ArchivDeutsches Ärzteblatt3/2020Methotrexat: Todesfälle durch falsche Dosis

MEDIZINREPORT

Methotrexat: Todesfälle durch falsche Dosis

Dtsch Arztebl 2020; 117(3): A-76 / B-68 / C-64

Hirsch, Stefanie; Ahrenstorf, Gerrit; Schmidt, Reinhold E.; Klintschar, Michael

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Trotz existierender Maßnahmen zur Risikominimierung kommt es weiterhin vor, dass niedrig dosiertes Methotrexat bei rheumatischen Erkrankungen täglich angewendet wird – statt einmal in der Woche. Die Folge sind Intoxikationen, die auch zum Tod des Patienten führen können.

Die Aufklärung der Patienten ist entscheidend für die korrekte Einnahme von Methotrexat. Gegebenenfalls sollten auch die Angehörigen einbezogen werden. Foto: StockPhotoPro/stock.adobe.com
Die Aufklärung der Patienten ist entscheidend für die korrekte Einnahme von Methotrexat. Gegebenenfalls sollten auch die Angehörigen einbezogen werden. Foto: StockPhotoPro/stock.adobe.com

Die falsche Anwendung von Methotrexat hat jedes Jahr mehrere Todesfälle zur Folge. Zudem wird von einer hohen Dunkelziffer ausgegangen (1). Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) leitete im April 2018 ein Risikobewertungsverfahren nach Artikel 31 der Richtlinie 2001/83/EG ein. Im November dieses Jahres wurde das europäische Risikobewertungsverfahren mit der Empfehlung verschiedener Risikominimierungsmaßnahmen abgeschlossen.

Zu den in vielen EU-Ländern bereits ergriffenen Maßnahmen gehört zum Beispiel die Aufbringung eines visuellen Warnhinweises auf der Umverpackung des Arzneimittels. Auch sollen die Tabletten einzeln einem Blister zu entnehmen sein und nicht mehr in Fläschchen abgefüllt werden. Zusätzlich zu den neuen Maßnahmen zur Fehlervermeidung soll das Arzneimittel nur noch von bestimmten Ärzten verschrieben werden dürfen.

Onkologie und Rheumatologie

Das Medikament Methotrexat gehört zur Wirkstoffklasse der Zytostatika. In hohen Dosierungen wird es bei malignen Erkrankungen als Chemotherapeutikum eingesetzt. Die Anwendung erfolgt häufig intravenös oder bei entsprechender Tumorentität auch intrathekal.

In deutlich niedrigeren Dosierungen kommt es seit den 1990er-Jahren außerdem zur Behandlung verschiedener entzündlich-rheumatischer Erkrankungen zum Einsatz. So hat Methotrexat zum Beispiel einen festen Stellenwert in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis. In den Leitlinien der nationalen und internationalen Fachgesellschaften wird es als Basistherapeutikum der 1. Wahl empfohlen. Auch bei der Psoriasis-Arthritis erfolgt der Einsatz von Methotrexat als Basistherapeutikum der 1. Wahl. Bei der axialen Spondylarthritis kann die Behandlung mit TNF-Blockern in Kombination mit Methotrexat erfolgen. Aktuelle Schätzungen gehen davon aus, dass allein in Deutschland bis zu 1,2  Millionen Menschen an einer rheumatoiden Arthritis, einer Psoriasis-Arthritis oder einer axialen Spondylarthritis leiden (2). Diese Zahl lässt die Größenordnung der Verschreibungen erahnen.

In einer retrospektiven Beobachtungsstudie wurden anonym die Abrechnungsdaten von 7 Millionen Versicherten aus dem Zeitraum 2009–2013 ausgewertet. Bei 40 087 Versicherten wurde Methotrexat verordnet (3).

