In-vitro-Fertilisations-Technologien und Kindergesundheit

Risiken, Ursachen und mögliche Konsequenzen

Hintergrund: In Deutschland werden knapp 3 % und in Ländern wie Dänemark circa 6 % der Kinder mithilfe einer In-vitro-Fertilisations(IVF)-Technologie gezeugt. Neben dem erhöhten Risiko von organischen Fehlbildungen gibt es inzwischen auch Hinweise für funktionelle Veränderungen aufgrund epigenetischer Modifikationen.

Methode: Literaturrecherche der aktuellen Erkenntnisse zu den Assoziationen von Fehlbildungen und funktionellen Veränderungen mit einer IVF-Therapie sowie Diskussion möglicher Konsequenzen für Sterilitätstherapien.

Ergebnisse: Nach Einsatz von IVF-Technologien ist das Fehlbildungsrisiko von Kindern um circa ein Drittel erhöht im Vergleich zur Spontankonzeption, insbesondere bei Herzfehlern (Odds Ratio [OR]: 1,29; 95-%-Konfidenzintervall [1,03; 1,60]), muskuloskelettalen (Relatives Risiko [RR]: 1,35 [1,12; 1,64]) und genitourinären (RR: 1,58 [1,28; 1,94]) Fehlbildungen. Das Risiko für Frühgeburten und niedriges Geburtsgewicht beträgt bei IVF-Einlingsschwangerschaften das 1,7- beziehungsweise 1,5-Fache. Bei den funktionellen Störungen dominieren kardiovaskuläre Veränderungen. Einige der Risiken haben sich in den letzten Jahren verringert. Kardiovaskuläre Veränderungen werden mit epigenetischen Modifikationen in Zusammenhang gebracht. Als Ursachen werden neben maternalen und paternalen Faktoren auch IVF-Techniken angesehen. Durch eine Modifikation der IVF-Therapien können möglicherweise die Risiken reduziert werden, allerdings kann dies zu einer Reduktion der IVF-Erfolgsraten führen.

Schlussfolgerung: Da die genauen Ursachen der gesundheitlichen Risiken der IVF-Kinder unklar sind, sollte eine IVF-Therapie unter Berücksichtigung des Kindeswohls nur bei einer anderweitig nicht behandelbaren Sterilität durchgeführt werden.

Mittlerweile werden in Deutschland knapp 3 % und in Ländern mit einer sehr liberalen Kostenerstattungspolitik wie Dänemark sogar circa 6 % aller Kinder mithilfe einer In-vitro-Fertilisations(IVF)-Technologie gezeugt. In anderen Worten: In jeder Schulklasse ist ein IVF-Kind anzutreffen.

Aufgrund der großen Anzahl an IVF-Kindern wäre eine IVF-induzierte gesundheitliche Beeinträchtigung der Nachkommen medizinisch und gesellschaftlich relevant. Neue Studien einer Schweizer Arbeitsgruppe (1, 2) zu funktionellen kardiovaskulären Veränderungen resultierten in einer internationalen medialen Diskussion über die Gesundheitsrisiken durch IVF-Therapien und verunsicherten damit viele Paare. Als Ursachen für die kardiovaskulären Veränderungen werden epigenetische Modifikationen postuliert, die sowohl maternaler und paternaler Natur zu sein scheinen als auch durch die IVF-Therapie induziert sein könnten.

Aufgrund dessen werden in dem vorliegenden Artikel neben den Wahrscheinlichkeiten von Fehlbildungen und funktionellen Störungen bei IVF-Kindern auch die Ursachen sowie die Relevanz epigenetischer Modifikationen beschrieben und schließlich die möglichen Konsequenzen für Sterilitätstherapien diskutiert.

Methode

Analysiert wurden die Risiken der IVF-Technologien. Als IVF wurden gesamthaft alle In-vitro-Fertilisationen definiert, unabhängig von der Technik (Insemination oder intrazytoplasmatische Spermieninjektion [ICSI]) und unabhängig davon, ob die Embryonen frisch oder nach einer vorangegangenen Kryokonservierung verwendet wurden.

