Therapie des nichtkleinzelligen Bronchialkarzinoms: Eine interdisziplinäre Herausforderung

Die Therapie von Patienten mit nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom (NSCLC) stellt eine besondere interdisziplinäre Herausforderung dar, da zum Zeitpunkt der Diagnosestellung bei zwei Dritteln der Patienten schon ein lokal fortgeschrittenes oder fernmetastasiertes Stadium vorliegt. Nur durch das Zusammenwirken von Thoraxchirurgen, Strahlentherapeuten, Pneumologen und internistischen Onkologen lässt sich für die Patienten das therapeutische Optimum erreichen. Multimodale Therapiekonzepte im lokal fortgeschrittenen Tumorstadium sowie neue wirksame und gut verträgliche Zytostatika im fernmetastasierten Tumorstadium haben zu therapeutischen Fortschritten geführt.
Schlüsselwörter: Nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom, Operation, Strahlentherapie, Chemotherapie, Therapiestrategie

Therapy of Non-Small Cell Lung Cancer:An Interdisciplinary Challenge
In particular, treatment of patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) requires an interdisciplinary approach in oncology, as more than two thirds of patients have locally advanced or metastatic disease at time of diagnosis. Only an interdisciplinary treatment including surgery, radiotherapy, pulmonology and medical oncology can provide the therapeutic optimum for the patients. In locally advanced NSCLC multimodal therapy and in metastatic disease new effective and well tolerated cytotoxic agents have both led to an improvement of treatment. Key words: Non-small cell lung cancer, surgery, radiotherapy, chemotherapy, treatment strategy

