ArchivDeutsches Ärzteblatt4/2020Nutzenbewertung von Arzneimitteln: Eine Frage der Datenbasis

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Nutzenbewertung von Arzneimitteln: Eine Frage der Datenbasis

Dtsch Arztebl 2020; 117(4): A-124 / B-112 / C-108

Korzilius, Heike

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Insbesondere Medikamente gegen seltene Erkrankungen werden häufig auf der Grundlage relativ begrenzter Daten zugelassen. Um deren Nutzen zu bewerten, kommt man um die Generierung zusätzlicher Daten nicht herum. Das IQWiG hat dafür jetzt Qualitätsanforderungen definiert.

Foto: ilkaydede/iStock
Foto: ilkaydede/iStock

Damit schwer oder lebensbedrohlich erkrankte Patienten möglichst rasch von neuen Therapieoptionen profitieren können, lassen die Zulassungsbehörden Medikamente vermehrt in beschleunigten Verfahren zu. Dabei ist die Datengrundlage, auf der die Zulassungsentscheidung getroffen wird, häufig relativ begrenzt. Manche Präparate werden auf der Basis von einarmigen Studien zugelassen, andere bereits auf der Grundlage von Phase-I- oder Phase-II-Studien. Das heißt, die neue Wirksubstanz wurde an gesunden Probanden oder an nur wenigen Kranken getestet.

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Ist ein Medikament aber erst einmal zugelassen, muss es seit dem Jahr 2011 eine Nutzenbewertung durchlaufen (siehe Kasten). Geprüft wird, ob das neue Arzneimittel besser wirkt als die in Deutschland verwendete Standardtherapie. Nur dann darf es auch teurer sein. Ist die Datenlage schlecht, stellt das den Gemeinsamen Bundes­aus­schuss (G-BA), das für die Nutzenbewertung zuständige Gremium, und das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG), das im Auftrag des G-BA die Nutzenbewertung vornimmt, vor große Herausforderungen.

Nutzen nicht quantifizierbar

Insbesondere bei Medikamenten gegen seltene Erkrankungen mangelt es häufig an aussagekräftigen Daten. Der Zusatznutzen dieser Orphan Drugs gilt zwar nach dem Gesetz als belegt. Aufgabe des G-BA ist es jedoch, dessen Ausmaß festzustellen. Fehlen im Dossier des Herstellers Angaben zur Lebensqualität, zu Nebenwirkungen oder zur Vergleichstherapie, kann die Bewertung nur lauten: „Zusatznutzen nicht quantifizierbar“. Damit bewegen sich die anschließenden Preisverhandlungen zwischen dem GKV-Spitzenverband und dem Pharmaunternehmen auf schwammigem Grund.

Um diesen unbefriedigenden Zustand zu beenden, hat der Gesetzgeber im Gesetz für mehr Sicherheit in der Arzneimittelversorgung dem G-BA die Möglichkeit eingeräumt, für beschleunigt zugelassene Arzneimittel und für Orphan Drugs innerhalb einer angemessenen Frist vom Hersteller die Vorlage „anwendungsbegleitender Datenerhebungen und Auswertungen zum Zweck der Nutzenbewertung zu fordern“. Das IQWiG hat jetzt in einem Bericht die Qualitätsanforderungen festgelegt. Nach der Analyse der Wissenschaftler sind von den Or-phan Drugs, die der G-BA zwischen 2014 und 2018 bewertet hat, nahezu zwei Drittel Kandidaten für eine versorgungsnahe Datenerhebung. Im sogenannten Rapid Report kommt das IQWiG zu dem Schluss, dass neben zusätzlich aufgelegten individuellen Studien in erster Linie Registerdaten für die Bewertung des Zusatznutzens einer neuen Therapie infrage kommen. Daten aus elektronischen Patientenakten oder Routineabrechnungsdaten der gesetzlichen Kran­ken­ver­siche­rung erfüllten die notwendigen Qualitätsanforderungen nicht. Eingaben in digitale Patientenakten würden im Alltag oft unter hoher Arbeitsbelastung von einer großen Zahl von Ärzten und Pflegekräften gemacht, die sich nicht primär Forschungsanliegen und den damit verbundenen Anforderungen an die Datenqualität verpflichtet fühlten, heißt es in dem IQWiG-Bericht. Diese Daten würden weniger sorgfältig, standardisiert und vollständig dokumentiert.

Gute Qualität von Registern

Ähnliches gilt dem Report zufolge für die GKV-Routinedaten. So lasse zum einen die Codierqualität der Diagnosen zu wünschen übrig. Zum anderen lägen die Routinedaten für die 73 Millionen gesetzlich Versicherten nicht in einem Datenkörper vereint, sondern nur getrennt bei aktuell 109 gesetzlichen Krankenkassen vor. Studien belegten zudem, dass sich die Versicherten der einzelnen Kassen auch nach Adjustierung für Alter, Geschlecht und Komorbidität teils erheblich voneinander unterschieden. Hochrechnungen kassenspezifisch ermittelter Ergebnisse auf die gesamte GKV-Versichertengemeinschaft seien deshalb wegen unklarer Verzerrungseffekte kritisch zu betrachten.

