ArchivDeutsches Ärzteblatt6/2020Coronavirus 2019-nCoV: Der Steckbrief des Virus ist im Fluss

MEDIZINREPORT

Coronavirus 2019-nCoV: Der Steckbrief des Virus ist im Fluss

Dtsch Arztebl 2020; 117(6): A-250 / B-219 / C-215

Zylka-Menhorn, Vera; Grunert, Dustin

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Die Wissenschaft arbeitet mit Hochdruck an 2019-nCoV: Die meisten Infektionen verlaufen wohl milde, wobei die präzise Prävalenz, Inzidenz und Letalitätsrate erst ermittelt werden kann, wenn serologische Tests zum Nachweis von überstandenen Infektionen verfügbar werden. Ein Überblick.

2019-nCoV ist das Coronavirus, das die Welt zurzeit in Atem hält. Foto: CDC/Alissa Eckert, MS
2019-nCoV ist das Coronavirus, das die Welt zurzeit in Atem hält. Foto: CDC/Alissa Eckert, MS

Noch nie ist eine Epidemie mit einem neu entdeckten Virus (2019-nCoV) so schnell erkannt, der Erreger aus erkrankten Personen isoliert, auf molekularer Ebene charakterisiert und mit bereits bekannten Coronaviren verglichen worden. Das Tempo der wissenschaftlichen Publikationen aus China und weiteren Ländern schreitet extrem schnell voran. Der internationale Wissenstransfer wird auch dadurch beschleunigt, dass renommierte Wissenschaftsjournale alle neuen Daten sofort und kostenfrei publizieren. Täglich erscheinen Arbeiten und Hypothesen zu relevanten Aspekten rund um 2019-nCoV, die hinsichtlich ihrer Bedeutung eingeordnet werden müssen. Diese Transparenz erleichtert die Arbeit der wissenschaftlichen Community ungemein, hat aber einen ungewollten Nebeneffekt: Es erhöht die Möglichkeit von Irrtümern, wenn komplexe Sachverhalte von nichtwissenschaftlichen Medien missverstanden werden.

Im Folgenden werden relevante Publikationen vorgestellt, die den Wissensstand bis Redaktionsschluss (3. Februar 2020) widerspiegeln.

Welchen Ursprung hat das Coronavirus 2019-nCoV?

Das neue Coronavirus 2019-nCoV ist das dritte Coronavirus, das in den letzten 2 Jahrzehnten die menschliche Population betrifft. Es folgt auf SARS-CoV in 2002 und MERS-CoV in 2012. Das neue Coronavirus ist nach einem Genomvergleich erst vor Kurzem entstanden. Die Genome der ersten 10 2019nCoV-Erreger, die von chinesischen Forschern sequenziert wurden, stimmten zu 99,98 % überein. Da die Erreger von 9 verschiedenen Patienten stammten, bedeutet dies, dass das neue Virus erst vor Kurzem entstanden sein kann (1).

Der nächste Verwandte unter den bisher bekannten Coronaviren sind die bei Fledermäusen in China sequenzierten Viren „bat-SL-CoVZC45“ und „bat-SL-CoVZXC21“. Da Fledermäuse auf dem Huanan-Markt Wuhan, der als Keimzelle der derzeitigen Epidemie gilt, nicht gehandelt wurden, spricht vieles dafür, dass es für 2019-nCoV (wie bei SARS-CoV und MERS-CoV) einen Zwischenwirt gegeben haben muss.

Übertragungswege: Wie die amtliche Nachrichtenagentur Xinhua am 2. Februar berichtete, könnte das neue Coronavirus neben Tröpfcheninfektion auch über das Verdauungssystem verbreitet werden. Chinesische Forscher hätten 2019-nCoV auch in Stuhlproben und Rektalabstrichen gefunden; einige Patienten hatten statt üblicherweise Fieber allein Durchfall bekommen.

