ArchivDeutsches Ärzteblatt50/2019Systemische Sklerose: Nintedanib bremst Lungenfibrose

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Systemische Sklerose: Nintedanib bremst Lungenfibrose

Dtsch Arztebl 2019; 116(50): A-2358

Mosler, Nana

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Der Tyrosinkinaseinhibitor Nintedanib halbiert nahezu den Verlust an Lungenfunktion bei Patienten mit systemischer Sklerose mit assoziierter interstitieller Lungenerkrankung. Die Verlangsamung des Krankheitsverlaufs bedeutet auch eine Reduktion der hohen fallspezifischen Mortalität.

Die FDA hat den Tyrosinkinase-inhibitor (TKI) Nintedanib (Ofev®, Boehringer Ingelheim) bei Patienten mit systemischer Sklerose (SSc) mit assoziierter interstitieller Lungenerkrankung (SSc-ILD) zugelassen. Die SENSCIS®-Studie mit 576 Patienten belegt, dass Nintedanib den Verlust der Lungenfunktion – gemessen an der forcierten Vitalkapazität (FVC) über 52 Wochen – um 44 % reduziert, gegenüber Placebo also nahezu halbiert (1). Die Verringerung der Abnahme der Lungenfunktion bedeutet für Patienten eine Verlangsamung des Krankheitsverlaufs und damit ein längeres Überleben.

An der doppelblinden randomisierten placebokontrollierten Studie nahmen 576 Patienten mit SSc-ILD aus mehr als 32 Ländern teil. Primärer Endpunkt war der FVC-Verlust (ml/Jahr) über 52 Wochen. Am Ende der 52-wöchigen Studie betrug der jährliche FVC-Verlust bei mit Nintedanib behandelten Patienten -52,4 ml/Jahr im Vergleich zu -93,3 ml/Jahr unter Placebo (absolute Differenz 41,0 ml/Jahr [95-%-KI 2,9–79,0] p = 0,04). Dies entspricht einer relativen Differenz von 44 % bei der Abnahme der Lungenfunktion (1, 2).

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Gesicherte Lungenfibrose

Einschlusskriterien waren die Diagnose einer SSc, bei der der Beginn der Erkrankung nicht länger als 7 Jahre zurücklag, eine durch Computertomografie gesicherte Lungenfibrose, ein FVC-Wert der Lungenfunktionsprüfung über 40 % sowie eine Kohlenmonoxid-Diffusionskapazität von 30–89 % des Normalwertes. Die Patienten erhielten randomisiert 2-mal täglich 150 mg Nintedanib oder Placebo. Patienten, die mit Mycophenolat oder Methotrexat behandelt wurden und/oder Prednison bis zu 10 mg/Tag einnahmen, durften teilnehmen.

An SSc oder Sklerodermie leiden 15–24 von 100 000 Menschen in Europa (3). SSc ist eine Autoimmunerkrankung des Bindegewebes, von der Frauen etwa 3- bis 4-mal häufiger betroffen sind. Sie tritt zwischen 25 und 55 Jahren erstmals auf (3, 4). Ein Viertel entwickelt innerhalb von 3 Jahren nach Diagnose eine klinisch relevante Lungenbeteiligung (5). Dann spricht man von SSc-ILD (6, 7). Für SSc-ILD gibt es bisher keine zugelassenen Behandlungsoptionen, die den Krankheitsverlauf effektiv und zielgerichtet beeinflussen (1, 7, 8).

„Oft sagt der Patient, ich kann nicht mehr so weit laufen oder kann meinen Sport nicht mehr machen“, beschrieb Prof. Dr. med. Ulf Müller-Ladner, Bad Nauheim, Symptome der SSc-ILD, die sich vor allem als Leistungsminderung, Husten und Dyspnoe (in Ruhe und bei Belastung) bemerkbar machen. Zusätzlich komme es zu Vernarbungen an der Haut, Schluck- und Durchblutungsstörungen, ergänzte Prof. Dr. Andreas Günther, Gießen.