Die Risiken von kindlichen Fehlbildungen sowie die geburtshilflichen Risiken nach IVF-Therapien wurden bereits in zahlreichen Metaanalysen behandelt und sind wissenschaftlich belegt. Daher wurde die Literaturrecherche auf Metaanalysen aus dem Zeitraum von Januar 2015 bis Mai 2019 in der Datenbank PubMed begrenzt. Suchbegriffe waren „in vitro fertilisation“ AND „meta-analysis“ AND „malformation“.

Für funktionelle gesundheitliche Einschränkungen, die bereits seit Jahren als IVF-induziert diskutiert werden, existieren nur wenige Metaanalysen. Deshalb wurde die Literaturrecherche auf systematische Reviews ausgedehnt. Suchbegriffe waren „in vitro fertilisation“ AND „meta-analysis“ OR „systematic review“ AND „offspring“ OR „babies“ AND „blood pressure“ OR „obesity“ OR „glucose“ OR „lipid“ OR „cognitive development“ OR „bone age“ OR „depression“ OR „attention deficit disorder“ OR „thyroid“ OR „autism“ OR „cerebral palsy“ OR „neurodevelopmental delay“.

Neue Hinweise auf epigenetische Modifikationen durch den Prozess der IVF finden sich bisher nur in Einzelreferenzen, sodass diese Thematik in Form einer selektiven Literaturrecherche durchgeführt wurde.

Ergebnisse

Fehlbildungen bei durch In-vitro-Fertilisations-Technologien gezeugten Kindern

Generelles Fehlbildungsrisiko

Qin et al. (3) schlossen 57 Kohortenstudien mit überwiegend IVF-Kindern und Kindern nach einer Spontankonzeption in einer Metaanalyse ein (Tabelle 1). Das Relative Risiko (RR) für eine kongenitale Fehlbildung betrug bei den IVF-Kindern 1,33 (95-%-Konfidenzintervall [1,24; 1,43]).

Tabelle 1

Risiko von gesundheitlichen Veränderungen des Kindes nach Einsatz von In-vitro-Fertilisations-Behandlungen* gemäß aktueller Metaanalysen

Das generell erhöhte Risiko persistierte, wenn ausschließlich Einlinge untersucht (RR: 1,38 [1,30; 1,47]), größere Fehlbildungen berücksichtigt (RR: 1,47 [1,29; 1,68], gematchte/adjustierte Studien eingeschlossen (RR: 1,37 [1,27; 1,47]) und Studien mit einer hohen Qualität berücksichtigt wurden (RR: 1,40 [1,27; 1,55]). Das gesteigerte Risiko war niedriger, aber weiterhin signifikant, wenn IVF-Zwillinge (RR: 1,18 [1,06; 1,32]) mit Spontanschwangerschaften verglichen wurden.

Letzteres Ergebnis bestätigte weitgehend auch die Metaanalyse von Zheng et al. (4), die allerdings bei Mehrlingsschwangerschaften auch ein erhöhtes Risiko für chromosomale Veränderungen fanden (RR: 1,36 [1,04; 1,77]).

Hoorsan et al. (5) untersuchten das Risiko für spezifische Fehlbildungen und stellten einen Anstieg der Risiken für Malformationen des Zentralnervensystems (Odds Ratio [OR]: 1,36 [1,10; 1,70]), für urogenitale Malformationen (OR: 1,58 [1,28; 1,94]) und für muskuloskelettale Malformationen (OR: 1,35 [1,12; 1,64]), nicht jedoch für chromosomale Aberrationen (OR: 1,14 [0,90; 1,44]) fest.

Risiko für kongenitale Herzfehler

Giorgione et al. (6) schlossen acht Kohortenstudien mit Kindern nach einer IVF und Kindern nach einer Spontankonzeption in eine Metaanalyse ein (Tabelle 1). Berücksichtigt wurden Einlings- und Mehrlingsschwangerschaften. Herzfehler wiesen 1,3 % der IVF-Kinder und 0,68 % der Kinder nach einer Spontanschwangerschaft auf (gepoolte OR: 1,45 [1,20; 1,76]). Das erhöhte Risiko persistierte, wenn nur Einlingsschwangerschaften eingeschlossen (OR: 1,55 [1,21; 1,99]) und multiple Adjustierungen durchgeführt wurden (gepoolte OR: 1,29 [1,03; 1,60]).

