ArchivDeutsches Ärzteblatt PP1/2020Antidepressiva: Ungeahnte Effekte der Therapie

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Antidepressiva: Ungeahnte Effekte der Therapie

PP 19, Ausgabe Januar 2020, Seite 31

Eckert, Nadine

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Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer sind die am häufigsten verordneten Antidepressiva. Sie gelten als nebenwirkungsarm und gut verträglich. Doch über die längerfristigen Wirkungen und Nebenwirkungen dieser Substanzen ist vergleichsweise wenig bekannt, obwohl sie schon so lange verfügbar sind.

SSRIs sind die bei Depressionen am häufigsten verschriebenen Medikamente. Mancher erst in den letzten Jahren entdeckte Zusatzeffekt ist für Behandler und Patient überraschend – aber nicht immer negativ. Foto: Syda Productions/stock.adobe.com
SSRIs sind die bei Depressionen am häufigsten verschriebenen Medikamente. Mancher erst in den letzten Jahren entdeckte Zusatzeffekt ist für Behandler und Patient überraschend – aber nicht immer negativ. Foto: Syda Productions/stock.adobe.com

Die neuere Literatur berichtet sowohl über positive Zusatzeffekte von selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI), beispielsweise eine potenziell antidementive Wirkung, als auch über mögliche negative Effekte wie eine erhöhte Mortalität bei mit SSRI behandelten Tumorpatienten. Beim diesjährigen Kongress der Deutschen Gesellschaft für Psychiatrie und Psychotherapie, Psychosomatik und Nervenheilkunde (DGPPN) in Berlin widmete sich ein Symposium den über die antidepressive Wirksamkeit hinausgehenden Effekten von SSRIs – die Patienten und Behandler mitunter verunsichern können, manchmal aber auch neue Hoffnung wecken.

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 Dr. rer. nat. Claudia Bartels von der Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie an der Universitätsmedizin Göttingen legte dar, dass SSRIs möglicherweise bei der Behandlung der Demenz einen Nutzen haben könnten. Dass wirksame Therapieoptionen bei diesem Krankheitsbild dringend gebraucht werden, ist allgemein bekannt. Bereits heute leben weltweit fast 50 Millionen Menschen mit Demenz, erinnerte die Psychologin, bis 2050 soll diese Zahl auf weit über 100 Millionen ansteigen (1). Studien zeigen, dass eine Depression mit einer Verdoppelung des Demenzrisikos einhergeht (2). Besonders ausgeprägt ist die Assoziation zwischen Altersdepression und Demenz (3).

Depression als Risikofaktor

Wie Demenz und Depression genau zusammenhängen, sei allerdings noch unklar, erläuterte Bartels. Ist die Depression tatsächlich ein unabhängiger Risikofaktor, dessen Modifikation sich positiv auf die Entwicklung der Demenz auswirken könnte, oder gibt es schlicht gemeinsame Risikofaktoren? Handelt es sich bei der Depression um eine Art Prodromalform einer Demenz oder um eine ganz unabhängige Koinzidenz?

Belegt ist, dass SSRIs auch bei älteren Patienten antidepressiv wirken. „Hinsichtlich der Wirkung von SSRIs bei Amyloid-Pathologie beziehungsweise (Alzheimer) Demenz gibt es aus tierexperimentellen und präklinischen Studien diverse positive Ergebnisse, klinische Prüfungen und Registerstudien liefern dagegen widersprüchliche Ergebnisse“, sagte Bartels (49).

Allerdings, so die Psychologin weiter, seien häufig nur kleine Stichproben untersucht worden und nur wenige Studien seien prospektiv gewesen. Darüber hinaus wurde mit der meist nur einige Wochen dauernden SSRI-Behandlung erst begonnen, als die Demenz bereits offensichtlich war. Und, so Bartels, zur Beurteilung des kognitiven Outcomes habe nur der Mini Mental State Test (MMST) gedient.

 Könnte ein Drug Repurposing – wie man es auch von Statinen und NSAIDs kennt – in Ermangelung einer kausalen, krankheitsmodifizierenden Therapie dennoch eine attraktive Alternative sein? Der Effekt wäre von großer klinischer Relevanz: Eine Primärprävention der Demenz gebe es bis dato nicht, aber eine Sekundärprävention, eine Verzögerung des Krankheitsverlaufs, hält Bartels durchaus für möglich. Schon 1987 zeigte eine Studie: Ließe sich der Ausbruch einer Demenz um 5 Jahre verzögern, würde damit die Prävalenz halbiert werden (10). Ansetzen könnten sekundärpräventive Ansätze im Stadium des Mild Cognitive Impairment (MCI). 20 % der über 60-Jährigen sind von MCI betroffen und 40 % von ihnen entwickeln innerhalb von 3–10 Jahren eine Demenz (11).