Für die Nutzenbewertung kommen nach Einschätzung des IQWiG insbesondere indikationsbezogene Patientenregister infrage. Diese böten am ehesten die Möglichkeit, sich den Fragestellungen des G-BA anzupassen. In den vergangenen Jahren seien Zielsetzung und Dokumentationsumfang von Registern erweitert worden. Zunehmend würden dort klinische Informationen über Patientenpopulationen, Interventionen und Endpunkte erfasst, die für die Nutzenbewertung herangezogen werden könnten. Zudem schlössen indikationsbezogene Register im Gegensatz zu produktbezogenen auch die Patienten ein, die das neue Medikament nicht bekommen hätten.

Ihn hätten die Ergebnisse der IQWiG-Registerrecherche positiv überrascht, erklärte der Leiter des Instituts, Prof. Dr. med. Jürgen Windeler, im Gespräch mit dem Deutschen Ärzteblatt. Das betreffe sowohl die Zahl der Register, deren Qualität und vor allem die Bereitschaft der Registerbetreiber, die speziellen Fragestellungen des G-BA zur Nutzenbewertung in ihr Konzept einzubeziehen (siehe Interview). „Wesentlich ist, dass die Register die Endpunkte, die den G-BA interessieren und die bei den Bewertungen der Orphanpräparate fehlen – vor allem Lebensqualität und Nebenwirkungen –, berücksichtigen und möglicherweise auch aktiver erheben“, sagte Windeler. Reine Versorgungsregister reichten hier wahrscheinlich nicht aus. Denn für die Nutzenbewertung seien regelhaft Daten notwendig, die im Behandlungsalltag nicht bei allen Patienten dokumentiert würden, heißt es dazu im Bericht.

Benötigt würden auch Informationen über Einflussvariablen, die die Register möglicherweise bisher nicht erhoben hätten. So hänge der Unterschied zwischen Anwendung und Nichtanwendung eines Arzneimittels, der aus einer Registerstudie hervorgehe, möglicherweise gar nicht vom Arzneimittel, sondern von der Komorbidität des Patienten ab. „Ich brauche in einem onkologischen Register unter Umständen die Information, ob die Patienten kardiale Vorerkrankungen hatten, weil das sowohl für die Sterblichkeit der Patienten als auch für die Therapieentscheidung eine Rolle gespielt haben könnte“, erklärte Windeler. Diese Störfaktoren (Confounder) müsse man mithilfe statistischer Verfahren herausrechnen, um eine valide Aussage zum Nutzen eines Arzneimittels zu erhalten.

Man benötigt den Vergleich

Grundsätzlich seien für die Nutzenbewertung ausschließlich vergleichende Studiendesigns relevant, stellt der Bericht klar. Man benötige den Vergleich zwischen der neuen und einer alten Therapie, sonst mache der Begriff Zusatznutzen keinen Sinn, betonte auch IQWiG-Leiter Windeler. „Das ist eigentlich trivial. Man muss es aber noch einmal in aller Deutlichkeit sagen.“ Einarmige Studien oder die Betrachtung einzelner Studienarme seien für die Nutzenbewertung nicht relevant.

Nach dem Willen des Gesetzgebers sollen ausdrücklich auch vergleichende Studien ohne Randomisierung zur Nutzenbewertung herangezogen werden. Windeler zufolge können solche Studien nahe an die Aussagekraft von randomisierten Studien herankommen. Allerdings nur dann, wenn man mögliche Störfaktoren statistisch bereinige. „Dieser Aufwand ist höher als der für eine randomisierte, kontrollierte Studie“, gibt der IQWiG-Leiter zu bedenken. „Das muss man sich gut überlegen.“ Insgesamt lieferten Ergebnisse aus vergleichenden Studien ohne Randomisierung regelhaft nur eine geringe qualitative Ergebnissicherheit, heißt es dazu im Bericht. Sie könnten aber bei Zusammenführung mit anderen Daten die Ergebnissicherheit der Gesamtaussage zum Zusatznutzen erhöhen. Heike Korzilius

Zusatznutzen oder nicht?

Für neu zugelassene Arzneimittel führt der Gemeinsame Bundes­aus­schuss (G-BA) eine Nutzenbewertung durch (§ 35 a SGB V). Geprüft wird, ob das neue Medikament besser wirkt als die Standardtherapie. Das Ergebnis ist die Entscheidungsgrundlage dafür, wie viel die gesetzliche Kran­ken­ver­siche­rung für ein neues Arzneimittel zahlt. Eingeführt wurde die frühe Nutzenbewertung mit dem Gesetz zur Neuordnung des Arzneimittelmarktes (AMNOG) von 2011. Es verpflichtete Arzneimittelhersteller erstmals, zur Markteinführung eines neuen Medikaments ein Dossier zu dessen Nutzen vorzulegen.

Auf dieser Grundlage bewertet der G-BA innerhalb von drei Monaten nach Marktzulassung, ob ein Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie anerkannt wird. Ist das der Fall, verhandeln der GKV-Spitzenverband und das Pharmaunternehmen innerhalb von sechs Monaten einen Erstattungsbetrag. Weist ein Arzneimittel nach Ansicht des G-BA keinen Zusatznutzen auf, wird es einer Festbetragsgruppe zugeordnet.

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