Geburtshilfliche Risiken bei durch In-vitro-Fertilisations-Technologien gezeugten Kindern

Generelle geburtshilfliche Risiken

Die Metaanalyse von Hoorsan et al. (5) umfasste 30 Studien mit überwiegend IVF-Kindern und Kindern nach einer Spontankonzeption (Tabelle 1). Das Risiko für eine Frühgeburt (< 37. Schwangerschaftswoche) wurde mit einer OR von 1,79 [1,21; 2,63] und jenes für ein niedriges Geburtsgewicht (< 2 500 g) mit einer OR von 1,89 [1,36; 2,62] beziffert.

Geburtshilfliche Risiken von Einlingen und Mehrlingen

In einer Metaananlyse mit insgesamt 4 636 508 Einlingsspontanschwangerschaften wurden 52 Kohortenstudien mit 181 741 IVF-Einlingen verglichen (7). Die Prävalenz für eine Frühgeburt war bei IVF-Schwangerschaften (10,9 % [10,0; 11,8]) im Vergleich zu Spontanschwangerschaften (6,4 % [5,8; 7,0]) circa 1,7-fach höher. Die Prävalenz für ein niedriges Geburtsgewicht war 8,7 % [7,4; 10,2] beziehungsweise 5,8 % [4,8; 6,9], was dem circa 1,5-Fachen entsprach.

Die geburtshilflichen Risiken waren auch bei Mehrlingsschwangerschaften gesteigert, wenngleich geringer als bei Einlingsschwangerschaften. Qin et al. (8) schlossen 39 Kohortenstudien zu Mehrlingsschwangerschaften mit insgesamt 38 053 Kindern nach einer IVF und 107 955 Kindern nach einer Spontankonzeption in eine Metaanalyse ein. Das erhöhte Risiko für eine Frühgeburt nach einer IVF lag bei einem RR von 1,08 [1,03; 1,14] und jenes für ein niedriges Geburtsgewicht bei einem RR von 1,04 [1,01; 1,07].

Risiken durch spezifische In-vitro-Fertilisations-Techniken

Geburtshilfliche Risiken nach dem Transfer kryokonservierter Embryonen

Maheshwari et al. (9) verglichen in 26 Studien knapp 80 000 Einlinge nach IVF-Auftauzyklen, also Embryotransfers zuvor kryokonservierter Embryonen, mit circa 200 000 Einlingen nach IVF-Frischzyklen. Die Risiken für eine Frühgeburt (RR: 0,90 [0,84; 0,97]) und für ein niedriges Geburtsgewicht (RR: 0,72 [0,67; 0,77]) waren in Auftauzyklen niedriger (Tabelle 1). Hingegen stiegen die Risiken für ein „large for gestational age“ (LG), das heißt ein Geburtsgewicht über dem 90. Perzentil (RR: 1,54 [1,48; 1,61]), und für eine Makrosomie (> 4 000 g) (RR: 1,85 [1,46; 2,33]) an.

Fehlbildungsrisko nach einer Fertilisierung per intrazytoplasmatischer Spermieninjektion

In einer Metaananlyse mit 22 Studien stellten Massaro et al. (10) Kinder, die durch IVF-Technologien mit oder ohne einer ICSI gezeugt wurden, gegenüber (Tabelle 1). Die ICSI war mit einem erhöhten Risiko für genitourinäre Fehlbildungen assoziiert (OR: 1,27 [1,02; 1,59]). Wenn allerdings nur Studien mit einem geringen Risiko für einen Bias (IVF mit ICSI: n = 7 727, IVF ohne ICSI n = 14 308 analysiert wurden, bestand zwar weiterhin ein Trend in Richtung eines erhöhten Risikos für genitourinäre Fehlbildungen, der Unterschied war aber nicht mehr statistisch signifikant (OR: 1,28 [1,00; 1,64]). Eine Subanalyse wies auf gesteigerte Risiken für eine Hypospadie (OR: 1,21 [0,87; 1,69]) und einen Kryptorchismus (OR: 1,39 [0,97; 2,00) hin, das Signifikanzniveau wurde jedoch nicht erreicht.

