ArchivDeutsches Ärzteblatt4/2020Fortgeschrittenes Nierenzellkarzinom: Kombinationen erobern Erstlinie

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Fortgeschrittenes Nierenzellkarzinom: Kombinationen erobern Erstlinie

Dtsch Arztebl 2020; 117(4): A-146

Krampe-Scheidler, Anne

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Die kombinierte Therapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren ist in der Erstlinientherapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms seit Kurzem ein neuer Standard. Tyrosinkinase-Inhibitoren haben als Kombinationspartner und als Monotherapie weiter einen Stellenwert.

Mehr als 10 Jahre lang dominierte die zielgerichtete Therapie mit antiangiogen wirkenden Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) die Therapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms (mRCC). Mit einer Fülle an Möglichkeiten – einschließlich mTOR-Inhibitoren und einem Antikörper – hatten Ärzte aber auch die Qual der Wahl und das Thema Sequenztherapie prägte die Diskussionen.

Mittlerweile sind in der Erstlinie eine rein immunonkologische Kombination und 2 Kombinationen aus jeweils einem Immun-Checkpoint-Inhibitor (ICI) und einem TKI zugelassen. Nivolumab plus Ipilimumab kann bei Patienten mit mittlerem und ungünstigem Risikoprofil (gemäß IMDC) gegeben werden (1). Axitinib, ein TKI der 2. Generation, ist jeweils in Kombination mit Pembrolizumab (2) und Avelumab (3) bei Patienten aller Risikoprofile zugelassen. Alle 3 Kombinationen konnten ihre Wirksamkeit im Vergleich mit dem bisherigen Standard Sunitinib nachweisen.

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Klarer Langzeiteffekt

Wie Prof. Dr. med. Viktor Grünwald, Essen, berichtete, zeigen aktuelle Daten der Studie CheckMate-214, in der die rein immunonkologische Kombination aus Nivolumab und Ipilimumab geprüft wurde, „ganz klar einen Langzeiteffekt“. Die Immuntherapie war mit einem Anteil von 47 % vs. 64 % an therapieassoziierten Nebenwirkungen vom Grad 3–4 auch besser verträglich (4). Der Onkologe wies aber darauf hin, dass ICI im Vergleich zu TKI ein anderes Verträglichkeitsprofil aufweisen. „Diese Nebenwirkungen müssen wir frühzeitig abfangen und anders handhaben.“

TKI spielen beim mRCC nicht nur als Kombinationspartner, sondern auch als Monotherapie weiter eine Rolle. So schnitt Sunitinib bei Patienten mit günstigem IMDC-Risikoprofil im Vergleich mit Nivolumab plus Ipilimumab hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens (PFS) und der Gesamtansprechrate (ORR) signifikant besser ab (4). Zudem konnte sich der relativ neue TKI Cabozantinib bei Patienten mit intermediärem und hohem Risiko gegenüber Sunitinib behaupten (5).

Was von einer Kombination aus ICI und TKI erwartet werden kann, erläuterte Prof. Dr. med. Marc-Oliver Grimm, Jena, am Beispiel von Avelumab plus Axitinib. Die Kombination wurde in der Phase-III-Studie JAVELIN 101 bei therapienaiven mRCC-Patienten aller Risikoprofile im Vergleich mit Sunitinib untersucht (n = 886) (6).

Hier zeigte sich eine statistisch signifikante Verlängerung des PFS bei PD-L1-positiven Patienten (primärer Endpunkt: 14 vs. 7 Monate; Hazard Ratio [HR] 0,61 [95-%-KI 0,47–0,79]; p < 0,001) und in der Gesamtpopulation (14 vs. 8 Monate; HR 0,69 [95-%-KI 0,56–0,84]; p < 0,001). Die ORR wurde durch die Kombination jeweils nahezu verdoppelt (55 % vs. 26 % bzw. 51 % vs. 26 %) (6).

„Die Besonderheit der Kombination besteht darin, dass nur wenige Patienten unter der Therapie progredient wurden“, betonte Grimm. „Es ist extrem erfreulich, wenn wir ihnen sagen können, dass eine Chance von circa 90 % besteht, dass das Tumorwachstum gestoppt werden kann.“ Der Trend in der Onkologie, Therapien zu kombinieren und frühzeitig zu geben, wird Grimm zufolge durch Daten zum PFS2 gestützt. Dieser Endpunkt misst das PFS vom Beginn der Randomisierung bis zum Progress unter der Folgetherapie. „Die Hazard Ratio betrug zugunsten von Avelumab plus Axitinib 0,56 – das lässt sich mit einer Sequenztherapie nicht wieder einholen“, sagte der Urologe (7).

Keine neuen Toxizitäten

Die Inzidenz an Nebenwirkungen aller Grade war in beiden Studienarmen vergleichbar. Es zeigten sich die typischen Toxizitäten der einzelnen Substanzen – aber ohne additive Effekte. Zu den häufigsten TKI-bedingten Nebenwirkungen gehörten Diarrhoe, Hypertonie (Grad ≥ 3: 26 %) und Fatigue. Die Rate an immunassoziierten Nebenwirkungen vom Grad 3–4 lag bei 9 %. Sie machten bei 11 % eine Therapie mit Kortikosteroiden erforderlich (6).

Was es beim Nierenzellkarzinom bislang nicht gibt, ist eine personalisierte Therapie auf der Basis von Biomarkern. In einem Ausblick in die Zukunft betonte Grünwald: „Wir brauchen molekulare Marker, damit wir unseren Patienten eine differenzierte Therapie anbieten können. Das ist derzeit aber noch eine Vision.“ Anne Krampe-Scheidler

Quelle: Pressekonferenz der Merck-Pfizer-Allianz im Rahmen des AIO-Herbstkongresses, Berlin, 22. Oktober 2019; Veranstalter: Merck-Pfizer-Allianz

1.
Fachinformation Opdivo®/Fachinformation Yervoy® (Stand jeweils 10/2019).
2.
Fachinformation Keytruda® (Stand 11/2019).
3.
Fachinformation Bavencio® (Stand 9/2019).
4.
Motzer RJ, et al. Lancet Oncol 2019; 20 (10): 1370–85 CrossRef
5.
Fachinfo CabometyxTM (Stand 9/2019).
6.
Motzer RJ, et al.: N Engl J Med 2019; 21; 380 (12): 1103–15 CrossRef
7.
Choueri TK, et al.: ASCO-GU 2019; Abstract 544.
1. Fachinformation Opdivo®/Fachinformation Yervoy® (Stand jeweils 10/2019).
2.Fachinformation Keytruda® (Stand 11/2019).
3.Fachinformation Bavencio® (Stand 9/2019).
4.Motzer RJ, et al. Lancet Oncol 2019; 20 (10): 1370–85 CrossRef
5. Fachinfo CabometyxTM (Stand 9/2019).
6.Motzer RJ, et al.: N Engl J Med 2019; 21; 380 (12): 1103–15 CrossRef
7.Choueri TK, et al.: ASCO-GU 2019; Abstract 544.

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