ArchivDeutsches Ärzteblatt5/2020Notfallmanagement: Direkte Antikoagulation aufheben

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Notfallmanagement: Direkte Antikoagulation aufheben

Dtsch Arztebl 2020; 117(5): A-213

Fath, Roland

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Bei lebensbedrohlichen Blutungen muss die Therapie mit direkten Antikoagulanzien rasch aufgehoben werden. Das Antidot Andexanet alfa stoppt die Wirkung von Faktor-Xa-Inhibitoren vollständig. Für eine anhaltende Wirkung ist eine dauerhafte Verabreichung erforderlich.

Direkt wirkende orale Antikoagulanzien (DOAK) haben im Vergleich zu Vitamin-K-Antagonisten (VKA) ein günstigeres Nutzen-Risiko-Profil und ein niedrigeres Blutungsrisiko. Doch mit akuten, zum Teil lebensbedrohlichen Blutungen muss weiterhin gerechnet werden. Das Notfallmanagement ist eine Herausforderung und wird durch Antidots erleichtert. Für Patienten unter Therapie mit den Faktor-Xa-Inhibitoren Rivaroxaban und Apixaban ist inzwischen auch in Europa das Antidot Andexanet alfa (Ondexxya®, Portola Pharmaceuticals) verfügbar.

Unter DOAK – Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban und dem Thrombinhemmer Dabigatran – liege die Rate schwerer Blutungen (nach ISTH [1] ) zwischen 2,1 % und 3,6 %, berichtete Prof. Dr. med. Sirak Petros, Leipzig, bei einem von Portola Pharmaceuticals veranstalteten Symposium im Rahmen des 19. Kongresses der Deutschen Interdisziplinären Vereinigung für Intensiv- und Notfallmedizin (DIVI 2019) in Hamburg. Die Rate intrazerebraler Blutungen betrage 0,3 %–0,5 %, die Rate gastrointestinaler Blutungen 0,7 %–1,5 % (2).

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Zunehmender DOAK-Einsatz

Die steigende Zahl von Patienten mit Vorhofflimmern – der Anteil bei über 85-Jährigen liegt bei rund 20 % – geht mit einem zunehmenden Einsatz von DOAK zur Schlaganfallprophylaxe und einem wachsenden Bedarf an Blutungsmanagement einher. Zu berücksichtigen seien bei der Antagonisierung der Antikoagulation häufig bestehende Nierenfunktionsstörungen der Patienten sowie Polypharmazie und mögliche Medikamenteninteraktionen, sagte Petros. Zur Aufhebung der gerinnungshemmenden Wirkung von DOAK bei lebensbedrohlichen Blutungen empfiehlt die European Heart Rhythm Association (EHRA) primär Antidots (3). Zur raschen Antagonisierung des direkten Thrombinhemmer Dabigatran kann seit Ende 2015 Idarucizumab eingesetzt werden, zur kompetitiven Hemmung von Faktor-Xa-Inhibitoren steht in Europa seit Mitte 2019 Andexanet alfa zur Verfügung, ein rekombinanter modifizierter inaktiver Faktor Xa.

Das Medikament ist derzeit nur für Patienten unter Rivaroxaban und Apixaban zugelassen, habe aber die gleiche Wirkung auf Edoxaban, sagte Prof. Dr. med. Dietmar Fries, Innsbruck. Sind die Antidots nicht verfügbar, können Prothrombin-Komplex-Konzentrate (PPSB), die auch zur Antagonisierung von VKA eingesetzt werden, eine Alternative sein (OffLabel). Allerdings: „Bei sehr hohen DOAK-Dosen können sie mit PPSB vermutlich nichts ausrichten“, sagte Priv.-Doz. Dr. med. Oliver Grottke, Aachen.

Andexanet alfa hebt die Antikoagulation rasch und vollständig auf. Eine anhaltende Wirkung wird aufgrund der sehr kurzen Halbwertszeit von 30–60 Minuten aber nur durch Dauerinfusion erreicht. Empfohlen wird eine Bolusgabe über 15–30 Minuten, gefolgt von einer 2-stündigen Infusion. Vier Stunden nach dem Ende der Infusion kommt es zum Rebound. Unter dem Antidot gebe es auch transiente prokoagulatorische Effekte, deren klinische Relevanz unklar sei, berichtete Grottke.