Weltweit gibt es jährlich zirka 1,3 Millionen Neuerkrankungen mit steigender Tendenz bei Frauen und jüngeren Patienten. Jährlich sterben in Deutschland über 45 000 Personen an den Folgen eines Bronchialkarzinoms. Auch in Deutschland ist das Bronchialkarzinom bei den Männern der am häufigsten zum Tode führende maligne Tumor. Statistisch erkrankt jeder 20. Mann an einem Bronchialkarzinom. Bei den Frauen steht in Deutschland das Bronchialkarzinom noch hinter dem Mammakarzinom und dem Kolonkarzinom in der Statistik der durch Malignome bedingten Todesursachen. Aufgrund der zunehmenden Erkrankungshäufigkeit ist jedoch damit zu rechnen, dass in den kommenden Jahren - wie heute schon in den USA - auch in Deutschland das Bronchialkarzinom die häufigste malignombedingte Todesursache bei Frauen sein wird.
Die Prognose der Patienten mit einem Bronchialkarzinom ist insgesamt schlecht. Die Fünf-JahresÜberlebensrate liegt zwischen acht und 13 Prozent. Typische Frühsymptome existieren nicht.
Histopathologisch unterscheidet man das nichtkleinzellige (zirka 75 bis 80 Prozent) von dem kleinzelligen (zirka 20 bis 25 Prozent) Bronchialkarzinom (SCLC). Zu dem nichtkleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC) werden das Plattenepithelkarzinom, das Adenokarzinom und das großzellige Karzinom gerechnet. Der histopathologischen Unterscheidung in nichtkleinzelliges und kleinzelliges Bronchialkarzinom kommt für die weitere Diagnostik, Therapie und Prognose eine entscheidende Rolle zu. Das nichtkleinzellige ist im Vergleich zum kleinzelligen Bronchialkarzinom durch eine langsamere Proliferationsrate, eine niedrigere Tumorverdopplungszeit, eine spätere Metastasierungstendenz und eine mäßigere Chemosensibilität gekennzeichnet.
Neben dem histopathologischen Typ ist die Ausbreitung des Tumors, das Stadium, der wichtigste prognostische Parameter. Stadieneinteilung
Die Stadieneinteilung des nichtkleinzelligen Bronchialkarzinoms erfolgt nach der TNM-Klassifikation.
Für das NSCLC ist zur Zeit die fünfte Auflage der TNM-Klassifikation von 1997 (106) gültig (Textkasten).
Bezüglich der Einstufung von intrapulmonalen Tumorherden, die getrennt vom Primärtumor liegen und die gleiche Histologie haben, ergibt sich in der jetzigen fünften Auflage eine Veränderung im Vergleich zur vierten Auflage von 1993. Liegen die Tumorherde im gleichen Lungenlappen wie der Primärtumor, erfolgt die Klassifikation als T4. Befinden sich die Tumorherde hingegen in einem anderen Lappen als der Primärtumor, wird M1 klassifiziert.
Die Stadien I und II werden in der fünften Auflage (106) (Tabelle 1) jeweils neu unterteilt in die Stadien IA (T1N0M0) und IB (T2N0M0) beziehungsweise IIA (T1N1M0) und IIB (T2N1M0). Ein T3-Tumor, bei dem keine regionären Lymphknoten- oder Fernmetastasen vorliegen, wird nicht mehr dem Stadium IIIA, sondern aufgrund der ähnlichen Prognose dem Stadium IIB zugerechnet. Bei Diagnosestellung liegt bei etwa 23 Prozent der Patienten ein lokal begrenztes Tumorstadium I und II, bei 44 Prozent ein lokal fortgeschrittenes Stadium IIIA/B und bei 33 Prozent der Patienten ein fernmetastasiertes Stadium (IV) vor (13).
Prognose in Abhängigkeit vom Tumorstadium
Bei Patienten mit einem Tumorstadium I beträgt die Fünf-Jahres-Überlebensrate nach kompletter Resektion 50 bis 75 Prozent, im Stadium II beträgt sie lediglich nur noch 30 bis 50 Prozent. Im Tumorstadium IIIA sind Patienten mit einem T3N1-Status von denen mit einem N2-Lymphknotenstatus prognostisch zu unterscheiden. Liegt die Fünf-Jahres-Überlebensrate beim T3N1-Status noch zwischen 30 und 40 Prozent, so ist die Prognose beim N2-Lymphknotenstatus schlechter. Hier beläuft sich das Fünf-Jahres-Überleben nach Resektion und adjuvanter Strahlentherapie für das Gesamtkollektiv aller Patienten mit einem N2-Lymphknotenstatus auf 10 bis 15 Prozent, wobei die Prognose mit der Ausdehnung und der Lokalisation des N2-Lymphknotenbefalls variiert. Bei Befall nur einer N2Lymphknotenstation kann die Fünf-Jahres-Überlebensrate über 20 Prozent liegen, während diese bei mehreren positiven N2-Lymphknotenstationen häufig unter zehn Prozent sinkt. Tumoröse Lymphknoten in der Hauptbifurkation und paraösophageal sind prognostisch eher ungünstig (102).
Für das Stadium IIIB liegt das Fünf-Jahres-Überleben bei durchschnittlich fünf Prozent der Patienten nach alleiniger Strahlentherapie, wobei auch hier der N3-Lymphknotenstatus prognostisch ungünstiger ist als die T4Tumoren. Eine Ausnahme machen hier die malignen Pleuraergüsse, die eine ähnlich schlechte Prognose wie das fernmetastasierte Stadium bedingen: Die Fünf-Jahres-Überlebensrate ist kleiner als zwei Prozent (12).
Therapeutische Optionen
Operation
Die Operation stellt die effektivste Therapieform dar, um eine Kuration zu erreichen. Sie ist die Standardtherapie für das lokal begrenzte Tumorstadium (I/II) sowie für T3N1-Tumoren. Bei einem präoperativ bekannten N2Lymphknotenstatus erfolgt die Entscheidung zur primären Operation individuell in Abhängigkeit von der Ausdehnung des ipsilateralen mediastinalen Lymphknotenbefalls, der Lungenfunktion und des Allgemeinzustandes des Patienten. Bei der Operation müssen der Tumor und die ihn drainierenden intrapulmonalen, hilären und mediastinalen Lymphknotenstationen komplett reseziert werden. Die Entfernung des Primärtumors ist meistens mit einer Lobektomie, Bilobektomie oder einer Pneumonektomie möglich. Für Patienten mit höherem Alter und/oder mit eingeschränkter Lungenfunktion werden parenchymsparende Verfahren, wie zum Beispiel die Manschettenresektion eingesetzt. Seltener werden Bifurkationsresektionen durchgeführt, die sehr erfahrenen thoraxchirurgischen Zentren vorbehalten bleiben sollten. Wird bei einem peripheren Bronchialkarzinom die Operation nur auf eine parenchymsparende Klemmenresektion beschränkt, so geht diese mit einer höheren Lokalrezidivrate einher als bei einer Lobektomie (15 versus 5 Prozent) (50). Bei der Operation sollte eine En-bloc-Resektion angestrebt werden, um eine Verschleppung von Tumorzellen zu vermeiden. Obligat ist die intraoperative Schnellschnittdiagnostik mit der Beurteilung der Absetzungsränder von Bronchus, Gefäßen und Nachbarstrukturen, um gegebenenfalls eine Nachresektion noch während der Operation zu ermöglichen.
In der Literatur wird die Quote der R0-Resektionen (R0 = kein Residualtumor vorhanden) mit zirka 80 Prozent angegeben (80, 103). In 20 Prozent bleibt hingegen noch ein Tumorrest mikroskopisch (R1) oder makroskopisch (R2) nachweisbar.
Dem Chirurgen kommt die besondere Stellung zu, durch sein Resektionsverfahren eine genaue und verlässliche pTNM-Klassifikation zu schaffen. Neben der radikalen Resektion des Primärtumors kommt dem Ausmaß der mediastinalen Lymphknotendissektion die entscheidende Rolle zu. Obwohl immer wieder die Notwendigkeit und der Umfang einer mediastinalen Lymphknotendissektion kontrovers diskutiert werden (103), gilt in Deutschland nach wie vor die systematische und radikale Lymphknotendissektion des Mediastinums als Standardtherapie, von der grundsätzlich nicht abgewichen werden sollte. Aufgrund der Möglichkeit des Auftretens von lymphatischen Skip-Metastasen, das heißt bei der Lymphknotenmetastasierung werden Lymphknotenstationen übersprungen, darf auf die dezidierte Lymphknotendissektion des Mediastinums auch bei tumorfreien intrapulmonalen und hilären Lymphknoten nicht verzichtet werden (58, 73).
Somit stellt die mediastinale Lymphknotendissektion in der Diagnostik des tatsächlichen Tumorstadiums und der sich daraus ableitenden unterschiedlichen weiteren Therapiestrategien für die realistische Einschätzung der individuellen Prognose und, nicht zu vergessen für die Beurteilbarkeit und die Vergleichbarkeit von Studienergebnissen, einen der entscheidensten Faktoren dar, insbesondere wenn man berücksichtigt, dass in einigen Patientenkollektiven das präoperative mit dem postoperativen Tumorstadium in nur etwa 50 Prozent der Fälle übereinstimmte (12).
Die häufigste Thorakotomieform stellt die posterolaterale Thorakotomie bei Seitenlagerung des Patienten dar. Vorteile sind einerseits gute Explorationsvoraussetzungen für das vordere und hintere Mediastinum sowie andererseits die Erweiterungsmöglichkeit der Operation in sämtliche Richtungen (40, 79).
Bei der Resektion pulmonaler Metastasen spielt die mediane Sternotomie eine wichtige Rolle. Für die operative Therapie des Bronchialkarzinoms ist sie primär nicht zu empfehlen. Die radikale und systematische Lymphknotendissektion im Mediastinum, insbesondere der dorsal lokalisierten Lymphknotenstationen, paraösophageal, im aortopulmonalen Fenster und im Bereich des Ligamentum pulmonale ist bei medianer Sternotomie schwierig. Dasselbe gilt für Operationen am linken Lungenunterlappen.
In der palliativen Therapiesituation wird die Operation nur selten eingesetzt. Indikationen für eine operative Vorgehensweise können zum Beispiel die operative Stabilisierung von frakturgefährdeten Knochenmetastasen, die Exstirpation einer solitären Hirnmetastase, Tumorblutungen oder poststenotische Pneumonien sein.
Strahlentherapie Bei den Tumorstadien I und II wird die Strahlentherapie bei Inoperabilität (zum Beispiel eingeschränkte Lungenfunktion, Komorbidität) in kurativer Intention eingesetzt. Insgesamt liegt der Anteil kurierter Patienten durch die alleinige Strahlentherapie im Stadium I-III bei fünf Prozent, wobei die Stadien I und II prognostisch günstiger sind als das Stadium III, insbesondere als das Stadium IIIB mit kontralateralem mediastinalen Lymphknotenbefall, bei dem die alleinige Strahlentherapie lange Zeit die Standardtherapie vor dem Beginn der Ära der multimodalen Therapiekonzepte darstellte.
Es werden Gesamtdosen von 60 bis 70 Gy über sechs bis acht Wochen appliziert. Eine randomisierte RTOGStudie konnte zeigen, dass eine Steigerung der Dosis mit einer Verbesserung der Überlebenszeiten einhergeht (87). Das Optimum der strahlentherapeutischen Wirkung auf den Tumor wurde mit 69,6 Gy erzielt, wobei über 5,5 Wochen zweimal täglich 1,2 Gy hyperfraktioniert appliziert wurden. Höhere Dosen führten zu keinem Vorteil (27). Es bestehen verschiedene Möglichkeiten der Fraktionierung. Bei der konventionellen Fraktionierung wird täglich eine Einzeldosis appliziert (zum Beispiel einmal 2 Gy täglich, fünfmal pro Woche über sechs Wochen). Bei der Hyperfraktionierung erfolgt die Strahlentherapie zweimal täglich, wobei kleinere Einzeldosen verwendet werden und die Gesamtbestrahlungszeit unverändert bleibt. Eine Verkürzung der Gesamtbestrahlungszeit findet bei der akzelerierten Strahlentherapie statt, indem meistens zwei- bis dreimal pro Tag bestrahlt wird. Ein Grund für eine Hyperfraktionierung ist unter anderem bei verringerter Einzeldosis die Gesamtdosis zu steigern und so die Nebenwirkungen nicht zu erhöhen. Die Hyperfraktionierung wird zunehmend mit dem akzelerierten Verfahren kombiniert, um zusätzlich die Vorteile dieses Verfahrens zu nutzen, nämlich durch eine Verkürzung der Strahlentherapieintervalle eine effiziente Proliferationshemmung des Tumors zu erreichen. Die CHART-Studie (continous hyperfractionated accelerated radiotherapy) verglich die akzeleriert hyperfraktionierte Strahlentherapie (dreimal 1,5 Gy pro Tag [Montag bis Sonntag] über zwölf Tage bis 54 Gy) mit einer konventionellen Strahlentherapie (30-mal 2 Gy über sechs Wochen bis 60 Gy). Hierbei zeigte sich für die akzeleriert hyperfraktionierte Strahlentherapie ein Vorteil hinsichtlich der Lokalrezidivrate und der Zwei-Jahres-Überlebensrate (29 versus 20 Prozent, p=0,004), jedoch kein Unterschied in der Fernmetastasierungsrate (98).
