wurde um 45,1 mmol/L vermindert, der CFQ-R verbesserte sich um 17,4 Punkte.

Fazit: Die Dreierkombination Elexacaftor, Tezacaftor, Ivacaftor verbessert die Ergebnisse der bisher zugelassenen Zweierkombination klinisch relevant. Experten im deutschsprachigen Raum sehen darin einen Durchbruch für die Therapie und hoffen auf eine Zulassung in naher Zukunft. Rüdiger Meyer

  1. Middleton PG, Mall MA, Drevinek P, et al.: Elexacaftor – Tezacaftor – Ivacaftor for cystic fibrosis with a single Phe508del allele. N Eng J Med 2019; 381: 1809–19.
  2. Heijerman HGM, McKone EF, Downey DG, et al.: Efficacy and safety of the elexacaftor plus tezacaftor plus ivacaftor combination regimen in people with cystic fibrosis homozygous for the F508del mutation: a double-blind, randomised, phase 3 trial. Lancet 2019 https://doi.org/10.1016/S0140–6736(19) 32597–8.

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