ArchivDeutsches Ärzteblatt4/2020Impfstoffforschung: Immunisierung neu gedacht

MEDIZINREPORT

Impfstoffforschung: Immunisierung neu gedacht

Dtsch Arztebl 2020; 117(4): A-139 / B-130 / C-126

Grunert, Dustin

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Impfungen haben sich in den letzten 200 Jahren stark weiterentwickelt. Doch auch heute noch werden etablierte Konzepte durch die Wissenschaft immer wieder hinterfragt und wenn nötig verändert. Die Forschungsergebnisse sind immer im Begriff, auch Einzug in die Praxis zu halten.

Foto: Science Photo Library/Robert Brocksmith
Foto: Science Photo Library/Robert Brocksmith

Mit der Einführung des Masernschutzgesetzes wird es ab dem 1. März einige Änderungen geben. Eine der für Mediziner relevantesten Neuerungen wird sein, dass künftig alle Ärzte Schutzimpfungen durchführen dürfen. Damit wird eine zentrale Forderung der Ärzteschaft erfüllt, über Fachgebietsgrenzen hinweg impfen zu dürfen. Eines der Ziele ist, jeden Arztkontakt zur Überprüfung und gegebenenfalls Verbesserung des Impfstatus zu nutzen. Alle Ärzte werden dadurch mit einem weiten Spektrum von teilweise vulnerablen Gruppen konfrontiert werden, die sie beraten und impfen sollten. Daher wird auch die Auseinandersetzung mit neuen Methoden und Forschungsergebnissen in diesem Feld immer wichtiger.

Gruppenspezifische Impfungen

Lange wurden die meisten Impfstoffe so entwickelt, dass sie möglichst auf alle Alters- und Bevölkerungsgruppen passen. Das Problem an diesem Vorgehen lässt sich exemplarisch an der Influenzaimpfung aufzeigen: Während die Impfung normalerweise etwa 30–60 % der Erwachsenen mittleren Alters schützt, fällt die Rate bei über 65-Jährigen auf nur noch 20–50 %. Gleichzeitig ist die Influenza für Senioren besonders gefährlich. Dass die Impfung sie nicht so gut schützt, ist einer der Gründe, weshalb sie sich unter Älteren bislang nicht gut etabliert hat.

Um vulnerable Populationen zu schützen, versuchen Wissenschaftler, die grundlegenden Unterschiede zwischen den Immunsystemen in verschiedenen Altersgruppen zu Identifizieren. Das Immunsystem von Säuglingen ist beispielsweise abgeschwächt. Nachdem der Säugling während der Geburt die praktisch keimfreie Gebärmutter verlässt, wird das Immunsystem mit unzähligen neuen Keimen konfrontiert. Da die meisten der Mikroorganismen nicht schädlich sind, reagiert die Abwehr nur abgeschwächt, da ansonsten alle Energie in die (zu großen Teilen nicht nötige) Bekämpfung ginge und das Wachstum hintenanstehen würde.

Säuglinge reagieren aus diesem Grund auf viele Impfungen mit einer sehr schwachen Immunantwort. Die BCG-, die orale Polio- und die Hepatitis-B-Vakzine scheinen hingegen eine gute Wirkung zu erzielen. Könnte man die erfolgreichen Wirkstrategien von gewissen Impfungen identifizieren und auf andere Impfstoffe übertragen, wäre bereits ein großer Schritt gemacht. Allerdings sollten, wie im Folgenden beschrieben, auch gänzlich neue Wirkansätze in der Forschung in Betracht gezogen werden.

Eine erste RSV-Impfung

Im Moment gibt es keinen wirksamen Impfstoff gegen das Respiratorische Syncytial-Virus (RSV). Es ist vielleicht nicht so berüchtigt wie die Grippe, aber es ruft Erkältungssymptome hervor und ist bei Säuglingen und Kleinkindern bis zum Alter von 3 Jahren weltweit der häufigste Auslöser von akuten Atemwegsinfektionen. Das Virus tötet weltweit rund 160 000 Menschen pro Jahr und ist besonders schwerwiegend für Säuglinge und ältere Menschen. Ein neuer Impfstoffkandidat, der auf dem Virus basiert, jedoch die Struktur eines seiner Oberflächenproteine ​​präzise verändert, hat in frühen Studien bei Menschen Anzeichen dafür gezeigt, dass er eine erhebliche Immunantwort hervorruft (1). Um eine wirksame Abwehr gegen RSV zu erreichen, muss der Körper eine große Anzahl von Antikörpern gegen das Virus produzieren. Viele von ihnen zielen auf ein Protein auf der Oberfläche ab – das als Fusionsglykoprotein oder F-Protein bezeichnet wird – das für die Fusion mit Wirtszellen von entscheidender Bedeutung ist. Vorherige RSV-Impfstoffkandidaten konnten jedoch keine ausreichende Immunantwort hervorrufen, da das F-Protein seine Form ändert, sobald das Virus in eine Zelle eindringt, wodurch Antikörper gegen seine Vorfusionsform weniger wirksam werden. Weil die Vorfusionsform des F-Proteins die stärkere Immunantwort erzeugt, wurde eine Teilversion von RSV mit einem F-Protein, dessen Form sich nicht ändern kann, entwickelt. Die Forscher hofften, dass der Körper durch die Bereitstellung einer Form des in diesem Zustand eingeschlossenen Proteins genügend Antikörper zur Abwehr künftiger Infektionen erzeugen kann.