Funktionsstörungen bei durch In-vitro-Fertilisations-Technologien gezeugten Kindern

Blutdruck

Guo et al. (11) führten eine Metaanalyse mit 19 Studien durch, in denen 2 112 IVF-Kinder und junge Erwachsene mit 4 096 Personen nach einer Spontankonzeption verglichen wurden (Tabelle 1). Der systolische Blutdruck des IVF-Nachwuchses war um 1,88 mm Hg [0,27; 3,49] und der diastolische Blutdruck um 1,51 mm Hg [0,34; 2,70] erhöht. Des Weiteren waren gemäß fünf Studien mit 402 IVF-Kindern im Vergleich zu 382 Kindern nach Spontankonzeptionen die kardiale diastolische Funktion suboptimal und die Dicke der Gefäße höher.

Glukosestoffwechsel

Für eine Untersuchung des Glukosestoffwechsels wurden sieben Studien mit 477 IVF-Kindern mit 1 852 Kindern, die nach Spontankonzeption geboren wurden, verglichen (11). Die Nüchtern-Insulin-Werte der IVF-Kinder waren signifikant höher (0,38 mIU/L [0,08; 0,68]), nicht jedoch die Nüchtern-Glukose-Konzentrationen (−0,03 mM [−0,13; 0,06]) und die mittels des „homeostasis model assessment“(HOMA)-Index ermittelte Insulinresistenz (0,02 [−0,06; 0,12]). Gesamthaft liegt somit nur eine Tendenz, die auf eine gestörte Glukosemetabolisierung hinweist, vor.

Adipositas und Lipidstoffwechsel

Ein höheres Geburtsgewicht oder eine relevante Veränderung des Lipidstoffwechsels konnten nicht eindeutig nachgewiesen werden.

Kognitive Entwicklung

Rumbold et al. (14) führten ein systematisches Review mit sieben Studien zur kognitiven Entwicklung von IVF-Kindern durch. Die kognitive Entwicklung war bei Kindern nach einer IVF-Therapie ohne eine Fertilisierung per ICSI nicht eingeschränkt. Bei IVF-Therapien mit einer Fertilisierung per ICSI war die Datenlage weniger klar. In drei Studien wurden IVF- mit IVF/ICSI-Kindern verglichen. Eine Studie zeigte eine signifikante Risikozunahme für eine mentale Retardierung bei IVF/ICSI-Kindern, eine Arbeit ermittelte einen um durchschnittlich drei Punkte niedrigeren Intelligenzquotienten bei IVF/ICSI-Kindern und eine Untersuchung wies keinen Unterschied nach.

Zu einem ähnlichen Ergebnis kamen Catford et al. (15) in einem systematischen Review, in welchem die psychosoziale Gesundheit gezielt bei IVF-Kindern ohne und mit einer ICSI-Fertilisierung untersucht wurde. In 22 Studien wurde die neurologische Entwicklung der Kinder im Alter von zwei Monaten bis 7,5 Jahren überwacht. In 14 Studien dienten Kinder nach einer Spontankonzeption als Vergleichskollektiv. ICSI-Kinder schienen ein höheres Risiko für eine intellektuelle Einschränkung (5/14-Studien) und einen Autismus (zwei Studien) zu haben. Das Risiko für einen Autismus war besonders hoch bei der Verwendung von Spermien nach einer testikulären Spermienextraktion (RR: 3,29 [1,58; 6,87]), aber auch bei Durchführung der ICSI ohne einen andrologischen Faktor (RR: 1,57 [1,10; 2,09]). Allerdings war dieser Effekt in beiden Kollektiven nicht mehr signifikant, wenn nur Einlinge in die Analyse eingeschlossen wurden.

Epigenetische Risiken durch In-vitro-Fertilisations-Techniken

Epigenetische Risiken sowie die zeitliche Assoziation von IVF-Prozessen und epigenetischen Programmierungen werden im Kasten und in der Grafik dargestellt.

Grafik

Keimzellentwicklung und zeitliche Assoziation von genetischen und Umweltfaktoren sowie In-vitro-Fertilisations-Prozessen auf die De- und Remethylierung (grau).