Therapeutisch werden bislang Immunsuppressiva (z. B. Mycophenolat, Cyclophosphamid) oder Methotrexat plus Vasodilatatoren eingesetzt. Nintedanib ist ein TKI, der Rezeptoren für Wachstumsfaktoren (VEGF, FGF und PDGF) hemmt. Bei der Lungenfibrose würden Schäden am Gewebe gesetzt, erklärte Prof. Dr. Antje Prasse, Hannover, und das Organ versuche, die „Wunden“ zu reparieren. „In der Regel geht das in jungen Jahren noch hervorragend“, sagte Prasse. Doch irgendwann sind die Regenerationskapazitäten erschöpft und es kommt wegen fehlgeleiteter Reparaturmechanismen zur überschießenden Narbenbildung. „Die Lunge wird steifer und schrumpft, analog zur Leberzirrhose“, so Prasse.

Ein kurativer Therapieansatz ist nicht erkennbar. Nintedanib sei aber in der Lage, den fortschreitenden Lungenfunktionsverlust in der Effektstärke einer Halbierung abzumildern, so Prasse. Es gebe 200 Formen von Lungenfibrose und viele Erkrankungen, die mit einer progredienten Lungenfibrose enden.

Hohe fallspezifische Mortalität

Neben der SSc zählen dazu zum Beispiel die exogen allergische Alveolitis oder die rheumatoide Arthritis mit interstitieller Lungenbeteiligung. „Hier stoßen wir mit rein antientzündlichen Therapien an unsere Grenzen und brauchen darüber hinaus Konzepte“, stellte Prasse fest.

Prof. Dr. Jörg Distler, Erlangen, bestätigte, dass „SSc-ILD die höchste fallspezifische Mortalität unter allen Autoimmunerkrankungen hat“. Nintedanib stellt für ihn eine Revolution in der Therapie dar. „Dadurch dass der Verlust der Lungenfunktion nahezu halbiert wird und damit auch die Mortalität, ist das ein Riesenfortschritt im Vergleich zu den vorherigen Therapien.“ Nintedanib und Mycophenolat-Mofitil zu kombinieren, hält er für sinnvoll.

Die häufigste Nebenwirkung von Nintedanib ist Diarrhö. Interaktionen zeigen sich mit Erythromycin, Rifampicin und Antiepileptika älterer Generation. Dr. med. Nana Mosler

Quelle: „SENSCIS®-Studiendaten: Neue Hoffnung für die Therapie der SSc-ILD“, Dresden, 6. September; Veranstalter: Boehringer Ingelheim

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit5019
oder über QR-Code.

1.
Distler, O, Highland KB, Gahlemann M, et al.: Nintedanib for systemic sclerosis-associated interstitial lung disease. N Engl J Med 2019; 380: 2518–28 CrossRef MEDLINE
2.
Boehringer Ingelheim: Fachinformation OFEV® (Stand Oktober 2018).
3.
Mayes MD.: Scleroderma epidemiology. Rheum Dis Clin North Am 2003; 29 (2): 239–54 CrossRef
4.
Mayes MD, Lacey JV, Beebe-Dimmer J, et al.: Prevalence, incidence, survival, and disease characteristics of systemic sclerosis in a large US population. Arthritis Rheum 2003; 48 (8): 2246–55 CrossRef MEDLINE
5.
McNearney TA, Reveille JD, Fischbach M, et al.: Pulmonary involvement in systemic sclerosis: associations with genetic, serologic, sociodemographic, and behavioral factors. Arthritis Rheum 2007; 57 (2): 318–26 CrossRef MEDLINE
6.
Solomon JJ, Olson AL, Fischer A, et al.: Scleroderma lung disease. Eur Respir Rev 2013; 22 (127): 6–19 CrossRef MEDLINE PubMed Central
7.
Denton CP, Khanna D.: Systemic sclerosis. Lancet 2017; 390 (10103): 1685–99 CrossRef
8.
Cottin V, Brown KK.: Interstitial lung disease associated with systemic sclerosis (SSc-ILD). Respir Res 2019; 20 (1): 13 CrossRef MEDLINE PubMed Central
1. Distler, O, Highland KB, Gahlemann M, et al.: Nintedanib for systemic sclerosis-associated interstitial lung disease. N Engl J Med 2019; 380: 2518–28 CrossRef MEDLINE
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