40 Erwachsene in einer Phase-I-Studie, denen der Impfstoff verabreicht wurde, produzierten 7–15 mal mehr RSV-Antikörper, als vor der Impfung vorhanden waren. Der Anstieg hielt über Monate an. Dies ist eine größere Antikörperantwort als bei Menschen nach einer natürlichen RSV-Infektion. Nachfolgende Versuchsphasen müssen jedoch nicht nur nachweisen, dass der Impfstoff die RSV-Antikörperspiegel erhöht, sondern auch, dass er die Krankheit entweder verhindert oder zumindest ihre Schwere verringert.

Mosaikansatz für HIV-Vakzine

Die Entwicklung eines wirksamen Impfstoffs gegen HIV scheitert seit Langem, da das Virus in vielen verschiedenen Erscheinungsformen auftritt. Ein „Mosaik“-Impfstoff, der Ausschnitte von HIV-Varianten aus der ganzen Welt enthält, der jetzt in einer Phase-III-Studie getestet wird, könnte dies ändern. In einer Phase-I-/II-Studie, die 2018 veröffentlicht wurde (2), zeigten mehr als 80 % der Teilnehmer eine starke Immunantwort auf die leistungsstärkste Version des experimentellen Impfstoffs. Die Freiwilligen stellten eine Reihe von Antikörpern her, die spezifisch an verschiedene HIV-Stämme banden, und die Forscher sahen deutliche Hinweise auf eine Phagozytose, bei der Immunzellen mit dem HIV-Virus infizierte Zellen umgeben und verdauen. Diese Ergebnisse haben die Hoffnung geweckt, dass dieser Impfstoff – voraussichtlich der 5., der auf seine Wirksamkeit beim Menschen getestet wird – in einer Phase-III-Studie gute Ergebnisse erzielen könnte. Für die Studie sollen 3 800 Männer und Transgender-Personen, die Sex mit Männern, Transgender-Personen oder beiden haben, rekrutiert werden. Im Gegensatz zur Phase-I-/II-Studie wird in dieser Studie gezeigt, ob der Impfstoff verhindert, dass Menschen das Virus bekommen. Die Ergebnisse werden für 2023 erwartet. Obwohl die antiretrovirale Therapie die HIV-Folgen auf der ganzen Welt verringert hat, hat diese Studie weiterhin eine hohe Relevanz, da ein sicherer und zuverlässiger Impfstoff erforderlich ist, um die Pandemie vollständig zu beenden.

Eine weitere sexuell übertragbare Krankheit, gegen die seit Langem erfolglos nach einer Impfung gesucht wird, sind Chlamydien. Aber jetzt hat ein Impfstoffkandidat für die bakterielle Infektion in frühen Studien bei Menschen eine starke Immunantwort hervorgerufen (3). Frühere Verwendungen von abgeschwächten Chlamydienbakterien haben nicht genügend Antikörper für eine langanhaltende Immunität produziert. Nun wurde das Hauptprotein der äußeren Membran auf der Oberfläche des Bakteriums isoliert, das im Tierversuch eine starke Antikörperantwort hervorrief. Die Wissenschaftler optimierten dann die Struktur, um Immunität gegen mehrere Bakterienstämme zu erzeugen. In einer Phase-I-Studie gaben die Forscher 35 Frauen im Alter von 19 bis 45 entweder eine Version des Impfstoffs mit Aluminiumhydroxid oder mit Lipidmolekülen oder ein Placebo. Jede Teilnehmerin erhielt 5 Dosen Impfstoff – 3 injiziert und 2 in die Nase gesprüht. Obwohl die Aluminiumhydroxid- sowie die Lipidmolekül-Variante bei allen Probanden im Vergleich zum Placebo eine robuste Immunantwort hervorriefen, zeigte der Impfstoff mit Lipidmolekülen die beste Leistung und erzeugte mehr als 5-mal so viele Chlamydien-Antikörper wie die andere Formulierung. Die Forscher planen eine Phase-II-Studie des Lipidmolekül-Impfstoffs. Eine Vakzine würde insbesondere Mädchen und jungen Frauen in Ländern mit niedrigem und mittlerem Einkommen zugutekommen. Da der Impfstoff jedoch auf einem gentechnisch hergestellten Protein und nicht auf einer abgeschwächten Lebendversion des Bakteriums basiert, könnte sich seine Herstellung als teuer erweisen.