Kasten

In-vitro-Fertilisations-Technologie und epigenetische Risiken

Diskussion

In dieser Publikation wird ein Bogen geschlagen von Fehlbildungen und funktionellen Störungen der IVF-Kinder über das Risiko epigenetischer Veränderungen bis hin zu möglichen therapeutischen Konsequenzen. Die Breite dieser Themen reduziert den Detailgrad, der allerdings für die generelle Diskussion der Risiken in der täglichen Praxis nur eine untergeordnete Rolle spielt.

Ursachen der erhöhten Risiken

Die in dieser Studie beschriebenen Arbeiten zeigen eine Vielzahl erhöhter Gesundheitsrisiken bei IVF-Kindern (Tabelle 1). Bedeutet dies, dass die IVF-Technik per se ursächlich ist? Oder sind die Infertilität beziehungsweise andere Risikofaktoren wie das paternale Alter verantwortlich dafür (24)?

Um diese Fragen versuchsweise zu beantworten, liegen zwei mögliche Studienansätze vor. Zum einen können IVF-Kinder verglichen werden mit Kindern, die nach einer Spontankonzeption geboren wurden und deren Eltern eine Subfertilität aufwiesen. Letzteres ist unter anderem durch eine Dauer von über einem Jahr bis zum Eintritt der Schwangerschaft definiert. Zum anderen können Geschwister der gleichen leiblichen Mutter, die sowohl nach einer IVF als auch nach einer Spontankonzeption Kinder gebar, untersucht werden.

Für den ersten Ansatz wurden zwei von sechs mehrfach adjustierten Studien von Pinborg et al. (25) zu einer Metaanalyse zusammengefasst. Das Risiko für eine Frühgeburt war bei den IVF-Kindern mit einer adjustierten OR (aOR) von 1,55 [1,30; 1,85] im Vergleich zu Kindern von Spontanschwangerschaften bei einer Subfertilität erhöht. Luke et al. (26) verglichen 10 149 IVF-Einlinge (davon 8 054 Einlinge einer subfertilen Population) mit 441 420 Einlingen einer fertilen Population. Die Risiken einer Frühgeburt und eines niedrigen Geburtsgewichts waren mit einem adjustierten RR (aRR) von 1,26 [1,14; 1,39] beziehungsweise 1,21 [1,08; 1,36] im Vergleich zur subfertilen Population erhöht. Dabei wurde die subfertile Population als Frauen definiert, die Medikamente zur Verbesserung der Fertilität einnahmen, aber keine IVF durchführten.

Für den zweiten Ansatz, den Vergleich von Geschwistern, führten Pinborg et al. (25) zwei Studien, adjustiert unter anderem nach dem maternalen Alter, der Parität und dem Geburtsjahr, zu einer Metaanalyse zusammen. Der Anteil der spontan konzipierten Kinder, die vor und nach einem IVF-Kind geboren wurden, war ungefähr gleich groß. Die IVF-Kinder hatten ein erhöhtes Risiko für eine Frühgeburt mit einer aOR von 1,27 [1,08; 1,49].

Zusammenfassend zeigen beide Studienansätze, dass die Risiken für ein ungünstiges peripartales Outcome auch bei der Wahl möglichst identischer Kontrollgruppen erhöht, insgesamt aber geringer als bei einem Vergleich mit allen Kindern nach einer Spontankonzeption ist. Das bedeutet, dass sowohl die Infertilität als auch die IVF-Technik ein Risikofaktor zu sein scheinen.

Trends der Risiken in den letzten Jahren

In dieser Publikation wurden bewusst nur Metaanalysen oder gegebenenfalls systematische Reviews analysiert, um mithilfe einer großen Anzahl von Studien klare Antworten zu gesundheitlichen Risiken zu finden. Das Problem dieser großen Metaanalysen liegt jedoch gegebenenfalls darin, Veränderungen im Zeitverlauf nicht zu erkennen.

Henningsen et al. (27) verglichen deswegen das geburtshilfliche Outcome von 62 379 IVF-Einlingen mit 362 215 Einlingen nach einer Spontankonzeption in Schweden, Dänemark, Finnland und Norwegen von 1988 bis 2007 im zeitlichen Verlauf. Bei Einlingen fiel unter anderem die Wahrscheinlichkeit von Frühgeburten und von Kindern mit einem niedrigen Geburtsgewicht im Vergleich zu Kindern nach Spontankonzeptionen in den Jahren 1988–1992 (aOR: 2,47 [2,09; 2,92] beziehungsweise 2,94 [2,44; 3,54]) sowie in den Jahren 2003–2007 (aOR: 1,50 [1,43; 1,58] beziehungsweise 1,49 [1,40; 1,58]) auf.