Die Anwendung von Methotrexat erfolgt in der Regel entweder oral oder als subkutane Applikation. Als optimale Anfangsdosis werden 15 mg als Einzeldosis empfohlen, da hierbei die Balance zwischen möglichst schnellem Wirkeintritt und Verträglichkeit am ausgewogensten scheint. Eine rasche Dosissteigerung bis auf 25 mg scheint nach neueren Studiendaten bei fehlenden Gegenanzeigen, wie zum Beispiel Nierenfunktionsstörungen, möglich und erhöht die Wirksamkeit bei nur geringen Verträglichkeitsproblemen (4). Zur Behandlung der Erkrankungen aus dem rheumatischen Formenkreis wird Methotrexat nur einmal pro Woche oral eingenommen oder entsprechend subkutan appliziert.

Schutz vor Folsäuremangel

Bei Methotrexat handelt es sich um ein strukturelles Analogon der Folsäure (Vitamin B9). Als Folsäure-Antagonist hemmt Methotrexat reversibel das Enzym Dihydrofolat-Reduktase (DHFR), wodurch keine Hydrierung in die aktive Form der Tetrahydrofolsäure (THF) erfolgen kann. Als Folge dessen ist die Synthese von Purinen und die Methylierung von Homocystein zu Methionin gestört. Dies behindert die Synthese von DNA-Bausteinen.

Um einem Folsäuremangel vorzubeugen, empfiehlt die Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh) daher standardmäßig die Substitution von 5(–10) mg Folsäure 24 Stunden nach der Einnahme beziehungsweise der Applikation von Methotrexat. Eine gleichzeitige Einnahme führt zur Wirkreduktion. Weiter können durch die Folsäuresubstitution das Auftreten von Hepatotoxizität, gastrointestinale Nebenwirkungen und Übelkeit sowie Abbrüche wegen schwerer unerwünschter Ereignisse signifikant reduziert werden.

Als schwere unerwünschte Ereignisse gelten das Auftreten einer Anämie, Panzytopenie, Knochenmarksdepression oder Agranulozytose. Die Wirkung von Methotrexat erstreckt sich nicht nur auf Entzündungs- oder Tumorzellen, sondern betrifft alle Körperzellen, insbesondere die sich schnell teilenden Gewebe des Körpers wie Knochenmark, Schleimhäute, Haut und Haare, was zu den genannten unerwünschten Ereignissen führt.

Fehler in der Anwendung

Bei den untersuchten Todesfällen unter niedrig dosiertem Methotrexat zeigt sich, dass es 2 Anwendungsfehler gibt, die letztlich zum Tod des Patienten führen können: Zum einen kann es durch die tägliche Einnahme zu einer Intoxikation kommen.

Wird Methotrexat täglich statt wöchentlich eingenommen, liegt die wöchentliche Methotrexat-Dosis deutlich über der eigentlich verordneten Einnahme. Teils erfolgt dann auch keine Folsäuresubstitution. Das Enzym DHFR wird vollständig gehemmt und die DNA-Synthese kann nicht mehr erfolgen. Eine Anämie, Panzytopenie, Knochenmarksdepression oder Agranulozytose kann bereits nach wenigen Tagen auftreten. Auch mit Absetzen des Medikamentes bestehen die Symptome noch fort. Häufig sind auch die hoch dosierte Gabe von Folsäure und eine forcierte Diurese, gegebenenfalls eine Hämodialyse und -perfusion sowie ein Plasmaaustausch nicht mehr ausreichend und der Patient verstirbt an den Folgen der Panzytopenie oder Agranulozytose.

Methotrexat wird überwiegend renal eliminiert. Bei Patienten mit einer Niereninsuffizienz kann die Akkumulation von Methotrexat im Körper zur Intoxikation und zum Tod des Patienten führen. Darüber hinaus zeigen Daten, dass die gleichzeitige Therapie mit mehr als 5 Medikamenten verschiedener Substanzklassen bei Multimorbidität die Gefahr einer Intoxikation deutlich erhöht. Die Gefahr steigt, wenn alle Medikamente renal eliminiert werden (5).

Eine eGFR < 30 ml/min/1,73 m2 stellt eine Kontraindikation für den Einsatz von Methotrexat dar. Bei Niereninsuffizienz ist die Dosis anzupassen und regelmäßig zu überprüfen.

