ArchivDeutsches Ärzteblatt3/2020Chronische lymphatische Leukämie: Therapie auf 2 Jahre begrenzbar

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Chronische lymphatische Leukämie: Therapie auf 2 Jahre begrenzbar

Dtsch Arztebl 2020; 117(3): A-83

Siegmund-Schultze, Nicola

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Für den BCL-2-Inhibitor Venetoclax, kombiniert mit einem Anti-CD20-Antikörper, sind hohe Wirksamkeit und gute Verträglichkeit belegt. Prognostisch bedeutsam für das Ansprechen auf die Therapie ist die minimale Resterkrankung, nicht aber der Mutationsstatus.

Eine der relevantesten klinischen Weiterentwicklungen der letzten Jahre für die chronische lymphatische Leukämie (CLL) sind zielgerichtete Medikamente. Darunter ist Venetoclax (Venclyxto®, AbbVie) als erster Vertreter einer neuen Wirkstoffklasse: BCL-2-Inhibitoren. Es hemmt selektiv das B-Zell-Lymphom-2- (BCL-2-)Protein, das der Apoptose entgegenwirkt. Venetoclax induziert dadurch die Apoptose, und dies unabhängig von TP53. Mutationen im TP53-Gen oder 17p13-Deletionen sind prognostisch ungünstig.

„Als wichtigster prädiktiver Marker für das Ansprechen auf eine Therapie hat sich in klinischen Studien die minimale Resterkrankung erwiesen“, so Prof. Dr. med. Stephan Stilgenbauer, Direktor der Klinik für Innere Medizin I am Universitätsklinikum Homburg. Liege die minimale Resterkrankung (MRD) im peripheren Blut bei weniger als 1 CLL-Zelle/10 000 normale Leukozyten (< 10–4), so seien die Chancen für ein längeres progressionsfreies Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS) deutlich besser als bei höheren MRD-Werten (1). Die Nachweisgrenze über Durchflusszytometrie liegt bei < 10–4.

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Klinische Wirksamkeit belegt

Die klinische Wirksamkeit von Venetoclax bei Patienten nach Vorbehandlung mit Chemoimmuntherapie und Tyrosinkinase-Inhibitoren, unabhängig vom 17p13- und/oder TP53-Status, ist belegt (2, 3). In Kombination mit Rituximab ist Venetoclax der Kombination Bendamustin/Rituximab bei rezidivierter oder refraktärer CLL (r/r CLL) deutlich überlegen, so die Daten der prospektiv randomisierten Phase-3-Studie MURANO (4, 5). Darin werden Effektivität und Sicherheit von Venetoclax/Rituximab (VenR) und Bendamustin/Rituximab (BR) bei r/r CLL miteinander verglichen. Die Therapiedauer für Venetoclax betrug maximal 2 Jahre.

Die deutlich höheren Ansprechraten in der VenR-Gruppe inklusive der MRD-Negativitätsrate und das längere PFS im Vergleich zu BR hatten 2018 zur Zulassung von Venetoclax in Kombination mit dem Anti-CD20-Antikörper Rituximab bei allen Patienten mit r/r CLL geführt. Nun liegen Langzeitdaten vor (6). Nach median 48 Monaten Beobachtung und median 22 Monate nach Therapieende war das Risiko für Progression oder Tod im VenR-Arm um 81 % reduziert (Hazard Ratio [HR] 0,19; p < 0,0001). 57,3 % der Patienten im VenR-Arm, aber nur 4,6 % der Patienten im BR-Arm waren nach 4 Jahren ohne Progress (6).

Auch hier war der MRD-Status der entscheidende prognostische Parameter: Patienten mit MRD-Negativität (< 10–4) schnitten am besten ab, während bei fast allen Studienteilnehmer mit hohen MRD-Werten die Krankheit nach 1 Jahr progredient war.

„Klinisch relevante Unterschiede gab es auch beim Gesamtüberleben“, berichtete Stilgenbauer. Nach 4 Jahren waren im VenR-Arm noch 85,3 % der Patienten am Leben, im BR-Arm dagegen nur 66,8 % (HR für Tod: 0,41; p < 0,0001 ). Die im April 2019 aktualisierte Onkopedia-Leitlinie ist entsprechend angepasst: Bei Patienten mit Ibrutinib-Vorbehandlung sei die „Kombination Venetoclax/Rituximab aufgrund der hohen Effektivität und der limitierten Therapiedauer (2 Jahre) der präferierte Therapiestandard ab der Zweitlinientherapie, unabhängig von Risikofaktoren (TP53-Aberration) und Fitness der Patienten“, heißt es dort (7). Bei einem Frührezidiv nach Chemoimmuntherapie und Ibrutinib-naiven Hochrisiko-Patienten (mit 17p13-Deletion/TP53-Mutation) können Venetoclax/Rituximab oder Ibrutinib angewendet werden. Häufigste Nebenwirkungen von Venetoclax sind Neutropenie, Diarrhoe, Übelkeit und Anämie, sie sind aber im Allgemeinen gut kontrollierbar.