Ähnlich gingen Guo et al. (11) bei der Untersuchung des Blutdrucks im zeitlichen Verlauf vor. Der systolische und diastolische Blutdruck war zwar gesamthaft bei IVF-Kindern im Vergleich zu Kindern nach Spontanschwangerschaften erhöht, wie bereits erläutert. Bei einer getrennten Untersuchung der Jahrgänge 1990–1999 und 2000–2009 zeigte sich jedoch, dass bei den älteren Jahrgängen, nicht aber mehr bei den jüngeren Jahrgängen, der Blutdruck erhöht war (2000–2009: systolischer RR: –0,19 [–1,38; 1,00]; diastolischer RR: –0,19 [–1,38; 1,00]). Diese Beobachtung war unabhängig von dem Anteil der ICSI-Fertilisierungen und dem Alter der untersuchten Kinder.

Insgesamt schien das Risiko für einige IVF-induzierte gesundheitliche Einschränkungen mit den Jahren abzunehmen. Die Ursachen sind weitgehend spekulativ. Eine Änderung des Patientenkollektivs sowie der IVF-Techniken könnten als Ursachen in Frage kommen.

Aktive Minimierung der Risiken

Die IVF-Technik selbst scheint auch einen Einfluss auf die Gesundheitsrisiken zu haben. Inwieweit durch die IVF bedingte epigenetische Modifikationen ursächlich sind oder andere Faktoren eine Rolle spielen, ist unklar. Sicher ist aber, dass für jede IVF-Technik Daten vorliegen, teilweise aber nur im Tiermodell, die diese als potenziell ursächlich infrage kommen lassen. Aufgrund dessen wurden in Tabelle 2 die einzelnen IVF-Techniken, aber auch die genetischen sowie Umweltfaktoren aufgeschlüsselt und die Möglichkeit einer Modifikation zur Risikominderung vorgeschlagen. Allerdings reicht der jetzige Wissenstand nicht aus, definitive Handlungsoptionen abzuleiten.

Tabelle 2

Zu diskutierende Modifikationen von Risikofaktoren zur Verringerung gesundheitlicher Risiken der Kinder, die mittels einer In-vitro-Fertilisations-Behandlung gezeugt werden

Schlussfolgerung

Die IVF geht mit einem erhöhten gesundheitlichen Risiko für die Kinder in Form von Fehlbildungen, funktionellen Störungen und einem schlechteren peripartalen Outcome einher. Ursächlich sind vermutlich sowohl parentale Faktoren, aber auch die IVF-Technik. Obwohl sich einige der Risiken mit den Jahren verringert haben, ist dennoch weiterhin von einem erhöhten Gesundheitsrisiko auszugehen. Daher sollte eine IVF nur durchgeführt werden, wenn anderweitig eine Schwangerschaft nicht erzielt werden kann.

Interessenkonflikt
Prof. von Wolff bekam Beraterhonorare von Merck Serono und Ferring. Er erhielt Kongressgebühren- sowie Reisekostenerstattung und Studienunterstützung (Drittmittel) von IBSA Institut Biochimique. Für Vorträge wurde er honoriert von TEVA, Theramex und Ferring. Er leitet das IVF-Naturelle-Kompetenznetz.

Prof. Haaf erklärt, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 7. 6. 2019, revidierte Fassung angenommen: 16. 10. 2019

Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Michael von Wolff
Abteilung für gynäkologische Endokrinologie und Reproduktionsmedizin
Universitätsklinik für Frauenheilkunde
Friedbühlstraße 19, CH-3010 Bern

Zitierweise
von Wolff M, Haaf T: In vitro fertilization technology and child health—risks, mechanisms and possible consequences. Dtsch Arztebl Int 2020; 117: 23–30. DOI: 10.3238/arztebl.2020.0023

►Die englische Version des Artikels ist online abrufbar unter:
www.aerzteblatt-international.de

Zusatzmaterial
eSupplement:
www.aerzteblatt.de/20m0023 oder über QR-Code

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