Das sei somit ein günstiges Zeitfenster für eine Intervention, so Bartels. Zusammen mit Kollegen untersuchte sie deshalb in einer Kohorte der Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative, wie sich SSRIs bei Menschen mit einer Depression in der Vorgeschichte auf die Konversion von MCI zu Demenz auswirken (12). „Wir konnten zeigen, dass SSRIs mit einem verzögerten Krankheitsverlauf assoziiert sind, die SSRI-Behandelten entwickelten die Demenz später“, so Bartels.

Die Datenquelle war eine seit 2004 laufende prospektive, multizentrische Beobachtungsstudie mit mehr als 1 500 Teilnehmern – gesunde Kontrollen, Menschen mit MCI und Menschen mit früher Alzheimer-Demenz. Untersucht wurde der Verlauf kognitiver, klinischer, bildgebender, biochemischer und genetischer Marker. Das Ziel war die Früherkennung der Alzheimer-Krankheit und die Entwicklung von Verlaufsbiomarkern.

 Die Zahl der für die SSRI-Studie infrage kommenden Teilnehmer war allerdings eher bescheiden: Insgesamt 67 Teilnehmer mit einer Depression in der Vorgeschichte erhielten eine SSRI-Behandlung, davon 38 eine Langzeitbehandlung über mindestens 4 Jahre.

Verzögerung der Demenz

Bei den MCI-Patienten mit einer Depression in der Vorgeschichte, die länger als 4 Jahre mit SSRIs behandelt worden waren, manifestierte sich im Schnitt 3 Jahre später eine Demenz als bei Teilnehmern mit einer Depression in der Vorgeschichte, die mit einem anderen Antidepressivum oder gar nicht behandelt worden waren. Dies galt aber auch im Vergleich zu MCI-Patienten ohne Depression in der Vorgeschichte. Die langfristige Einnahme von SSRIs könnte somit den Übergang von MCI zu Alzheimer-Demenz verzögern, so Bartels, allerdings müsste dies nun in einer prospektiven klinischen Studie im Langzeitverlauf validiert werden.

 Sie wies darauf hin, dass eine Depression in der Vorgeschichte oder eine antidepressive Therapie keinen Einfluss auf Liquorbiomarker wie Beta-Amyloid oder Tau hatte. Allerdings, so Bartels, könne es ohne Weiteres sein, dass für einen entsprechenden Nachweis schlicht andere Untersuchungsmethoden erforderlich seien, eine Amyloid-PET oder Verlaufsmessungen in der Zerebrospinalflüssigkeit. Möglicherweise liege der Assoziation aber auch ein anderer Mechanismus zugrunde.

Rund 50–70 % der Menschen mit Depression leiden an einer sexuellen Dysfunktion (unter SSRI oder ohnehin wegen der Depression) (13). „Danach muss man die Patienten aber gezielt fragen, von sich aus erzählen das nur sehr wenige“, sagte Prof. Dr. med. Tillman Krüger von der Klinik für Psychiatrie, Sozialpsychiatrie und Psychotherapie an der Medizinischen Hochschule Hannover.

Das serotonerge System ist für Stimmung, Kognition, Impulskontrolle und überwiegend sexuelle Inhibition zuständig. Sexuell stimulierend wirkt von allen bekannten Rezeptoren im serotonergen System einzig der 5-HT1A-Rezeptor (14). Weshalb SSRIs hinderlich für die sexuelle Funktion sind, das zeigt ein Blick auf die neuronalen Korrelate der sexuellen Dysfunktion in der MRT-Bildgebung. Nach Gabe von Paroxetin reagiert die neuronale Aktivität im Gehirn nicht mehr so stark auf sexuelle Stimuli – ablesbar an einer verminderten BOLD-Response (15). Außerdem wird die dopaminerge Aktivität im Nucleus accumbens reduziert (16).

Antidepressiva können Krüger zufolge sowohl kurzfristige als auch langfristige Effekte auf die sexuelle Funktion haben. Eine Erhöhung des serotonergen Tonus im synaptischen Spalt führe oftmals zu einer sexuellen Inhibition, die vor allem über 5HT1B-, 5HT1C- und 5HT2C-Rezeptoren vermittelt werde. In der Folge komme es zu unter der Behandlung auftretenden sexuellen Dysfunktionen.