CAR-T-Zellen und solide Tumoren

CAR-T-Zellen werden häufig zur Behandlung von Leukämie eingesetzt. Wissenschaftler vom MIT haben einen Impfstoff entwickelt, mit dem CAR-T-Zellen auch solide Tumoren angreifen können, die dazu neigen, Immunzellen zu unterdrücken (4). Um dieses Problem anzugehen, verband das Team ein spezifisches Antigen, das die CAR-T-Zellaktivität steigert, zu einem Molekül mit einem Lipidschwanz, der sich an Albuminproteine ​​im Blut bindet. Sobald sie im Blut sind, binden sich die Impfstoffmoleküle an Albumin und werden zu den Lymphknoten transportiert, die die Immunantwort des Körpers regulieren. Die Lipidschwänze der Moleküle dringen in die Oberfläche von Lymphknotenzellen ein, und die eingebetteten Oberflächenantigene stimulieren die Aktivität von CAR-T-Zellen zur Tumorbekämpfung. Das Team testete den Impfstoff an Mäusen mit Glioblastom-, Melanom- und Brusttumoren. Bei etwa 60 % der Mäuse, die den Impfstoff mit einer Infusion von CAR-T-Zellen erhielten, verschwanden die Tumoren vollständig. Tumoren schrumpften bei Mäusen, die nur CAR-T-Zellen erhielten, nicht. Die Autoren fanden auch heraus, dass humane Zellen, die mit CARs besetzt waren, die Aktivität von tumorbekämpfenden Zellen steigern, was darauf hinweist, dass der Impfstoff bei Menschen funktionieren könnte. Die Entwickler des Ansatzes planen, ihn in den nächsten Jahren in klinischen Studien zu testen. Dustin Grunert

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit0420
oder über QR-Code.

1.
Crank MC, Ruckwardt TJ, Chen M, et al.: A proof of concept for structure-based vaccine design targeting RSV in humans. Science 2019; 365 (6452): 505–9 CrossRef MEDLINE
2.
Barouch DH, Tomaka FL, Wegmann F, et al.: Evaluation of a mosaic HIV-1 vaccine in a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 1/2a clinical trial (APPROACH) and in rhesus monkeys (NHP 13–19). Lancet 2018; 392 (10143): 232–43 CrossRef MEDLINE PubMed Central
3.
Abraham S, Juel HB, Bang P, et al.: Safety and immunogenicity of the chlamydia vaccine candidate CTH522 adjuvanted with CAF01 liposomes or aluminium hydroxide: a first-in-human, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 1 trial. Lancet Infect Dis 2019; 19 (10): 1091–100 CrossRef MEDLINE
4.
Ma L, Dichwalkar T, Chang JYH, et al.: Enhanced CAR-T cell activity against solid tumors by vaccine boosting through the chimeric receptor. Science 2019; 365 (6449): 162–8 CrossRef MEDLINE PubMed Central
1.Crank MC, Ruckwardt TJ, Chen M, et al.: A proof of concept for structure-based vaccine design targeting RSV in humans. Science 2019; 365 (6452): 505–9 CrossRef MEDLINE
2.Barouch DH, Tomaka FL, Wegmann F, et al.: Evaluation of a mosaic HIV-1 vaccine in a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 1/2a clinical trial (APPROACH) and in rhesus monkeys (NHP 13–19). Lancet 2018; 392 (10143): 232–43 CrossRef MEDLINE PubMed Central
3.Abraham S, Juel HB, Bang P, et al.: Safety and immunogenicity of the chlamydia vaccine candidate CTH522 adjuvanted with CAF01 liposomes or aluminium hydroxide: a first-in-human, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 1 trial. Lancet Infect Dis 2019; 19 (10): 1091–100 CrossRef MEDLINE
4.Ma L, Dichwalkar T, Chang JYH, et al.: Enhanced CAR-T cell activity against solid tumors by vaccine boosting through the chimeric receptor. Science 2019; 365 (6449): 162–8 CrossRef MEDLINE PubMed Central

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