ArchivDeutsches Ärzteblatt4/2020Schmerztherapie: Metamizol und Agranulozytose

MEDIZINREPORT

Schmerztherapie: Metamizol und Agranulozytose

Dtsch Arztebl 2020; 117(4): A-142 / B-126 / C-122

Lenzen-Schulte, Martina

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Das Analgetikum Metamizol ist eines der am häufigsten verschriebenen Medikamente in Deutschland. Das mit diesem Nicht-Opioidanalgetikum einhergehende Agranulozytoserisiko ist zwar sehr gering. Wenn es auftritt, ist es lebensbedrohlich und sollte frühzeitig erkannt werden. Jetzt gibt es neue Empfehlungen, wie damit umzugehen ist.

Fieber, auch isoliertes Fieber, sollte abgeklärt werden, wenn ein Patient unter Metamizol Temperaturen entwickelt. Foto: picture alliance/imageBROKER
Fieber, auch isoliertes Fieber, sollte abgeklärt werden, wenn ein Patient unter Metamizol Temperaturen entwickelt. Foto: picture alliance/imageBROKER

Das Pyrazolonderivat Metamizol wurde 1922 in Deutschland eingeführt und zählt zu den am häufigsten verschriebenen Schmerzmitteln überhaupt. Bis zum Jahr 1987 war die Substanz in Deutschland rezeptfrei erhältlich (und zum Beispiel als Novalgin®, Berlosin®, Novaminsulfonim® im Handel). Aber nicht zuletzt die unerwünschten Wirkungen auf das Blutbildungssystem – insbesondere das Agranulozytoserisiko – führten zur Einführung der Rezeptpflicht.

Risikoeinschätzung und Bewertung variieren indes von Land zu Land beträchtlich. Während Metamizol in angloamerikanischen Ländern (England, Kanada, USA) und im skandinavischen Raum (Finnland, Dänemark, Schweden) gar nicht auf dem Markt ist, ist es in Spanien, Russland, Brasilien, Mexiko und Israel frei verkäuflich. Dort wird es sogar regelmäßig bei Zahn- oder Kopfschmerzen verwendet.

Als Analgetikum unverzichtbar

Hierzulande und in etlichen anderen Ländern gilt Metamizol (engl. Di-pyrone) in vielen Bereichen als unverzichtbar. Aus den QUIPS-Registerdaten zum perioperativen Einsatz von Nicht-Opioidanalgetika (NOPA) bei 24 970 Operationen geht beispielsweise hervor, dass Metamizol zu 61 % eingesetzt wird – weit vor Diclofenac (13 %), Ibuprofen (12 %), Paracetamol (11 %) und Etoricoxib (3 %) (1). Eine Umfrage von mehr als 2 200 Anästhesisten aus dem Jahr 2016 zeigt, dass nicht nur fast alle von ihnen NOPA (97,4 %) einsetzen, sondern dass unter diesen Metamizol mit 94 % weit vor NSAID (54 %), Paracetamol (49  %) der Spitzenreiter ist (2).

Ähnlich häufig verordnet wird es in der Palliativmedizin. Dort rangiert es in einigen Studien noch vor Morphium (3). Und nicht zuletzt ist Metamizol in Pflegeheimen das klar bevorzugte Analgetikum, wie aus den 2015er-Daten der Gmünder Ersatzkasse hervorgeht (4). Auch hier wird es nahezu der Hälfte der Patienten (45,9 %) verordnet, während nur jeder Zehnte Fentanyl und noch weniger ältere Patienten Ibuprofen (8,2 %) oder Diclofenac (7,1 %) erhalten. Im Jahr 2018 war es die zweithäufigst verschriebene Substanz in Deutschland (5).