Wirksamkeit und Sicherheit von Andexanet alfa wurden in der Zulassungsstudie ANNEXA-4 bei insgesamt 352 Patienten mit akuten, starken Blutungen unter Faktor-Xa-Inhibitoren gezeigt (4). Die Studienteilnehmer waren im Median 77 Jahre alt, 80 % wurden wegen Vorhofflimmern mit Antikoagulanzien behandelt, rund 2 Drittel hatten eine intrakranielle und ein Viertel eine gastrointestinale Blutung.

Effektive Anti-Xa-Aktivität

Durch das Antidot wurde die Anti-Xa-Aktivität nach Beendigung der Bolusgabe um 92 % reduziert. 12 Stunden nach Verabreichung der Infusion hatten 82 % der Behandelten eine ausgezeichnete oder gute Hämostase (5). Bei rund 10 % kam es innerhalb der 30-tägigen Nachbeobachtungszeit zu einem thromboembolischen Ereignis. Bei 2 Dritteln der Patienten sei zu diesem Zeitpunkt die Antikoagulation noch nicht wieder aufgenommen worden, berichtete Grottke, vermutlich aus Angst vor Komplikationen. Die 30-Tage-Mortalität lag bei 14 %.

Die Kosten der Therapie sind hoch, auch bei Einsatz der niedrigen Dosis von Andexanet alfa (400-mg-Bolus plus 4-mg/min-Infusion), mit der die überwiegende Mehrheit der Patienten behandelt werden konnte. Sie kostet laut Grottke rund 16 000 Euro (vs. 25 000 Euro bei doppelter Dosierung). Die Dosierung richtet sich nach dem spezifischen Faktor-Xa-Inhibitor und der Dosis, die der Patient zum Zeitpunkt der Aufhebung der Antikoagulation einnimmt. Roland Fath

Quelle: Symposium „Blutungen unter Antikoagulanzien – Herausforderungen, Management und Aufhebung der Wirkung von direkten Faktor-Xa-Inhibitoren“, Hamburg, 5. Dezember 2019; Veranstalter: Portola Pharmaceuticals

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit0520
oder über QR-Code.

1.
Schulman S, Kearon C, et al.: Definition of major bleeding in clinical investigations of antihemostatic medicinal products in non-surgical patients. J Thromb Haemost 2005; 3 (4): 692–4 CrossRef MEDLINE
2.
Ziff OJ, Camm AJ: Individualized approaches to thromboprophylaxis in atrial fibrillation. Am Heart J 2016; 173: 143–58 CrossRef MEDLINE
3.
Steffel J, Verhamme P, Potpara TS, et al.: The 2018 European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation. Eur Heart J 2018; 39 (16): 1330–93 CrossRef MEDLINE
4.
Connolly SJ, M.illing TJ Jr, Eikelboom JW, et al.: Andexanet Alfa for Acute Major Bleeding Associated with Factor Xa Inhibitors. N Eng J Med 2016; 375: 1131–41 CrossRef MEDLINE PubMed Central
5.
Connolly SJ, Crowther M, Eikelboom JW, et al.: Full Study Report of Andexanet Alfa for Bleeding Associated with Factor Xa Inhibitors. N Engl J Med 2019; 380 (14): 1326–35 CrossRef MEDLINE PubMed Central
1.Schulman S, Kearon C, et al.: Definition of major bleeding in clinical investigations of antihemostatic medicinal products in non-surgical patients. J Thromb Haemost 2005; 3 (4): 692–4 CrossRef MEDLINE
2. Ziff OJ, Camm AJ: Individualized approaches to thromboprophylaxis in atrial fibrillation. Am Heart J 2016; 173: 143–58 CrossRef MEDLINE
3.Steffel J, Verhamme P, Potpara TS, et al.: The 2018 European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation. Eur Heart J 2018; 39 (16): 1330–93 CrossRef MEDLINE
4. Connolly SJ, M.illing TJ Jr, Eikelboom JW, et al.: Andexanet Alfa for Acute Major Bleeding Associated with Factor Xa Inhibitors. N Eng J Med 2016; 375: 1131–41 CrossRef MEDLINE PubMed Central
5.Connolly SJ, Crowther M, Eikelboom JW, et al.: Full Study Report of Andexanet Alfa for Bleeding Associated with Factor Xa Inhibitors. N Engl J Med 2019; 380 (14): 1326–35 CrossRef MEDLINE PubMed Central

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