Blisterverpackungen statt Glasfläschchen: Neue Verpackungsvorschriften sollen künftig das Risiko einer falschen Anwendung von Methotrexat mindern. Foto: pikselstock/stock.adobe.com
Blisterverpackungen statt Glasfläschchen: Neue Verpackungsvorschriften sollen künftig das Risiko einer falschen Anwendung von Methotrexat mindern. Foto: pikselstock/stock.adobe.com

Forensische Bedeutung

Im Sektionsgut des Instituts für Rechtsmedizin der Medizinischen Hochschule Hannover, das für ein Einzugsgebiet von circa 5 Millionen Menschen zuständig ist, finden sich pro Jahr durchschnittlich 2 bis 3 Todesfälle durch niedrig dosiertes Methotrexat. In fast all diesen Fällen ist die Therapie bei der Übergabe der ärztlichen Verantwortung (Aufnahme oder Entlassung der Patienten) falsch übertragen worden.

In einem besonders spektakulären Fall erfolgte die fehlerhafte Übertragung sogar 2-mal: Der 1. Fehler wurde rechtzeitig von einer Kollegin entdeckt und korrigiert, beim 2. Mal wurde der Fehler zu spät entdeckt.

Im rechtsmedizinischen Fallgut finden sich naturgemäß nur Fälle, die als nicht natürlicher Tod klassifiziert oder aus anderen Gründen angezeigt wurden. Es ist daher anzunehmen, dass die Häufigkeit der falsch übertragenen Methotrexattherapie mit Todesfolge viel höher ist.

Dabei beruht die Dunkelziffer anscheinend nicht immer auf einem absichtlichen Vertuschen des iatrogenen Todesfalls. Uns ist zumindest ein Fall bekannt, in dem die behandelnden Ärzte wahrheitsgemäß einen Tod infolge einer unbeabsichtigten Überdosierung mit Methotrexat angaben (Todesursache: „Panzytopenie, Infekt“ infolge „Methotrexat-Überdosierung“ infolge „Rheumatoide Arthritis und chronische Polyarthritis“), aber diesen Fall als „natürlich“ klassifizierten.

Auch bei der vorgeschriebenen Durchsicht der Totenscheine durch die Gesundheitsbehörde war nicht aufgefallen, dass es sich dabei um einen nicht natürlichen, zumindest aber nicht aufgeklärten Tod handelte und eine Anzeige hätte erfolgen müssen.

Überwachung der Therapie

Die Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie empfiehlt Laborkontrollen (Blutbild einschließlich Thrombozyten und Differenzialblutbild, GOT, GPT, alkalische Phosphatase, Kreatinin) vor Therapiebeginn, 1–2 Wochen nach Beginn, dann nach weiteren 2–3 Wochen, danach alle 4 Wochen. Eine weitere Intervallverlängerung auf 6–12 Wochen ist bei komplikationsloser Verträglichkeit im Verlauf individuell möglich. Vorsicht ist geboten bei älteren Patienten, Multimedikation und chronischen Erkrankungen.

Bereits beim Auftreten von Blutbildveränderungen sollte die Medikation pausiert werden. Bei Normalisierung kann ein Wiederbeginn in niedrigerer Dosierung erwogen werden. Dies sollte jedoch in Absprache mit dem verordnenden (meist rheumatologischen) Arzt erfolgen.

Da Methotrexat in der Rheumatologie (und auch von anderen Fachdisziplinen) häufig eingesetzt wird, sind Kenntnisse über dieses Medikament und seinen Wirkmechanismus über alle Fachdisziplinen hinweg notwendig, um Anwendungsfehler mit Todesfolge zu verhindern.

Dr. med. Stefanie Hirsch,

Dr. med. Gerrit Ahrenstorf,

Prof. Dr. med. Reinhold E. Schmidt

Klinik für Immunologie und Rheumatologie, Medizinische Hochschule Hannover

Prof. Dr. med. Michael Klintschar

Institut für Rechtsmedizin,
Medizinische Hochschule Hannover

Interessenkonflikt: Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Dieser Artikel unterliegt nicht dem Peer-Review-Verfahren.