Mögliche Symptome einer Agranulozytose (mod. nach [19])
Tabelle 1
Mögliche Symptome einer Agranulozytose (mod. nach [19])

Zu den primären Indikationen, für die Metamizol zugelassen ist, zählen Schmerzen nach Operationen und Verletzungen, Koliken und Tumorschmerzen. Allerdings ist der analgetische Wirkmechanismus nicht geklärt. Sowohl eine Beeinflussung der Prostaglandine im Rückenmark als auch eine Wirkung auf das Cannabinoidsystem und endogene Opioide werden diskutiert (6). Nicht nur seine Wirksamkeit als solche macht Metamizol so attraktiv. Auch die Tatsache, dass es allgemein als gut verträglich gilt, vor allem bei älteren, multimorbiden Patienten im Hinblick auf deren Komorbiditäten (7). Und nicht zuletzt erleichtern die zahlreichen Darreichungsmöglichkeiten den Einsatz: Metamizol kann oral (als Film- oder Brausetablette) eingenommen und parenteral injiziert werden, es kann als Zäpfchen und in Tropfenform appliziert werden.

Gleichwohl wurde der Stellenwert der Substanz in jüngster Zeit hinterfragt und es gibt immer wieder intensive und kontroverse Diskussionen wegen der potenziell lebensbedrohlichen Komplikationen durch eine Agranulozytose (8, 9). Erst kürzlich konnte eine Arbeitsgruppe der Universität Oldenburg zeigen, dass von den 1 448 in der Eudra-Vigilance-Datenbank berichteten Komplikationen einer Agranulozytose aus insgesamt 31 Ländern 42 % aus Deutschland stammten (10). Die Hälfte der Fälle ist in den ersten 13 Tagen nach Therapiebeginn aufgetreten, und die Latenz war deutlich kürzer, wenn ein Patient bereits zuvor einmal mit Metamizol behandelt worden war.

Methotrexat als Risikofaktor

Dabei fiel auf, dass Autoimmunkrankheiten das größte Risiko für einen fatalen Ausgang darstellten. Dies lag aber offenbar nicht daran, dass die Patienten kränker waren. Denn bei Vorliegen einer Tumorerkrankung oder einer Hepatitis war die Sterblichkeit zum Beispiel nicht höher. Für die Autoren der Arbeit erklärt sich die erhöhte Sterblichkeit aus der zusätzlichen Einnahme von Methotrexat bei diesen Patienten. Mehr als die Hälfte aller Betroffenen (50,7 %), die gleichzeitig Methotrexat erhielten, starben an einer Agranulozytose. Das bestätigt frühere Erkenntnisse, weshalb auch laut Fachinformation die parallele Einnahme von Metamizol und Methotrexat zu vermeiden ist. Die Letalität einer Agranulozytose unter Metamizol betrug 10 %.

Es gilt festzuhalten, dass die Agranulozytose unter Metamizol ein sehr seltenes Ereignis ist. Ob die Inzidenz allerdings für Deutschland, wie dies aus einer älteren Studie hervorgeht, auf die Zahl von 0,96 Fällen pro Millionen Einwohner pro Jahr beziffert werden kann, ist umstritten (11). Eine ganz aktuelle Erhebung aus Deutschland kommt jedoch auf eine weit höhere Rate, zählt man die Neutropenie hinzu – nämlich 1:1 602 (12). Die Angaben variieren mithin beträchtlich – bei sehr seltenen Ereignissen nicht verwunderlich.

Auswahl von Arzneimitteln, die mit hoher Evidenz eine nicht Chemotherapie-assoziierte Agranulozytose auslösen können
Tabelle 2
Auswahl von Arzneimitteln, die mit hoher Evidenz eine nicht Chemotherapie-assoziierte Agranulozytose auslösen können

Das verdeutlichen auch die Resultate aus einem Review: Je nach Studie war es 1,5- bis 40-mal so wahrscheinlich, unter Metamizol eine Agranulozytose zu entwickeln, wie wenn dieses Schmerzmittel nicht appliziert wurde (9). Die Inzidenz der Agranulozytosefälle unter Metamizol nimmt mit den deutlich gestiegenen Verordnungszahlen eindeutig zu. Hinzu kommt, dass viele Ärzte aufgrund der Berichterstattung über das Risiko aufmerksamer geworden sind und dies in höheren Anzeigenziffern resultiert (10).