Die Indikation für eine adjuvante postoperative Strahlentherapie besteht bei R0-resezierten Patienten, wenn am Operationspräparat ein mediastinaler Lymphknotenbefall (Stadium III) nachgewiesen worden war. Eine additive postoperative Strahlentherapie ist bei inkompletter Tumorresektion (R1/R2) indiziert.
Nach einer Brustwandresektion erfolgt eine individuelle Entscheidung zur Strahlentherapie.
Durch die adjuvante Strahlentherapie wird versucht, das hohe Lokalrezidivrisiko (beim N2-Lymphknotenstatus 50 bis 60 Prozent) zu reduzieren. Es wird eine Senkung der lokalen Rezidive um 10 bis 50 Prozent erreicht (100, 105, 115). Ein signifikanter Überlebensvorteil konnte in einer Metaanalyse jedoch nicht nachgewiesen werden (90). Das Strahlenfeld umfasst das ehemalige Tumorbett sowie das Mediastinum. Dabei werden Dosen von 50 bis 60 Gy appliziert. Die Behandlungsdauer beträgt meistens fünf bis sieben Wochen. Der günstigste Zeitpunkt für den Beginn der Strahlentherapie ist vier (bis maximal acht) Wochen nach der Operation.
Beim resezierten, lokal begrenzten NSCLC (Stadium I und II) besteht keine Indikation für eine adjuvante Strahlentherapie. Eine Metaanalyse von neun randomisierten Studien ergab für Patienten im Stadium I und II, die nach Resektion eine adjuvante Strahlentherapie erhalten hatten, ungünstigere Überlebensdaten (90).
Pancoast-Tumoren (Sulcus-superior-Tumoren) bei einem Tumorstadium T3N0-2M0 stellen zur Zeit die einzige Indikation für eine alleinige präoperative Strahlentherapie dar. In Einzeldosen von 2 Gy bis zu einer präoperativen Gesamtdosis von 40 Gy werden der Primärtumor, der ipsilaterale Hilus und das Mediastinum über vier Wochen bestrahlt. Die Operation mit En-bloc-Resektion sollte wenige Tage nach Abschluss der präoperativen Strahlentherapie durchgeführt werden, um schwierige Resektionsbedingungen durch zum Beispiel narbige Schrumpfungen zu vermeiden. Postoperativ erfolgt dann die Aufsättigung des Tumorbettes mit weiteren 20 Gy auf insgesamt 60 Gy. Bei positiven mediastinalen Lymphknoten wird auch das Mediastinum in das postoperative Strahlenfeld eingeschlossen. Bei negativem Lymphknotenstatus (pN0) liegt die Fünf-JahresÜberlebensrate zwischen 30 und 50 Prozent (62, 82, 86, 104).
In einer palliativen Therapiesituation kommt die Strahlentherapie - wie auch die Operation - nur am "Ort der größten Not" zum Einsatz, zum Beispiel bei bevorstehenden oder schon eingetretenen Komplikationen durch lokales Tumorwachstum oder durch Metastasen insbesondere im Skelettsystem und im ZNS. Mögliche weitere Indikationen sind unter anderem Schmerzen durch Infiltration der Thoraxwand, medikamentös nicht beherrschbare Schmerzen bei Knochenmetastasen, frakturgefährdete Knochendestruktionen, poststenotische Pneumonien, therapierefraktäre Hämoptysen und unstillbarer Hustenreiz. In der palliativen Situation werden Dosen bis 40 Gy eingesetzt, womit sich eine Symptomverbesserung in 25 bis 80 Prozent der Fälle erreichen lässt (64). Bei multiplen Hirnmetastasen wird die Ganzhirnbestrahlung angewendet. Eine Sonderstellung nimmt das Vorliegen einer vereinzelten Hirnmetastase bei sonstiger Fernmetastasenfreiheit ein. Durch die primäre Resektion der solitären Hirnfilia mit anschließender Ganzhirnbestrahlung kann in dieser Situation die mediane Überlebenszeit im Vergleich zur alleinigen Ganzhirnbestrahlung deutlich verlängert werden (18 Monate versus 4 Monate) (74). Ob eine stereotaktische Bestrahlung der solitären Hirnfilia die Operation in dieser Situation ersetzen kann, werden zukünftige Untersuchungen zeigen.
Chemotherapie
Das Ziel einer Induktionschemotherapie ist die Verkleinerung des Primärtumors und eine Beseitigung okkulter Mikrometastasen.
Die Induktionschemotherapie wird bisher fast ausschließlich im lokal fortgeschrittenen Tumorstadium (Stadium IIIA/B) im Rahmen von Studien eingesetzt. Durch eine Verkleinerung des Primärtumors soll eine bessere Resektabilität erzielt beziehungsweise eine Resektion erst ermöglicht werden. Die Operation sollte drei bis vier Wochen nach Beendigung der Induktionschemotherapie erfolgen. Da bei über 65 Prozent der Patienten nach Resektion des Primärtumors Metastasen auftreten, kommt der Zerstörung von inapparenten Mikrometastasen eine wichtige Rolle zu. Im Vergleich zum fernmetastasierten Stadium (IV) werden im lokal begrenzten Tumorstadium (IIIA/B) zum Teil deutlich höhere Remissionsraten erzielt, was für eine höhere Chemosensibiltät des NSCLC in früheren Tumorstadien spricht (23, 32, 52, 57). Die durch eine Induktionschemotherapie erzielten mittleren Remissionsraten im Stadium III liegen in Phase-IIStudien bei 50 bis 60 Prozent, wobei in etwa zehn Prozent der Fälle komplette Remissionen nachweisbar sind (14, 21, 34, 37, 38, 76). Die medianen Überlebenszeiten betragen zwischen 11 und über 20 Monaten. Im Stadium IIIA (N2-Status) wurde über komplette Resektionsraten bis 65 Prozent sowie über teilweise hohe Überlebensraten (Fünf-Jahres-Überlebensrate zwischen 17 und 29 Prozent) berichtet (14, 21, 34, 76, 111).
In den ersten drei randomisierten Phase-III-Studien (Induktionschemotherapie plus Operation versus Operation) an kleinen Patientenkollektiven bei N2-Lymphknotenbefall (Stadium IIIA) konnte der positive Trend der PhaseII-Studien nachvollzogen werden (Tabelle 2) (85, 95, 96). Ein signifikanter Überlebensvorteil für die Option Induktionschemotherapie plus Operation konnte in zwei Studien (95, 96) nachgewiesen werden.
In einer aktuell publizierten randomisierten Phase-III-Studie aus Frankreich, in der eine Induktionschemotherapie plus Operation mit einer alleinigen Operation bei Patienten mit den Tumorstadien I (Ausnahme T1N0), II und IIIA verglichen wurde, zeigte sich zwar ein signifikanter Vorteil im krankheitsfreien Überleben für die erstgenannte Option, doch war hier auch eine hohe perioperative Morbidität nachweisbar (30). Der Vergleich der perioperativen Komplikationsrate einer Induktionschemotherapie plus Operation mit einer Operation allein zeigte ein signifikant höheres Auftreten von Pneumonien, erneuten Intubationen, Tracheostomien und verlängerten Krankenhausaufenthalten bei den präoperativ chemotherapierten Patienten (94). Der theoretische Ansatz einer adjuvanten Chemotherapie nach vollständiger Tumorresektion ist ähnlich dem der Induktionschemotherapie. Da sich bei über zwei Dritteln der Patienten trotz kompletter Resektion Fernmetastasen entwickeln, sollen durch eine adjuvante Chemotherapie okkulte Fernmetastasen eradiziert werden. Die adjuvante Chemotherapie wurde bisher in Studien beim lokal begrenzten (Stadium I und II) und beim lokal fortgeschrittenen Tumorstadium (III) eingesetzt. Während ältere Studien in den 70er- und Anfang der 80er-Jahre mit Substanzen wie zum Beispiel Cyclophosphamid und Stickstoff-Lost keinen Vorteil für eine adjuvante Chemotherapie im Stadium II und IIIA hinsichtlich des rezidivfreien Überlebens und der Gesamtüberlebenszeit erbrachten, war in anderen Studien ein Vorteil für die adjuvant chemotherapierten Patienten beobachtet worden (54, 55, 65).
Auch für Patienten ohne mediastinalen Lymphknotenbefall (Stadium I und II) gibt es für den Einsatz einer adjuvanten Chemotherapie gegensätzliche Beobachtungen (36, 83, 116).
Eine Metaanalyse (84) zur adjuvanten Chemotherapie zeigte, dass in fünf Studien, in denen Alkylanzien die Grundlage einer adjuvanten Chemotherapie bildeten (2 145 Patienten, 1 670 Todesfälle), die Sterberate um 15 Prozent höher lag, was zu einer statistischen Verminderung des Fünf-Jahres-Überlebens um fünf Prozent führte. Hingegen erbrachten Cisplatin-haltige Chemotherapiekombinationen in acht Studien (1 394 Patienten, 614 Todesfälle) eine Reduktion des Sterberisikos um 13 Prozent, was zu einer statistischen Verbesserung des FünfJahres-Überlebens um fünf Prozent führte (70). Trotz dieser Metaanalyse bleibt der Stellenwert einer adjuvanten Chemotherapie für die Tumorstadien I, II und III weiterhin umstritten. Bei Diagnosestellung besteht bei über einem Drittel der Patienten mit einem NSCLC ein primär fernmetastasiertes Stadium (Stadium IV). In diesem Tumorstadium gibt es zur Zeit keinen kurativen Therapieansatz, die Therapie hat hier nur einen palliativen Charakter mit dem Ziel der Lebensverlängerung und der Lebensqualitätsverbesserung.
Eine Standardchemotherapie gibt es für Patienten in diesem Stadium bisher nicht. Die mediane Überlebenszeit im fernmetastasierten Stadium liegt zwischen drei und sechs Monaten (12).
Die Ergebnisse mit Zytostatika der ersten Generation sind ernüchternd. Nur fünf Substanzen (Ifosfamid, Cisplatin, Vindesin, Vinblastin, Mitomycin C) weisen eine höhere Remissionsrate als 15 Prozent auf. Hinsichtlich Remissionsrate und Remissionsdauer ist die Kombinationschemotherapie der Monotherapie überlegen (8, 26, 35). Die Kombinationstherapie erbrachte in randomisierten Studien Remissionsraten zwischen 10 und 30 Prozent. Hierbei handelte es sich vor allem um Platin-haltige Kombinationen.
Aufschluss darüber, ob die Chemotherapie zu einer Lebensverlängerung führt, erbrachten zehn randomisierte Studien, welche Chemotherapie versus "best supportive care" (optimale supportive Therapie) untersuchten (11, 16, 17, 24, 45, 59, 72, 91, 92, 116). In allen zehn Studien wurde ein kleiner Überlebensvorteil und eine bessere Symptomenkontrolle für die chemotherapierten Patienten festgestellt, wobei der Unterschied in sechs Studien (11, 16, 24, 72, 91, 92) signifikant war. Insbesondere während der ersten sechs Monate wurde ein Rückgang der Mortalität und eine Steigerung der Lebensqualität für die chemotherapierten Patienten beobachtet (51).
Die mediane Überlebenszeit konnte von 16 bis 17 auf 28 bis 35 Wochen verlängert und die Ein-JahresÜberlebensrate von 10 auf 20 Prozent verdoppelt werden. Eine Analyse der Einzelsubstanzen zeigte, dass Alkylanzien, wie zum Beispiel Cyclophosphamid keinen, VincaAlkaloide oder Etoposid einen kleinen, aber nicht signifikanten und nur Cisplatin einen signifikanten Vorteil im Vergleich zu "best supportive care" zeigten (84).