Monotherapie wird geprüft

Venetoclax ist auch als Monosubstanz in der Erstlinientherapie bei CLL mit del(17p13)/TP53-Mutation zugelassen, sofern ein Patient für Ibrutinib nicht geeignet ist. Derzeit werde Venetoclax in vielen Kombinationen für die chemotherapiefreie Erstlinientherapie geprüft, zum Beispiel mit Ibrutinib als Kombinationspartner (8), aber auch mit dem Anti-CD20-Antikörper Obinutuzumab (9), berichtete Prof. Dr. med. Barbara Eichhorst, Klinik Innere Medizin I der Universität Köln. Erste Ergebnisse der CLL-14-Studie belegten, dass bei Patienten mit Komorbiditäten Venetoclax/Obinutuzumab gefolgt von Venetoclax allein der Kombination Chlorambucil/Obinutuzumab überlegen sei: mit 82 % PFS nach 2 Jahren im Venetoclax/Obinutuzumab-Arm vs. 64,1 % unter Chlorambucil/Obinutuzumab.

Dr. rer. nat. Nicola Siegmund-Schultze

Quelle: Industriesymposium „CLL-Therapie 2.0 – Endlich endlich!“ im Rahmen der Jahrestagung der deutschsprachigen Gesellschaften für Hämatologie und Medizinische Onkologie, Berlin, 11. Oktober 2019; Veranstalter: AbbVie.

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit0320
oder über QR-Code.

1.
Böttcher S, Ritgen M, Fischer K, et al.: Minimal residual disease quantification is an independent predictor of progression-free and overall survival in chronic lymphocytic leukemia: a multivariate analysis from the randomized GCLLSG CLL8 trial. J Clin Oncol 2012; 30: 980–8 CrossRef MEDLINE
2.
Stilgenbauer S, Eichhorst B, Schetelig J, et al.: Venetoclax in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia with 17p deletion: a multicentre, open-label, phase 2 study. Lancet Oncol 2016; 17: 768–78 CrossRef
3.
Stilgenbauer S, Eichhorst BF, Schetelig J, et al.: Venetoclax for patients with chronic lymphocytic leukemia with 17 deletion: results from the full population of a phase II pivotal trial. J Clin Oncol 2018; 36: 1973–80 CrossRef MEDLINE
4.
Seymour JF, Kipps TJ, Eichhorst BF, et al.: Venetoclax-rituximab in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2018; 378: 1107–20 CrossRef MEDLINE
5.
Kater AP, Seymour JF, Hillmen P, et al.: Fixed duration of venetoclax-rituximab in relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia eradicates minimal residual disease and prolongs survival: Post-treatment follow-up of the MURANO phase III study. J Clin Oncol 2019; 37: 269–77 CrossRef MEDLINE
6.
Seymour JF, Kipps TJ, Eichhorst B, et al.: Time-limited venetoclax-rituximab (VenR) in relapsed/refractory (R/R) chronic lymphocytic leukemia (CLL): first presentation of 4-year data from the MURANO study. XVIII International Workshop on CLL; September 2019, Edinburgh (Abstr. # 2266).
7.
Onkopedia-Leitlinien Chronische Lymphatische Leukämie (CLL) ICD C91.1; Stand: April 2019; www.onkopedia.com.
8.
Jain N, Keating M, Thompson P, et al.: Ibrutinib and venetoclax for first-line treatment of CLL. N Engl J Med 2019; 380: 2095–103 CrossRef MEDLINE
9.
Fischer K, Al Sawaf O, Bahlo J, et al.: Venetoclax and obinutuzumab in patients with CLL and coexisting conditions. N Engl J Med 2019; 380: 2225–36 CrossRef MEDLINE
1. Böttcher S, Ritgen M, Fischer K, et al.: Minimal residual disease quantification is an independent predictor of progression-free and overall survival in chronic lymphocytic leukemia: a multivariate analysis from the randomized GCLLSG CLL8 trial. J Clin Oncol 2012; 30: 980–8 CrossRef MEDLINE
2. Stilgenbauer S, Eichhorst B, Schetelig J, et al.: Venetoclax in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia with 17p deletion: a multicentre, open-label, phase 2 study. Lancet Oncol 2016; 17: 768–78 CrossRef
3. Stilgenbauer S, Eichhorst BF, Schetelig J, et al.: Venetoclax for patients with chronic lymphocytic leukemia with 17 deletion: results from the full population of a phase II pivotal trial. J Clin Oncol 2018; 36: 1973–80 CrossRef MEDLINE
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5. Kater AP, Seymour JF, Hillmen P, et al.: Fixed duration of venetoclax-rituximab in relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia eradicates minimal residual disease and prolongs survival: Post-treatment follow-up of the MURANO phase III study. J Clin Oncol 2019; 37: 269–77 CrossRef MEDLINE
6. Seymour JF, Kipps TJ, Eichhorst B, et al.: Time-limited venetoclax-rituximab (VenR) in relapsed/refractory (R/R) chronic lymphocytic leukemia (CLL): first presentation of 4-year data from the MURANO study. XVIII International Workshop on CLL; September 2019, Edinburgh (Abstr. # 2266).
7. Onkopedia-Leitlinien Chronische Lymphatische Leukämie (CLL) ICD C91.1; Stand: April 2019; www.onkopedia.com.
8. Jain N, Keating M, Thompson P, et al.: Ibrutinib and venetoclax for first-line treatment of CLL. N Engl J Med 2019; 380: 2095–103 CrossRef MEDLINE
9. Fischer K, Al Sawaf O, Bahlo J, et al.: Venetoclax and obinutuzumab in patients with CLL and coexisting conditions. N Engl J Med 2019; 380: 2225–36 CrossRef MEDLINE

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