Krankheitsverlauf: erste Fallbeschreibungen

Der klinische Verlauf von Infektionen mit 2019-nCoV ist unterschiedlich. Während einige Patienten nur leicht erkranken, kommt es bei anderen rasch zum akuten Lungenversagen mit Todesfolge. Dies zeigen die Erfahrungen der ersten 99 Patienten, die in Wuhan behandelt wurden (2). Ihr Durchschnittsalter wird mit 55,5 Jahren angegeben; jeder Zweite (51 %) litt zuvor an chronischen Krankheiten. Die Mehrheit wies Fieber (n = 82), Husten (n = 81) und Atemnot (n = 31) auf. Bei 5 Schwerkranken kam es zu Koinfektionen mit Bakterien oder Pilzen.

Laut Bildgebung hatten Dreiviertel der Patienten eine beidseitige Pneumonie. 17 % entwickelten ein akutes Atemnotsyndrom (ARDS); 11 % starben innerhalb kurzer Zeit an multiplem Organversagen. Behandelt wurden die Patienten mit Virostatika wie Oseltamivir, Ganciclovir oder Lopinavir/Ritonavir (n = 75), Antibiotika (n = 70) und intravenösen Immunglobulinen (n = 27).

Nach einer umfassenden Analyse der ersten 425 mit 2019-nCoV infizierten Pneumoniepatienten besteht bei knapp der Hälfte ein Zusammenhang mit dem Huanan Seafood Wholesale Market (3). Bei den späteren Diagnosen ab Januar waren es nur noch knapp 9 %. Die mittlere Inkubationszeit der Ersterkrankten betrug 5,2 Tage, bei immerhin 5 % sogar 12,5 Tage. Kinder unter 15 Jahren waren nicht betroffen. Zu Beginn verdoppelten sich die Fallzahlen der Epidemie alle 7,4 Tage. Die Forschenden schätzten die Basisreproduktionszahl R0 auf 2,2 (95-%-KI: 1,4–3,9), die zum damaligen Zeitpunkt niedriger lag als bei SARS.

Nach einer prospektiven Analyse zum Krankheitsverlauf der bis zum 2. Januar bestätigten 41 Infektionsfälle in Wuhan (Durchschnittsalter 49 Jahre), sind überwiegend Männer, aber keine Kinder und Jugendlichen betroffen. 13 Patienten mussten intensivmedizinisch versorgt werden; 6 Patienten (hauptsächlich mit Vorerkrankungen) sind gestorben. Die Symptome und diagnostischen Befunde deuten darauf hin, dass die Zielzellen des Virus im unteren Atemtrakt liegen (4).

Bei jeder neuen Infektionskrankheit ist die Kenntnis der Inkubationszeit eine wichtige Größe, um die angemessene Dauer einer Quarantäne von Verdachtsfällen festzulegen. Erste Analysen gibt es zu 34 Reisenden mit bestätigter Infektion, die außerhalb Wuhans diagnostiziert wurden (5). Danach liegt die mittlere Inkubationszeit bei 5,8 Tagen (95-%-KI: 4,6–7,9). Die vietnamesischen Ärzte schätzen jedoch, dass die Inkubationszeit von 2019-nCoV kürzer ist (6), weil ein junger Mann innerhalb von 3 Ta-gen nach Kontakt mit seinem 2019-nCoV-infizierten Vater erkrankte.

Nach Angaben von Prof. Dr. med. Bernd Salzberger, Universitätsklinikum Regensburg und Präsident der Deutschen Gesellschaft für Infektiologie, habe man bisher noch keine Details zur genauen Übertragungskinetik, also der Viruslast, die für eine Infektion nötig ist. Es könne durchaus sein, dass „es eine ganze Reihe von Menschen gibt, die symptomlos bleiben, aber trotzdem potenzielle Überträger des Virus sind“ (Stand 1. Februar 2020).