Häufig musste jedoch für den kleinen Überlebensvorteil und/oder eine bessere Symptomenkontrolle eine hohe Toxizität in Kauf genommen werden. Die Suche nach neuen aktiven und gleichzeitig besser verträglichen Substanzen zur Optimierung der Therapie beim nichtkleinzelligen Bronchialkarzinom erlangte durch diese Datenlage eine besondere Bedeutung. Mit dem Vinca-Alkaloid Vinorelbin, dem Antimetaboliten Gemcitabin, den Taxanen Paclitaxel und Docetaxel, den Topoisomerase-I-Inhibitoren Irinotecan und Topotecan sowie dem Benzotriazinderivat Tirapazamine (in Deutschland noch nicht zugelassen) stehen seit Anfang der 90er-Jahre neue aktive Zytostatika für die Therapie des metastasierten nichtkleinzelligen Bronchialkarzinoms (NSCLC) zur Verfügung. Von diesen Substanzen haben insbesondere Vinorelbin, Gemcitabin, Paclitaxel und Docetaxel das therapeutische Spektrum erweitert.
In der Monotherapie wurden in Phase-II-Studien Remissionsraten von zirka 15 bis 30 Prozent, mediane Überlebenszeiten zwischen 6 und 13 Monaten und Ein-Jahres-Überlebensraten von bis über 30 Prozent erzielt (1, 18, 29, 39, 41, 46, 47, 81).
In der Kombinationstherapie mit Platinderivaten wurden Remissionsraten in Phase-II-Studien zwischen 25 und 60 Prozent erreicht. Die medianen Überlebenszeiten lagen zwischen 8 und 15 Monaten und die Ein-JahresÜberlebensraten über 30 Prozent (bis 60 Prozent) (2, 27, 63, 66, 89).
Nach den bisher vorliegenden randomisierten Studien (Tabelle 3) bewirken die Kombinationstherapien aus Vinorelbin und Cisplatin (117), Gemcitabin und Cisplatin (97) sowie Tirapazamine und Cisplatin (112) eine signifikante Verlängerung der medianen Überlebenszeit im Vergleich zur alleinigen Therapie mit Cisplatin.
Nach der Studie von Le Chevalier et al. (68) (Vinorelbin versus Vinorelbin plus Cisplatin versus Vindesin plus Cisplatin) hat die Kombination aus Vinorelbin und Cisplatin einen Überlebensvorteil gegenüber der Kombination aus Vindesin und Cisplatin (68, 69). Dasselbe gilt für die Kombination aus Paclitaxel und Cisplatin im Vergleich zur Kombinationstherapie aus Etoposid und Cisplatin (9). Nach den bisher vorliegenden Studien führt die Kombinationschemotherapie mit Gemcitabin und Cisplatin zu signifikant höheren Remissionsraten als die Kombinationen Etoposid und Cisplatin (15) und Mitomycin, Ifosfamid und Cisplatin (28). Der randomisierte Vergleich von Paclitaxel plus Carboplatin mit Vinorelbin plus Cisplatin erbrachte gleiche Remissionsraten und Überlebensraten für beide Kombinationstherapien (61).
Zwei Studien (75, 88) konnten zeigen, dass eine Monochemotherapie mit Gemcitabin - bei deutlich besserer Verträglichkeit - zu gleichen Remissionsraten führt wie eine Kombinationschemotherapie aus Etoposid und Cisplatin.
Von den neuen Zytostatika sind bisher Vinorelbin, Gemcitabin und Paclitaxel in Deutschland für die Indikation NSCLC Stadium III und IV zugelassen. Kombinierte Chemoradiotherapie
Im Stadium III hat die Strahlentherapie einen Stellenwert in der lokalen Tumorkontrolle. Durch die Kombination mit einer Chemotherapie soll die lokale Kontrolle verbessert und eine Eradikation von Mikrometastasen erreicht werden. Die Chemoradiotherapie kann sequenziell, simultan oder alternierend erfolgen.
Im randomisierten Vergleich einer sequenziellen Chemoradiotherapie mit einer alleinigen Radiotherapie im inoperablen Stadium III zeigten einige Studien (10, 78, 80) keinen signifikanten Überlebensvorteil, welcher jedoch bei Verwendung von Cisplatin mit einem Vinca-Alkaloid für die chemoradiotherapierten Patienten in anderen Studien deutlich nachweisbar war (5, 31, 67, 99) (Tabelle 4). Durch zwei Zyklen solch einer Induktionschemotherapie gefolgt von einer Strahlentherapie wurden Zwei-Jahres-Überlebensraten zwischen 20 und 33 Prozent und Fünf-JahresÜberlebensraten zwischen 6 und 17 Prozent beobachtet. In der Studie von Sause et al. (99) war die sequenzielle Chemoradiotherapie nicht nur der konventionellen, sondern auch der hyperfraktionierten Strahlentherapie überlegen.
Le Chevalier et al. (5, 67) fanden, dass bei der sequenziellen Chemoradiotherapie die Rate der Fernmetastasierung deutlich geringer war (46 versus 70 Prozent), die lokale Rezidivrate aber in beiden Therapiearmen mit 92 Prozent gleich hoch war.
Zum randomisierten Vergleich einer simultanen Chemoradiotherapie mit einer alleinigen Radiotherapie im inoperablen Tumorstadium III liegen nur wenige Untersuchungen vor. Während Blanke et al. (7) an 240 Patienten zwischen einer konventionellen Radiotherapie mit dreiwöchiger Cisplatingabe und der alleinigen Radiotherapie keine signifikanten Überlebensunterschiede nachweisen konnten, berichteten andere Arbeitsgruppen über einen teilweise deutlichen Überlebensvorteil für die simultan chemoradiotherapierten Patienten (55, 101, 107, 108) (Tabelle 5). Die tägliche Cisplatingabe war der wöchentlichen Applikationsweise überlegen (101). Die CALGB (Cancer and Leukemia Group B) und die ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) verglichen bei 283 Patienten mit einem inoperablen Tumorstadium III nach einer Induktionschemotherapie mit Vinblastin und Cisplatin randomisiert eine anschließende alleinige konventionelle Strahlentherapie mit einer konventionellen Strahlentherapie kombiniert mit einer simultanen, wöchentlichen Carboplatingabe. Hinsichtlich des rezidivfreien Intervalls und der Überlebenszeit ergab sich kein signifikanter Unterschied (22).
Durch den Einsatz einer simultanen Chemoradiotherapie ohne anschließende Operation im Stadium III A/B wurden in Phase-II-Studien Remissionsraten bis über 80 Prozent, mediane Überlebenszeiten zwischen 13 und 19 Monaten sowie Zwei-Jahres-Überlebensraten von 24 bis 54 Prozent erzielt (4, 20, 42, 43, 44, 53, 71). Furuse et al. (43, 44) verabreichten zwei Zyklen einer MVP-Chemotherapie (Mitomycin C, Vindesin, Cisplatin) und eine konventionell fraktionierte Radiotherapie (56 Gy) entweder simultan oder sequenziell. Im simultanen Therapiearm war die Remissionsrate höher (88 versus 66,4 Prozent) und die mediane Überlebenszeit statistisch signifikant länger (16,5 versus 13,3 Monate, p=0,0399). Auch im Fünf-Jahres-Überleben zeigte sich ein Vorteil für die simultan therapierten Patienten: 15,8 versus 8,9 Prozent. Jedoch war die Hämatotoxizität im simultanen Therapiearm deutlich höher als im sequenziellen. Eine präoperative Induktionschemoradiotherapie soll neben der Eradikation von okkulten Mikrometastasen durch eine Tumorverkleinerung Patienten im Stadium IIIA (N2-Lymphknotenstatus) besser resektabel machen und im Stadium IIIB eine Resektabilität erreichen, um so über eine verbesserte lokale Kontrolle die Überlebensrate zu verbessern. Die maximal präoperativ eingesetzte Strahlendosis betrug 45 Gy, um die perioperative Komplikationsrate kalkulierbar zu halten. In Phase-II-Studien mit simultaner Induktionschemoradiotherapie im Stadium IIIA und B betrug die mediane Überlebenszeit zwischen 13 und 25 Monaten (3, 19, 33, 93, 109, 110). Die bisher vorliegenden Fünf-Jahres-Überlebensraten betragen zwischen 22 und 37 Prozent. Die Resektionsrate lag zwischen 50 und 75 Prozent, wobei in bis zu 30 Prozent der Fälle pathologisch komplette Remissionen nachweisbar waren. Mit einer hyperfraktioniert akzelerierten Strahlentherapie wurden in diesen Studien die höchsten Remissions- und Überlebensraten erreicht. In den Studien von Albain et al. (3) und Eberhardt et al. (33) gab es hinsichtlich des Überlebens keinen Unterschied zwischen den Stadien IIIA und B. In allen oben genannten Phase-II-Studien wurde eine Cisplatin-haltige Chemotherapiekombination verwendet.
Eine postoperative simultane Chemoradiotherapie erbrachte im Vergleich zu einer alleinigen adjuvanten Radiotherapie bei Patienten im Stadium II und IIIA in einer Studie der ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) keinen Überlebensvorteil (60).
Endobronchiale Therapieoptionen
Aufgrund der häufigen Beteiligung der zentralen Atemwege - insbesondere im fortgeschrittenen Tumorstadium - und der daraus resultierenden, den Patienten häufig erheblich beeinträchtigenden klinischen Symptome kommt den endobronchialen Therapiemaßnahmen in der palliativen Situation eine wichtige Rolle zu. Wichtige Einsatzbereiche sind unter anderem das Offenhalten beziehungsweise Wiederöffnen der zentralen Atemwege bei intraluminärem Tumorwachstum sowie die Stillung von Tumorblutungen. Die Methode der Wahl hängt unter anderem von der Lokalisation des Tumors und der Dringlichkeit des Eingriffes ab.
Im Rahmen der interventionellen Bronchoskopie kommen unter anderem folgende Techniken zum Einsatz:
- starre Bronchoskopie unter anderem mit Zangenabtragung
- Bougierung
- Ballondilatation
- Argon-Plasma-Koagulation mittels Argon-Beamer
- Laserkoagulation mittels Nd: YAG-Laser
- Elektrokauter
- Kryotherapie
- Stentimplantation
- Brachytherapie (so genannte Afterloading-Therapie)
- Photodynamische Therapie (PDT)
Bei der endobronchialen photodynamischen Therapie (PDT) besteht bei histologisch gesicherten nichtkleinzelligen endobronchialen Frühkarzinomen (Stadium TisN0M0 beziehungsweise T1N0M0), die einer chirurgischen oder radiotherapeutischen Behandlung nicht zugänglich sind, ein potenziell kurativer Therapieansatz. In Deutschland wurde 1998 der erste Photosensibilisator (Porfimer) für diese Indikation zugelassen. Bei der PDT erfolgt die Zerstörung des Tumors durch eine photochemische Reaktion. Als Photosensibilisator wird ein Hämatoporphyrinderivat intravenös injiziert, welches sich bevorzugt in Tumorgewebe anreichert und es gegen Licht einer bestimmten Wellenlänge sensibilisiert. Wird das Tumorgewebe dann mit dem Licht bestrahlt, dessen Wellenlänge im Absorptionsmaximum des Photosensibilisators liegt, kommt es zur Freisetzung von zytotoxischen Sauerstoffradikalen, welche zu einer direkten Zellschädigung führen. Ebenso wie die photodynamische Therapie kann auch die endoluminale Brachytherapie (so genannte Afterloading-Therapie) nur für sehr wenige selektionierte Patienten einen kurativen Therapieansatz darstellen. Für zentral sitzende Tumoren, welche inoperabel sind und einen Tiefendurchmesser von kleiner als 2 cm haben, kann der Einsatz einer endoluminalen Brachytherapie - eventuell zusätzlich zur perkutanen Radiatio - diskutiert werden. Meistens kommt die Afterloading-Therapie jedoch nur in rein palliativer Intention zum Einsatz. Therapiestrategien Stadium IA/B und IIA/B
Beim lokal begrenzten Tumorstadium I und II ist die primäre Operation die wichtigste therapeutische Maßnahme. Bei Inoperabilität (zum Beispiel eingeschränkte Lungenfunktion, Komorbidität) kommt die Strahlentherapie in kurativer Intention zum Einsatz. Der Stellenwert einer adjuvanten Chemotherapie ist noch nicht abschließend beurteilbar, sodass ihr Einsatz außerhalb von Studien zur Zeit nicht zu empfehlen ist. Eine große Metaanalyse deutet zwar auf einen Überlebensvorteil beim Einsatz von Cisplatin-haltigen Kombinationen hin, doch sollten die Ergebnisse der laufenden randomisierten Studien abgewartet werden. Nachdem in den frühen Studien zumeist die Auswahl der Zytostatika und der Dosierungen - insbesondere von Cisplatin - suboptimal war, besteht nun durch den Einsatz von neuen und wirksamen Zytostatika (unter anderem Vinorelbin, Gemcitabin, Paclitaxel, Docetaxel) zum Beispiel in Kombination mit Cisplatin die Möglichkeit, effizientere adjuvante Therapiemodelle zu prüfen. Des Weiteren kommt der Evaluation von prognostischen Faktoren eine wichtige Rolle zu, um Subgruppen mit ungünstigem Risikoprofil zu definieren und gegebenenfalls gezielt adjuvant therapieren zu können. Die Strahlentherapie erbringt nach der bisherigen Datenlage postoperativ nach R0-Resektion im Stadium I und II keinen Vorteil.