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit0320
oder über QR-Code.

Fazit

  • Niedrig dosiertes Methotrexat zur Behandlung rheumatischer Erkrankungen wird einmal wöchentlich eingenommen beziehungsweise appliziert.
  • Die Aufklärung durch den verordnenden Arzt ist wichtig. Aufgeklärt werden sollten Patienten und gegebenenfalls auch die Angehörigen.
  • Die Aufklärung sollte bei Bedarf im Beisein eines Dolmetschers erfolgen.
  • Dem Patienten sollen ein Therapiebegleitbogen ausgehändigt und Informationen für den Hausarzt mitgegeben werden (Therapiebegleitbogen für den Arzt).
  • Regelmäßige Laborkontrollen sind notwendig (gegebenenfalls mit Dosisanpassung).
  • Bereits bei geringer Überdosierung können eine Knochenmarksdepression, Leukopenie oder Agranulozytose auftreten, da die DNA-Synthese gestört wird.
  • Bei Unklarheiten soll mit dem verordnenden Arzt Kontakt aufgenommen werden.

Fallbeispiel: Methotrexat-Überdosierung mit Todesfolge

Eine 68-jährige Patientin mit rheumatoider Arthritis wurde aufgrund einer progredienten Panzytopenie stationär aufgenommen. Im Aufnahmelabor zeigte sich eine Leukopenie von 1 600/µl bei einer Lymphopenie von 800/µl und normochrom normozytärer Anämie mit einem Hämoglobin (Hb) von 9,5 g/dl sowie einer Thrombopenie von 120 000/µl.

Eine rheumatoide Arthritis war seit 12 Wochen bekannt. Die Diagnose konnte bei schmerzhafter Schwellung der Metakarpophalangealgelenke 2 und 3 beidseitig und der proximalen Interphalangealgelenke 2 und 4 rechts und 2 links sowie Nachweis eines Rheumafaktors und eines Anti-CCP-Antikörpers gestellt werden.

Eine Behandlung mit initial 20 mg Prednisolon täglich und 15 mg Methotrexat per os einmal pro Woche sowie 5 mg Folsäure 24 Stunden nach der Methotrexat-Einnahme war empfohlen worden. An weiteren Vorerkrankungen war ein arterieller Hypertonus unter Therapie mit Ramipril und Amlodipin sowie ein Diabetes mellitus unter Behandlung mit Metformin 2-mal 1 000 mg und 20 IE Lantus zur Nacht bekannt.

Da seitens der Patientin eine erhebliche Sprachbarriere vorlag, erfolgte das Anamnesegespräch bei der Aufnahme mithilfe eines Dolmetschers. Hier konnte eruiert werden, dass die antirheumatische Behandlung 10 Tage vor der Aufnahme begonnen wurde und Methotrexat nicht, wie von dem behandelnden Rheumatologen verordnet und in dem der Patientin ausgehändigten Arztbrief korrekt dokumentiert, einmal pro Woche, sondern täglich eingenommen worden war.

Es erfolgte eine Umkehrisolation und die Gabe von Folsäure sowie Filgrastim. Bei CRP-Erhöhung auf 72 mg/l wurde die Gabe von Piperacillin und Tazobactam begonnen. Im weiteren Verlauf fielen die Leukozytenzahlen zunächst weiter ab.

Am 4. Tag nach der Aufnahme entwickelte die Patientin Fieber bis 40° C, sodass die antibiotische Behandlung auf Vancomycin und Meropenem erweitert und eine antimykotische Behandlung mit Fluconazol begonnen wurde. In einer der entnommenen Blutkulturen war ein Staphylococcus aureus nachweisbar, der sensibel auf Vancomycin war. Trotz der eingeleiteten Maßnahmen kam es in der Folge zu einem septischen Bild mit hypotonen RR-Werten bei zunehmender Tachykardie, das eine Intensivmedizinischen Behandlung erforderlich machte. Die Patientin verstarb stationär an Tag 10 unter dem Bild eines septischen Kreislaufversagens.