Um im Spannungsfeld zwischen einer offensichtlich bevorzugten und sehr häufig eingesetzten Substanz und einem zwar seltenen, aber potenziell lebensbedrohlichen Risiko sowohl für die Patienten als auch für die Anwender mehr Klarheit zu schaffen, hat jetzt ein interdisziplinäres Expertengremium detaillierte Empfehlungen für den perioperativen Einsatz von Metamizol publiziert (13). Diese sind im Rahmen vom Arbeitskreis Akutschmerz der Deutschen Schmerzgesellschaft, Vertretern der Arznei­mittel­kommission der deutschen Ärzteschaft, dem Wissenschaftlichen Arbeitskreis Schmerzmedizin der Deutschen Gesellschaft für Anästhesiologie und Intensivmedizin und der Chirurgischen Arbeitsgemeinschaft Akutschmerz der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie konsertiert worden.

Empfehlungen für die Praxis

„Wir möchten damit zwei wichtige Aufgaben erfüllen“, erläutert einer der Autoren der Empfehlungen, Prof. Dr. med. Wolfgang Koppert, Direktor der Klinik für Anästhesiologie und Intensivmedizin der Medizinischen Hochschule Hannover. „Zum einen gilt es, die weiterbehandelnden Ärzte, die die Operierten in der Praxis nach der Entlassung betreuen, mit gesichertem Wissen zu versorgen“, erläutert der Anästhesiologe.

Wichtig sei hierbei nicht zuletzt, dass die entlassenden OP-Abteilungen im Arztbrief über Art und Umfang der perioperativen Metamizolgabe informieren. Zum zweiten wollte man auch deshalb eine klare Vorgehensweise an die Hand geben, damit nicht aus Unsicherheit im Umgang mit Metamizol die eigentlich indizierte Gabe unterlassen wird. Nicht zuletzt sollen diese Vorgaben dazu dienen, die Patienten im Sinne eines „informed consent“ richtig zu beraten und aufzuklären.

Symptome wichtiger als Blutbild

Einer der entscheidenden Punkte ist für Koppert, größtmögliche Aufmerksamkeit für die Symptome zu wecken, statt sich lediglich auf Laborparameter zu konzentrieren. Fieber, Abgeschlagenheit oder ein bereits schweres Krankheitsgefühl, Halsschmerzen und andere unspezifische Symptome, die an einen grippalen Infekt denken lassen, sollten unbedingt abgeklärt werden. „Dies sind entscheidende Hinweise, die man nicht übersehen darf“, betont Koppert. Schüttelfrost, Myalgien und Arthralgien können hinzukommen, aber selbst ein isolierter Fieberanstieg kann ein erster Hinweis auf eine Agranulozytose sein. Spezifischer ist eine zusätzliche Schleimhautentzündung, etwa eine Stomatitis aphthosa, eine Pharyngitis oder Tonsillitis (auch eine Proktititis), die im weiteren Verlauf ulzerieren.

Es ist umso entscheidender, hierfür in Schulungen ein Bewusstsein zu wecken, da die Verdachtsdiagnose „Agranulozytose“ häufig sehr spät gestellt wird, wie die Autoren der Empfehlungen hervorheben. Des Weiteren ist dann zu beachten, dass bei einem (neutropenischen) Fieber keinesfalls erneut Metamizol eingesetzt werden darf. Dies geschieht zum Teil trotz bereits vorliegender Laborbefunde, die auf eine Agranulozytose hinweisen, und kann zu weiteren Verschlechterungen führen (1417). Ein Differenzialblutbild ist angezeigt, sobald ein Verdacht auf eine Agranulozytose vorliegt. Zur Therapie sollte ein Hämatoonkologe hinzugezogen werden. Alle Medikamente, die das Agranulozytoserisiko steigern könnten, sind unmittelbar abzusetzen, das Blutbild ist so lange zu kontrollieren, bis es sich normalisiert hat.