Stadium IIIA und B
Aufgrund des sehr inhomogenen Tumorstadiums IIIA sind unterschiedliche Vorgehensweisen notwendig. Bei einem T3N1-Tumor ist eine primäre Operation zu empfehlen, wobei je nach Operationsbefund und -ausmaß über eine anschließende Strahlentherapie entschieden werden muss.
Beim Pancoast-Tumor (Sulcus-superior-Tumor) ist nach wie vor die "Sandwich-Therapie" (präoperative Radiotherapie, Operation, postoperative Radiotherapie) die Therapie der Wahl.
Vor der Festlegung der Therapiestrategie im Stadium III kommt der Bestimmung der Ausdehnung des mediastinalen Lymphknotenbefalls eine entscheidende Rolle zu. Als ergänzen de Maßnahmen zur Computertomographie sollten hierzu die Mediastinoskopie, die Positronenemissionstomographie oder die Endosonographie zum Einsatz kommen.
Bei einem minimalen N2-Lymphknotenstatus ist der bisherige Standard primäre Operation mit anschließender adjuvanter Radiotherapie weiterhin eine akzeptable Therapiestrategie. Eine adjuvante Chemotherapie ist zur Zeit nicht etabliert und sollte Studien vorbehalten werden. Nach der bisherigen Datenlage erscheint bei einem ausgedehnten N2-Lymphknotenstatus mit mehr als einer tumorbefallenen Lymphknotenstation eine präoperative Induktionstherapie sehr sinnvoll. Der Stellenwert einer Operation bei N2-Lymphknotenstatus ist zur Zeit noch unbestritten, und die Strahlentherapie ist trotz fehlendem Beweis eines signifikanten Überlebensvorteils ein wichtiger Faktor für die lokale Kontrolle, sodass sich die Frage nach der optimalen Induktionsstrategie (Induktionschemotherapie oder kombinierte Chemoradiotherapie) stellt. Auch hier bieten die neuen Zytostatika die Möglichkeit einer Optimierung der neoadjuvanten Chemotherapie. Im Vergleich zur alleinigen Induktionschemotherapie führt die kombinierte Chemoradiotherapie zwar zu etwas höheren Remissionsraten inklusive pathologisch kompletter Remissionen, doch ist sie auch mit einer höheren Toxizität behaftet (höhere Raten an Pneumonitiden, Ösophagitiden, Bronchusstumpfinsuffizienten), welche eine anschließende Operation teilweise erheblich erschweren kann. Der Stellenwert einer simultanen Chemoradiotherapie zusätzlich zur präoperativen Chemotherapie wird zur Zeit untersucht.
Aufgrund der noch vielen offenen Fragen nach der richtigen Therapiestrategie für das Stadium IIIA sollte die Therapie vorrangig unter kontrollierten Bedingungen im Rahmen von Studien erfolgen.
Beim inoperablen Stadium III A und B sollte eine Kombination aus Chemotherapie und Radiotherapie angewendet werden, da die bisherigen Daten für eine Überlegenheit einer Kombination aus Chemotherapie und Radiotherapie gegenüber einer alleinigen Radiotherapie sprechen. Insbesondere durch die chemotherapeutische Komponente kann durch Tumorverkleinerung ein initial nicht resektabler Tumor in ein resektables Stadium überführt und günstige Voraussetzungen für eine anschließende Strahlentherapie geschaffen werden.
Ob die Chemoradiotherapie sequenziell, simultan, alternierend oder zum Beispiel kombiniert sequenziellsimultan erfolgen sollte, ist zur Zeit nicht endgültig geklärt. Dasselbe gilt für das optimale Fraktionierungsschema. Weitere Studien werden zeigen, ob sich der Trend zur simultanen Chemoradiotherapie mit akzeleriert hyperfraktioniertem Bestrahlungsschema bestätigen wird. Die Toxizität der Verfahren sollte jedoch nicht unberücksichtigt gelassen werden. Für Patienten mit eingeschränktem Allgemeinzustand kann der sequenzielle Einsatz einer Chemotherapie mit neuen, gut verträglichen Zytostatika gefolgt von einer konventionellen Radiotherapie ein gutes Therapiekonzept darstellen.
Stadium IV
Die Chemotherapie ist einer ausschließlichen "best supportive care"-Therapie hinsichtlich der Überlebenszeit überlegen. Darüber hinaus kann insbesondere durch die neuen Zytostatika mit günstigem Nebenwirkungsprofil bei bis über 50 Prozent der Patienten eine Lebensqualitäts- und/oder Lebenszeitverlängerung erreicht werden.
Voraussichtlich wird sich der Gewinn an Überlebenszeit durch die neuen Zytostatika in der Kombinationstherapie des metastasierten NSCLC im Stadium IV im Vergleich zu herkömmlichen Kombinationstherapien im Bereich von Wochen bis zu einigen Monaten bewegen. Die Ergebnisse weiterer großer randomisierter Studien - insbesondere hinsichtlich der Überlebensraten - bleiben abzuwarten. Mediane Überlebenszeiten zwischen acht und zehn Monaten sind jedoch realistisch. Neben dem Gewinn an Überlebenszeit wird der Hauptgewinn der neuen Zytostatika in der Symptom- und Lebensqualitätsverbesserung liegen. Da es bis heute keine Standardchemotherapie für das fernmetastasierte Tumorstadium gibt, kommt der Suche nach einer wirksamen und gleichzeitig gut verträglichen Chemotherapie, die möglichst ambulant gegeben werden kann, weiterhin größte Priorität zu. Unter diesem Aspekt sind zum Beispiel Kombinationstherapien aus Gemcitabin und Vinorelbin, Gemcitabin und Vindesin, Vinorelbin und Mitomycin C in der Primärtherapie des metastasierten NSCLC interessant, da die Substanzen durch eine gute Symptomkontrolle, ein günstiges Toxizitätsprofil und somit durch eine gute Verträglichkeit sowie durch die Möglichkeit der ambulanten Verabreichung gekennzeichnet sind.
Es ist denkbar, dass Cisplatin, welches als einziges herkömmliches Zytostatikum einen signifikanten Überlebensvorteil im Vergleich zu "best supportive care" zeigte, aber mit erhöhter Toxizität einhergeht, in der Ära der neuen und gut verträglichen Zytostatika eine weniger wichtige Rolle spielen wird als im Tumorstadium III bei kurativer Therapieintention. Zur Prüfung dieses Sachverhaltes werden zur Zeit neue Studien initiiert. In Deutschland wurde im September 1999 eine multizentrische, randomisierte Phase-III-Studie gestartet, wobei Gemcitabin plus Vinorelbin mit Gemcitabin plus Vinorelbin plus Cisplatin in der palliativen Therapiesituation (Stadium IIIB mit malignem Pleuraerguss und Stadium IV) verglichen wird. Zur Zeit werden in Deutschland immer noch deutlich weniger als 50 Prozent der Patienten mit einer Fernmetastasierung einer Chemotherapie zugeführt. Wir empfehlen, Patienten mit metastasiertem NSCLC die Möglichkeit der Chemotherapie - insbesondere mit neuen und gut verträglichen Zytostatika - zu eröffnen. Dieses sollte vorrangig in Studien geschehen, um dem Ziel einer Standardtherapie näherzukommen. Da insbesondere die Patienten in gutem Allgemeinzustand ohne oder nur mit geringem Gewichtsverlust und mit nur einer geringen Tumorlast von der Chemotherapie profitieren, ist der frühzeitige Beginn der Chemotherapie zu empfehlen. Eine restriktive Therapiehaltung ist nicht mehr zeitgemäß.
Endobronchiale Therapiemaßnahmen, eine perkutane oder endobronchiale Radiotherapie sowie operative Maßnahmen werden in der palliativen Therapiesituation bei bevorstehenden oder eingetretenen Komplikationen flankierend eingesetzt. Routinemäßig kommen sie nicht zum Einsatz. Fazit und Ausblick
Die Therapie des NSCLC befindet sich im Wandel. Nach der bisherigen Datenlage gibt es im Vergleich zu Beginn der 90er-Jahre einige Fortschritte. Neue wirksame und gut verträgliche Zytostatika haben zu einer Änderung des Therapieverhaltens bei Patienten mit Fernmetastasen geführt. Die Chemotherapie ist außerdem ein fester Bestandteil der multimodalen Therapiekonzepte geworden, welche die therapeutischen Optionen und Perspektiven bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem NSCLC erheblich erweitert haben.
Jedoch bleiben zur Zeit noch viele Fragen unbeantwortet, auf die es erst in den kommenden Jahren Antworten geben wird. Wichtige in Zukunft zu beantwortende Fragen sind:
Welche Rolle spielt eine adjuvante Chemotherapie nach R0-Resektion im Stadium I und II? Welches ist die optimale Chemotherapie? Wieviele Zyklen sollten gegeben werden? Welche prognostischen Faktoren indizieren eine adjuvante Chemotherapie?
Gibt es eine Indikation für eine Induktionstherapie im Stadium I und II?
Welches ist die optimale Induktionstherapie (Chemotherapie versus Chemoradiotherapie) im operablen Stadium III?
Sollte die präoperative Chemoradiotherapie im Stadium III simultan, sequenziell, alternierend erfolgen oder ist sogar ein Wechsel von simultanen und sequenziellen Therapieblöcken sinnvoll?
Welches ist das optimale Regime bei definitiver Chemoradiotherapie bei inoperablem Stadium III? Bestätigt sich der positive Trend für ein akzeleriert hyperfraktioniertes Strahlenregime im Vergleich zum konventionellen Fraktionierungsschema?
Welche Rolle spielt die Operation nach einer Induktionschemoradiotherapie im Stadium III?
Welche Rolle spielt die Strahlentherapie nach einer Induktionschemotherapie und Operation im Stadium III?
Welche Rolle spielt eine adjuvante Chemotherapie im Stadium III?
Welches ist das optimale Chemotherapieregime für eine Induktionschemotherapie und welches für die Kombination mit der Strahlentherapie?
Welches wird die Standardchemotherapie beim fernmetastasierten Stadium in der rein palliativen Therapiesituation sein? Wird Cisplatin in der Ära der neuen und gut verträglichen Zytostatika noch benötigt?
Welche Rolle spielen neue Therapiemodalitäten, wie zum Beispiel Inhibitoren der Angiogenese, monoklonale Antikörper, Antisense-Oligonukleotide in der Therapie des NSCLC? Spielen sie allein oder in der Kombination mit einer Chemotherapie eine Rolle in der Primärtherapie des metastasierten NSCLC? Oder kommt ihnen - auch in frühen Tumorstadien - eine wichtige Rolle in der adjuvanten Therapiesituation sowie bei der Verlängerung der progressionsfreien Zeit zu? Bedingt durch die hohe Inzidenz- und Mortalitätsrate wird das NSCLC auch weiterhin einer besondere interdisziplinäre Herausforderung in der Onkologie darstellen. Nur durch das Zusammenwirken von Thoraxchirurgen, Strahlentherapeuten, Pneumologen, internistischen Onkologen, Orthopäden, Radiologen, Anästhesisten, Pathologen und Epidemiologen kann für den Patienten das jeweilige Optimum erreicht werden. Ein Einzelkämpfertum wird der Situation des Patienten nicht gerecht. Gemäß dem spanischen, italienischen oder auch französischen Vorbild sollte auch in Deutschland versucht werden, die Patienten in großen multizentrischen Studien zu behandeln, um der Beantwortung der offenstehenden Fragen gemeinsam ein kleines Stück näher zu kommen.

Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 2000; 97: A-373-384 [Heft 7]
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das über den Sonderdruck beim Verfasser und über das Internet (www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.

Anschrift für die Verfasser
Dr. med. Eckart Laack
Abteilung für Onkologie und Hämatologie der Medizinischen Klinik
Universitätskrankenhaus Eppendorf
Martinistraße 52
20251 Hamburg
E-Mail: [e-mail]

Abteilung für Onkologie und Hämatologie (Direktor: Prof. Dr. med. Dieter Kurt Hossfeld)
der Medizinischen Klinik des Universitäts-Krankenhauses Eppendorf, Hamburg

TNM-Klassifikation des NSCLC
TX Primärtumor kann nicht beurteilt werden, oder Nachweis von malignen Zellen im Sputum oder bei Bronchialspülungen, jedoch Tumor weder radiologisch noch bronchoskopisch sichtbar.
T0 Kein Anhalt für Primärtumor.
Tis Carcinoma in situ.
T1 Tumor 3 cm oder weniger in größter Ausdehnung, umgeben von Lungengewebe oder viszeraler Pleura, kein bronchoskopischer Nachweis einer Infiltration proximal eines Lappenbronchus (Hauptbronchus frei).
T2 Tumor mit wenigstens einem der folgenden Kennzeichen hinsichtlich Größe oder Ausbreitung:
- Tumor mehr als 3 cm in größter Ausdehnung
- Tumor befällt Hauptbronchus, 2 cm oder weiter distal der Hauptcarina
- Tumor infiltriert viszerale Pleura
- assoziierte Atelektase oder obstruktive Entzündung bis zum Hilus, aber nicht der ganzen Lunge.
T3 Tumor jeder Größe mit direkter Infiltration einer der folgenden Strukturen:
- Brustwand (einschließlich der Sulcus-superior-Tumoren)
- Zwerchfell
- mediastinale Pleura
- parietales Perikard oder Tumor im Hauptbronchus weniger als 2 cm distal der Hauptcarina, aber Hauptcarina selbst nicht befallen, oder Tumor mit Atelektase oder obstruktiver Entzündung der ganzen Lunge.
T4 Tumor jeder Größe mit Infiltration wenigstens einer der folgenden Strukturen:
- Mediastinum
- Herz
- große Gefäße
- Trachea
- Ösophagus
- Wirbelkörper
- Hauptcarina oder vom Primärtumor getrennte Tumorherde im gleichen Lungenlappen, oder Tumor mit malignem Pleuraerguss.
NX Regionäre Lymphknoten können nicht beurteilt werden.
N0 Keine regionären Lymphknotenmetastasen.
N1 Metastasen in ipsilateralen peribronchialen und/oder in ipsilateralen Hiluslymphknoten (einschließlich einer direkten Ausbreitung des Primärtumors).
N2 Metastasen in ipsilateralen mediastinalen und/oder subcarinalen Lymphknoten.
N3 Metastasen in kontralateralen mediastinalen, kontralateralen Hilus-, ipsi- oder kontralateralen Skalenus- oder supraklavikulären Lymphknoten.
MX Fernmetastasen können nicht beurteilt werden.
M0 Keine Fernmetastasen.
M1 Fernmetastasen, einschließlich vom Primärtumor getrennte Tumorherde in einem anderen Lungenlappen (ipsilateral oder kontralateral).