1.
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte: https://www.bfarm.de/SharedDocs/Risikoinformationen/Pharmakovigilanz/DE/RV_STP/m-r/methotrexat-neu.html (letzter Zugriff am 6. Januar 2020).
2.
Buschmann C, Theile A, Tsokos M, et al.: Todesfälle nach Low-dose-Therapie mit Methotrexat. Rechtsmedizin 2007; 17 (2): 89–94 CrossRef
3.
Schwarting A, Dreher M, Assmann G, et al.: Erfahrungen und Ergebnisse aus Rheuma-VOR. Z Rheumatol 2019; 78 (8): 743–52. doi:10.1007/s00393–019–00694–1 CrossRef MEDLINE
4.
Chenot JF, Angelow A, Mainz A, et al.: 48. Kongress für Allgemeinmedizin und Familienmedizin; doi: 10.3205/15degam047.
5.
Fiehn C, Holle J, Iking-Konert C, et al.: S2e-Leitline: Therapie der rheumatoiden Arthritis mit krankheitsmodifizierenden Medikamenten.
6.
Tett SE, Triggs EJ. Use of Methotrexate in Older Patients. Drugs Aging 1996; 9 (6): 458–71 CrossRef MEDLINE
1.Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte: https://www.bfarm.de/SharedDocs/Risikoinformationen/Pharmakovigilanz/DE/RV_STP/m-r/methotrexat-neu.html (letzter Zugriff am 6. Januar 2020).
2. Buschmann C, Theile A, Tsokos M, et al.: Todesfälle nach Low-dose-Therapie mit Methotrexat. Rechtsmedizin 2007; 17 (2): 89–94 CrossRef
3.Schwarting A, Dreher M, Assmann G, et al.: Erfahrungen und Ergebnisse aus Rheuma-VOR. Z Rheumatol 2019; 78 (8): 743–52. doi:10.1007/s00393–019–00694–1 CrossRef MEDLINE
4. Chenot JF, Angelow A, Mainz A, et al.: 48. Kongress für Allgemeinmedizin und Familienmedizin; doi: 10.3205/15degam047.
5.Fiehn C, Holle J, Iking-Konert C, et al.: S2e-Leitline: Therapie der rheumatoiden Arthritis mit krankheitsmodifizierenden Medikamenten.
6. Tett SE, Triggs EJ. Use of Methotrexate in Older Patients. Drugs Aging 1996; 9 (6): 458–71 CrossRef MEDLINE

Leserkommentare

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Avatar #106067
dr.med.thomas.g.schaetzler
am Dienstag, 21. Januar 2020, 08:47

Maßnahmen zur Risikoreduktion

Ganz einfache Maßnahmen zur Risikoreduktion werden hier nicht erwähnt:

1. Das rote Kassenrezept bei Gesetzlich Krankenversicherten (GKV Muster 16) muss mit einer Signatur versehen werden (1 x pro Woche; Folsäure am Folgetag) und muss zwingend dem Patienten in der Apotheke zumindest in Kopie wieder ausgehändigt werden.

2. Medikationsanweisungen für den Nahen Osten https://kommunalwettbewerb-zusammenleben.de/sites/default/files/aerztebooklet_icunet.ag_.pdf

3. "Assistenzsysteme "AMME" Schematische Darstellung von Medikationsanweisungen, Krankheitsbildern und Wirkstoffen"
https://medilang.com/ https://www.youtube.com/watch?v=9_tQRMmhZdc

4. Schriftlicher Verordnungsplan analog oder digital

Dr. med. Thomas G. Schätzler, Facharzt für Allgemeinmedizin
Avatar #738234
Günther Binnewies
am Freitag, 17. Januar 2020, 10:45

Infektionen

Wie sieht es mit der Berücksichtigung von Infektionen aus????????
Bei Infektionen ist MTX kontraindiziert!!!!!!!!!
Da kommt es schon bei geringen Dosen zu iatrogenen Dauer-Schäden!!!!!!