Dauerhafte sexuelle Dysfunktion

Von einer Post-SSRI Sexual Dysfunction (PSSD) – die vorwiegend bei Männern auftritt – spricht man, wenn eine unter der Behandlung aufgetretene sexuelle Dysfunktion nach Absetzen der Therapie bestehen bleibt. Eine Umfrage in einem dem Thema PSSD gewidmeten Internetforum mit 532 Teilnehmern ergab eine mögliche PSSD bei 183 Teilnehmern und eine sehr wahrscheinliche PSSD bei 23 Teilnehmern, davon aber nur 20 % Frauen (17). Im Juni 2019 hat die EMA die persistierende sexuelle Dysfunktion nach SSRI- und SNRI-Therapie anerkannt, mittlerweile tragen einige SSRI einen Warnhinweis (18).

Bei Frauen könne in seltenen Fällen eine Persistent Genital Arousal Disorder (PGAD) auftreten, zu deren Ätiopathologie und klinischen Merkmalen bislang wenig bekannt sei, berichtete Krüger (siehe Kasten [19]). Sein Fazit: Die alleinige Erhöhung des serotonergen Tonus dämpft recht gut negative Emotionen – aber eben auch positive – und zusätzlich die Libido und andere Sexualfunktionen. Die Patienten sollten deshalb über die mögliche nachhaltige Beeinträchtigung der Sexualität auch nach Beendigung einer SSRI-Behandlung aufgeklärt werden.

Krüger ermunterte Psychiater, bei Männern mit SSRI-induzierter sexueller Dysfunktion über die Verschreibung eines PDE-5-Hemmers nachzudenken: „Damit sollten Psychiater durchaus Erfahrungen sammeln.“ Allerdings müsse hierbei immer auch die Partnerin einbezogen werden, betonte er.

Über Demenz und sexuelle Dysfunktion hinaus weisen Studien darauf hin, dass SSRIs möglicherweise auch den Knochenstoffwechsel beeinflussen. „Menschen mit Depressionen weisen eine Überalterung des Skelettsystems um 5–10 Jahre auf“, berichte Prof. Dr. med. Ulrich Schweiger von der Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie an der Medizinischen Universität zu Lübeck. Eine Metaanalyse zeigt, dass Depressionen mit einer signifikant verringerten Knochendichte in Lendenwirbelsäule, Femur und Hüfte assoziiert sind (18).

Mögliche zugrunde liegende Mechanismen gibt es viele: Eine Dysregulation des Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Systems mit Hyperkortisolismus, eine Dysregulation des Hypothalamus-Hypophysen-Gonadensystems mit niedrigen Konzentrationen von Testosteron bzw. Östrogen, eine Aktivierung des Immunsystems mit erhöhten Konzentrationen von IL-1, IL-6, TNF-alpha, CRP und MCP-1, Verhaltensveränderungen mit verminderter körperlicher Aktivität und vermehrtem Konsum von Alkohol, Nikotin und anderen Substanzen – oder eben Effekte von Antidepressiva.

Erhöhtes Frakturrisiko

Tierexperimentelle Studien zeigen etwa, dass Sertralin die Heilung von Knochendefekten im Zahnbereich behindert (21). Kurzfristig hat Fluoxetin antiresorptive Effekte, indem es die Osteoklastendifferenzierung behindert. Langfristig entsteht ein serotoninbedingter Anstieg des Sympatikotonus, der die Knochenresorption steigert und zu einem Nettoeffekt von beeinträchtigter Knochenbildung und vermehrtem Knochenverlust führt (22). Studien zu SSRIs und Knochendichte beim Menschen gibt es nur wenige, und diese wenigen lassen keinen Einfluss der Antidepressiva erkennen (23). Eine populationsbasierte Prävalenzstudie aus Dänemark ergab allerdings, dass eine Therapie mit SSRIs mit einem erhöhten Frakturrisiko einhergeht (24).

Zusammenfassend lasse sich sagen, so Schweiger, dass Depressionen mit einer niedrigeren Knochendichte assoziiert seien. In tierexperimentellen Studien hätten Antidepressiva einen ungünstigen Einfluss auf den Knochenstoffwechsel. Bei Menschen seien sie mit einer erhöhten Frakturrate assoziiert. Ein Einfluss von Antidepressiva auf die Knochendichte bei Menschen sei aber nicht gesichert.