(Quelle: 5th edition of the TNM classification of lung cancer, 1997)

Tabelle 1
Stadieneinteilung des NSCLC
Stadium Primärtumorstatus Lymphknotenstatus Metastasierungsstatus
Okkult TX N0 M0
Stadium 0 Tis N0 M0
Stadium I A T1 N0 M0
B T2 N0 M0
Stadium II A T1 N1 M0
B T2 N1 M0
T3 N0 M0
Stadium III A T1 N2 M0
T2 N2 M0
T3 N1 M0
T3 N2 M0
B jedes T N3 M0
T4 jedes N M0
Stadium IV jedes T jedes N M1
Definitionen siehe Textkasten TNM-Klassifikation
Quelle: 5th edition of the TNM classification of lung cancer, 1997 (106)

Tabelle 2
Randomisierte Phase-III-Studien zur präoperativen Induktionschemotherapie (CT -> OP) versus alleiniger Operation (OP) im Stadium IIIA
(N2-Lymphknotenstatus)
Autor Studiendesign n Chemotherapie Radiotherapie Medianes Überleben 2-J- 5-J p
(Gy) (Monate) ÜLR % ÜLR %
Pass, 2xCT-> OP-> 4xCT 13 Cisplatin/Etoposid 28,7 46 n.a.
1992 (85) vs OP-> RT 14 50 15,6 21 n.a. n.s.
Rosell, 3xCT-> OP-> RT 30 Cisplatin/Ifosfamid/ 50 26 25 13
1994 (95) Mitomycin C
vs OP-> RT 30 50 8 8 0 < 0,001
Roth, 3xCT-> OP-> RT 28 Cisplatin/Etoposid/ 66 64 60 40
1994 (96) Cyclophosphamid
vs OP-> RT 32 66 11 25 18 < 0,05
n.a., nicht angegeben; n.s., nicht signifikant; J-ÜLR, Jahres-Überlebensrate; RT, Strahlentherapie