Wird hingegen aus anderen Gründen ein Blutbild bei der Nachkontrolle von Patienten gemacht und zeigt sich hier zufällig ein Leukozyten- oder Granulozytenabfall ohne jede Begleitsymptomatik, so sollte zur Vorsicht Metamizol (und andere einschlägig verdächtige Medikamente) bis zur Normalisierung des Blutbildes abgesetzt werden. Das ist allerdings eine reine Vorsichtsmaßnahme.

Vor allem müssen Patienten (mitunter auch Angehörige) wissen, was im Falle einer einschlägigen Symptomatik zu tun ist. Wer mit einer Metamizoltherapie entlassen wird, sollte daher eine entsprechende Aufklärung erhalten haben. Bei Fieber, anhaltendem Krankheitsgefühl, Halsschmerzen und Schleimhautentzündungen im Hals-, Nasen- und Rachenraum sollte die Einnahme sofort beendet und der Arzt aufgesucht werden. Die Therapie ist sofort zu unterbrechen, nicht erst, wenn die Ergebnisse des Blutbildes da sind. Als zusätzliche Stütze für die Patienten kommen schriftliche Kurzinformationen infrage, die die wichtigen Punkte zusammenfassen.

Zeitfenster und Alternativen

Arzt und Patient müssen zudem wissen, dass die Symptomatik auch dann auftreten kann, wenn die Metamizoleinnahme bereits einige Tage zurückliegt und der Patient die Substanz aktuell nicht mehr einnimmt. Das Risiko steigt mit der Dauer der Einnahme und sinkt mit Abstand zur letzten Einnahme. Nach 10 Tagen ist keine Risikoerhöhung mehr zu erwarten (18).

Als alternative Analgetika kommen Opioide (Piritramit, Hydromorphon, Oxycodon und Morphin) infrage. Nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAID) können ebenso wie Paracetamol ihrerseits eine Agranulozytose hervorrufen, wenn auch seltener als Metamizol. Die Empfehlungen handeln mögliche Eventualitäten im Rahmen einer Metamizoltherapie schrittweise ab und belegen sie mit evidenzbasierter Literatur. Sie zielen zwar auf den perioperativen Einsatz, können jedoch als Handlungsanweisung auch für diejenigen dienen, die beispielsweise im ambulanten Setting Metamizol verordnen. Dr. med. Martina Lenzen-Schulte

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit0420
oder über QR-Code.

Was zu beachten ist

  • Routinemäßige Blutbildkontrollen allein zur Überwachung der Leukozyten-/Granulozytenzahl beim perioperativen Einsatz von Metamizol sind nicht zwingend erforderlich.
  • Fieber ist neben anderen Symptomen eines grippalen Infektes eines der wichtigsten Alarmzeichen.
  • Bei Verdacht auf Agranulozytose soll die Therapie mit Metamizol und anderen potenziell auslösenden Medikamenten sofort unterbrochen und umgehend ein Differenzialblutbild angefertigt werden.
  • Patienten sollen über das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Metamizol und möglichen Alternativen unter Berücksichtigung eines „Noceboeffektes“ aufgeklärt werden.
  • Die Patienten sollten wissen, dass die Symptome auch noch einige Tage nach Absetzen des Analgetikums auftreten können.
  • Es soll dem Patienten empfohlen werden, bei entsprechender klinischer Symptomatik die Metamizolbehandlung abzubrechen und umgehend einen Arzt für eine Blutbildkontrolle aufzusuchen.
  • Im Entlassungsbrief soll der Hausarzt/weiterbehandelnde Arzt über die Metamizolmedikation informiert werden.
  • Hat ein Patient bereits zuvor auf Metamizol mit einer Neutropenie, Agranulozytose oder Panzytopenie reagiert, darf keine weitere Reexposition mehr erfolgen.
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