Fragen wirft auch der Effekt einer Therapie mit SSRI bei Tumorpatienten auf. Der Bedarf ist da: Prof. Dr. med. Kai Kahl von der Klinik für Psychiatrie, Sozialpsychiatrie und Psychotherapie der Medizinischen Hochschule Hannover berichtete, dass 15–25 % der Tumorpatienten an einer Major Depression litten. Bekannt ist, dass eine psychopharmakologische Therapie bei Krebspatienten wirksam ist. Die S3-Leitlinie Depression empfiehlt, bei einer Komorbidität von mittelgradiger bis schwerer depressiver Störung und Tumorerkrankung eine Pharmakotherapie mit einem Antidepressivum, insbesondere einem SSRI, anzubieten (25).

Doch: Die meisten Substanzen werden in den Zulassungsstudien nicht auf Karzinogenität geprüft. „Die Mutagenitätsprüfung steht beim normalen Zulassungsprozess nicht im Vordergrund“, so Kahl.

 Das serotonerge System mit seinen 5HT-Rezeptoren sei aber nicht nur zentral relevant. Viele Tumoren besitzen 5HT-Rezeptoren, die die mitogene Aktivität regulieren. Serotonin moduliert die intrazelluläre Signaltransduktion. Die Exposition einer Osteosarkomzelllinie gegenüber Serotonin führte zum Beispiel bereits nach 10 Minuten zu einer Aktivierung mitogener Faktoren (26). Ein weiterer möglicher Mechanismus sei die SSRI-induzierte zelluläre Glukoseaufnahme, so Kahl weiter. Eine stärkere Glukoseaufnahme bedeute eine bessere Stoffwechselaktivität und damit ein rascheres Tumorwachstum beziehungsweise frühere Rezidive.

Effekt auf Tumorprogression

Verschiedene Studien lieferten besorgniserregende Ergebnisse: So kam es bei Frauen mit epithelialem Ovarialkarzinom, die SSRIs einnahmen, signifikant früher zu einem Progress. Die Autoren vermuten, dass die SSRIs die Serotoninkonzentrationen in der Mikroumgebung des Tumors verändern, was zu einer verstärkten Proliferation führt (27). Und in einer großen Brustkrebskohorte war die SSRI-Einnahme mit einer um 27 % höheren Brustkrebsmortalität assoziiert (28). In einer eigenen Arbeit untersuchte Kahl die mitogene Aktivität von Ovarial- und Brustkrebs-Zelllinien nach SSRI-Stimulation. Hier zeigte sich kein negativer Effekt: Bei den Ovarialkarzinomzellen kam es nicht zu einer signifikant stärkeren Proliferation. Bei den Mammakarzinomzellen zeigte sich zudem kein signifikanter Anstieg der Glukoseaufnahme. Durchaus beruhigend, wertete Kahl, aber es handele sich dabei nur um vorläufige Befunde, da die Tests lediglich an Tumorzellen stattgefunden hätten und nicht im Tumor selbst.

Die Frage, ob eine Brustkrebspatientin mit Depression mit einem SSRI behandelt werden sollte, bejahte Kahl entschieden: Selbst bei einem Krebsrezidiv sollte weiterbehandelt werden, denn eine Depression sei mit ihren möglichen Folgen für Lebensstil und Adhärenz als weitaus gefährlicher einzustufen als die SSRI-Therapie. Nadine Eckert

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit5019
oder über QR-Code.

Unerwünschte sexuelle Erregung

Als Persistent Genital Arousal Disorder (PGAD) bezeichnet man eine anhaltende sexuelle Erregung der Genitalien und Klitoris über einen längeren Zeitraum. Es sind fast ausschließlich Frauen betroffen. Durch einen Orgasmus geht die Erregung nicht zurück. Sie tritt unabhängig vom echten sexuellen Verlangen der Patientin auf. Die anhaltende sexuelle Erregung wird im Alltag als störend empfunden und erzeugt einen beträchtlichen Leidensdruck. Eine Onlinebefragung von 103 Frauen mit PGAD ergab, dass mögliche Trigger sexuelle Stimulation, Masturbation, Stress und Angst sind. Die Frauen beschreiben die Empfindungen als schmerzhaft, wobei darunter auch Dysästhesie und Allodynie fallen. Bei einigen Patientinnen kommen Schmerzen beim Wasserlassen, Symptome, die einer interstitiellen Zystitis ähneln, ein Restless-Legs-Syndrom und eine Pudendus-Neuralgie hinzu.

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