Tabelle 3
Ergebnisse randomisierter Studien beim metastasierten NSCLC
Cisplatin (n = 209) versus Cisplatin + Vinorelbin (n = 206) (117)
Cisplatin Cisplatin + Vinorelbin
Remissionsrate: 12% 26%
medianes Überleben: 6 Monate 8 Monate (p = 0,0018)
1-Jahres-Überlebensrate: 20% 36%
2-Jahres-Überlebensrate: 6% 12%
Cisplatin (n = 260) versus Cisplatin + Gemcitabin (n = 262) (97)
Cisplatin Cisplatin + Gemcitabin
Remissionsrate: 9,1% 31% (p = 0,0001)
medianes Überleben: 7,6 Monate 9,1 Monate (p = 0,004)
1-Jahres-Überlebensrate: 28% 39%
Cisplatin (n = 197) versus Cisplatin + Paclitaxel (n = 190) (48)
Cisplatin Cisplatin + Paclitaxel
Remissionsrate: 17% 26% (p = 0,028)
medianes Überleben: 8,6 Monate 8,1 Monate (p = 0,862)
Cisplatin (n = 219) versus Cisplatin + Tirapazamine* (n = 218) (112)
Cisplatin Cisplatin + Tirapazamine
Remissionsrate: 13,7% 27,5% (p<0,001)
medianes Überleben: 27,7 Wochen 34,6 Wochen (p = 0,0078)
Vinorelbin (n = 206) versus Vinorelbin + Cisplatin (n = 206) versus Vindesin + Cisplatin (n = 200) (68, 69)
Vinorelbin Vinorelbin + Cisplatin Vindesin + Cisplatin
Remissionsrate: 14% 30% 19%
medianes Überleben: 31 Wochen 40 Wochen (p = 0,0078) 32 Wochen
1-Jahres-Überlebensrate: 30% 33% 27%
2-Jahres-Überlebensrate: 9% 15% (p = 0,016) 9%
Gemcitabin (n = 71) versus Etoposid + Cisplatin (n = 75) (75)
Gemcitabin Etoposid + Cisplatin
Remissionsrate: 18,2% 15,3%
Gemcitabin + Cisplatin (n = 69) versus Etoposid + Cisplatin (n = 60) (15)
Gemcitabin + Cisplatin Etoposid + Cisplatin
Remissionsrate: 41% 22% (p = 0,025)
progressionsfreie Zeit: 6,9 Monate 4,3 Monate (p = 0,0147)
medianes Überleben: 8,7 Monate 7,2 Monate (p = 0,1885)
1-Jahres-Überlebensrate: 32% 26%
Gemcitabin + Cisplatin (n = 154) versus Mitomycin + Ifosfamid + Cisplatin (n = 152) (28)
Gemcitabin + Cisplatin Mitomycin + Ifosfamid + Cisplatin
Remissionsrate: 40% 28% (p = 0,03)
medianes Überleben: 35 Wochen 38 Wochen
Etoposid + Cisplatin (n = 194) versus Paclitaxel + Cisplatin (n = 187) versus high-dose Paclitaxel + Cisplatin + G-CSF (n = 190) (9)
Etoposid + Cisplatin Paclitaxel + Cisplatin high-dose Paclitaxel + Cisplatin + G-CSF
Remissionsrate: 12% 27% 32% (p = 0,001)
progressionsfreie Zeit: 2,9 Monate 4,5 Monate 5,3 Monate
medianes Überleben: 7,4 Monate 9,6 Monate 10,1 Monate (p = 0,012)
1-Jahres-Überlebensrate: 31,3% 37,3% 40,4%
* in Deutschland noch nicht zugelassen !

Cisplatin + Teniposid (n = 162) versus Cisplatin + Paclitaxel (n = 155) (49)
Cisplatin + Teniposid Cisplatin + Paclitaxel
Remissionsrate: 28% 40% (p = 0,018)
medianes Überleben: 9,9 Monate 9,7 Monate
1-Jahres-Überlebensrate: 41% 43%
2-Jahres-Überlebensrate: 18% 19%
Carboplatin + Paclitaxel (n = 190) versus Cisplatin + Etoposid (n = 179) (6)
Carboplatin + Paclitaxel Cisplatin + Etoposid
Remissionsrate: 21,6% 14,0% (p = 0,059)
medianes Überleben: 8 Monate 9 Monate
1-Jahres-Überlebensrate: 32% 37%
Paclitaxel + Carboplatin (n = 207) versus Vinorelbin + Cisplatin (n = 201) (61)
Paclitaxel + Carboplatin Vinorelbin + Cisplatin
Remissionsrate: 27% 27%
medianes Überleben: 8 Monate 8 Monate
1-Jahres-Überlebensrate: 36% 33%

Tabelle 4
Randomisierte Phase-III-Studien zur sequenziellen Chemoradiotherapie (CT -> RT) versus alleiniger Radiotherapie (RT) bei inoperablem Stadium IIIA/B
Autor/ Studiendesign n Chemotherapie Radiotherapie Medianes Überleben 2-J- 5-J p
Studie (Gy) (Monate) ÜLR % ÜLR %
Mattson, CT-> RT 119 Cisplatin/Adria- 55 10,9 19 n.a.
1988 (78) mycin/Cyclo phosphamid
vs RT 119 55 10,2 17 n.a. n.s.
Brodin/ CT-> RT 165 Cisplatin/Etoposid 56 9,0 n.a. n.a.
Nou, vs RT 165 56 9,0 n.a. n.a. n.s.
1991 (10)
Morton, CT-> RT 56 Methotrexat/ 60 10,3 21 n.a.
1991 (80) Adriamycin/Cyclo phosphamid/CCNU
vs RT 58 60 10,4 16 n.a. n.s.
Sause, CT-> RT 164 Cisplatin/ 60 13,7 33 8
1995 (99) Vinblastin
(RTOG vs RT1 163 60 11,4 21 5
8808 vs RT2 163 69,6 12,2 20 6 0,04
ECOG
4588
SWOG
8992)
Dillmann, CT-> RT 78 Cisplatin/ 60 13,7 26 17
1996 (31) Vinblastin
(CALGB vs RT 77 60 9,6 13 6 <0,05
8433)
Le Cheva- CT-> RT 176 Cisplatin/Vin- 65 12,0 21 6
lier, desin/CCNU/
1991, 1997 Cyclophosphamid
(5, 67) vs RT 177 65 10,0 14 3 <0,02
1 konventionell; 2 hyperfraktioniert; n.a., nicht angegeben; n.s., nicht signifikant; J-ÜLR, Jahres-Überlebensrate

Tabelle 5
Randomisierte Phase-III-Studien zur simultanen Chemoradiotherapie (CT/RT) versus alleiniger Radiotherapie (RT) bei inoperablem Stadium III A/B
Autor Studiendesign n Chemotherapie Radiotherapie Medianes Überleben 2-J- 5-J p
(Gy) (Monate) ÜLR % ÜLR %
Schaake- CT/RT 107 Cisplatin (täglich) 55 (split) n.a. 26 3-J-ÜLR:
Koning, 16
1992 (101) vs CT/RT 110 Cisplatin 55 (split) n.a. 19 3-J-ÜLR:
(wöchentlich) 13
vs RT 114 55 (split) n.a. 13 3-J-ÜLR: 0,009
2
Soresi, CT/RT 50 Cisplatin 50,4 16 24 3-J-ÜLR:
1988, (wöchentlich) 11
1994 vs RT 45 50,4 11 6 3-J-ÜLR: 0,07
(107, 108) 2
Blanke, CT/RT 117 Cisplatin 60-65 9,9 18 5
1995 (7) (alle 3 Wochen)
vs RT 123 60-65 10,7 13 2 n.s.
Jeremic, CT/RT 65 Carboplatin/ 69,5 (hyper- 22 n.a. 4-J-ÜLR:
1996 (56) Etoposid (täglich) fraktioniert) 23
vs RT 66 69,5 (hyper- 14 n.a. 4-J-ÜLR: 0,02
fraktioniert) 9
n.a., nicht angegeben; n.s., nicht signifikant; J-ÜLR, Jahres-Überlebensrate

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