Ein Team um Neil Ferguson vom WHO Collaborating Centre for Infectious Disease Modelling am Imperial College London hat die Basisreproduktionszahl R0 auf 2,6 geschätzt, mit einem Unsicherheitsbereich von 1,5 bis 3,5. Um die Infektion einzudämmen, müssten laut Ferguson mehr als 60 % der möglichen Übertragungen verhindert werden (6). Die Zahl, die ein einzelner Patient ansteckt, könnte nach den Erfahrungen von SARS und MERS sehr variabel sein. Ferguson vermutet, dass es auch beim 2019-nCoV sogenannte Superspreader gibt, die eine Vielzahl von Personen anstecken, während andere Personen das Virus nicht übertragen.

Erstes 2019-nCoV-Diagnostikum in Deutschland entwickelt

Die Arbeitsgruppe um Professor Dr. med. Christian Drosten, Direktor des Instituts für Virologie am Campus Charité Mitte, hat mithilfe der Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR) den weltweit ersten Diagnostiktest für 2019-nCoV entwickelt und allgemein zur Verfügung gestellt. Er ist von der WHO akkreditiert (7).

Australische Wissenschaftler haben inzwischen das Erbgut des Coronavirus von einem Patienten entnommen und im Labor vermehrt. Das Peter-Doherty-Institut für Infektionen und Immunität in Melbourne will auf Basis dieses „Laborvirus“ nun einen Antikörpertest zum indirekten Nachweis von 2019-nCoV im Blut entwickeln (8). Zudem könne das künstliche Virus die Impfstoff-Forschung erleichtern, so die Forscher.

Therapien auf Basis der Erfahrungen mit SARS und MERS

Bislang gibt es keine zugelassene Therapie oder einen Impfstoff gegen 2019-nCoV. Allerdings wird schon seit Langem an Therapien und Vakzinen gegen die verwandten Coronaviren SARS- und MERS-CoV geforscht. Das ist im aktuellen Ausbruch von großem Vorteil.

In einer älteren Kontrollstudie war die Kombination der Proteasehemmer Lopinavir und Ritonavir, die bei HIV-Infizierten zum Einsatz kommt, bei SARS-CoV-Patienten mit einem erheblichen klinischen Nutzen verbunden (9). In Saudi-Arabien läuft derzeit eine Studie, in der Patienten mit MERS entweder die Kombination Lopinavir/Ritonavir + Interferon beta-1b, das die Immunantwort durch unklare Mechanismen verstärkt, oder Placebo erhalten (10). MERS ist im Stammbaum der Coronaviren von 2019-nCoV jedoch weiter entfernt als SARS.

In einer Mausstudie zeigte die Kombination Lopinavir/Ritonavir + Interferon beta-1b hingegen mangelhafte Ergebnisse (11). Studienautor Ralph Baric erklärt, dass Proteine ​​im menschlichen Körper 99 % der Proteasehemmer binden und nur wenig davon zur Bekämpfung von Viren übrig lassen. „Sie sind wirksam gegen HIV, weil das Virus so unglaublich empfindlich auf das Mittel reagiert“, sagt Baric.

Coronaviren sind dagegen unempfindlich. „Man kann bei einem Menschen keine freie Wirkstoffkonzentration erreichen, die es ihm ermöglicht, zu wirken.“ Da die Kombination von Lopinavir und Ritonavir bereits in dem Krankenhaus verfügbar war, in dem die ersten Infektionen behandelt wurden, wurde sich allerdings kurzfristig für diese Behandlung entschieden.

In Barics-Studie wurde auch Interferon beta-1b mit dem experimentellen Medikament Remdesivir getestet, das das virale Polymeraseenzym stört. Mit MERS infizierte Mäuse, denen diese Kombination verabreicht wurde, zeigten einen weitaus besseren Verlauf mit reduzierter Virusreplikation und verbesserter Lungenfunktion. Die Kombination könnte auch gegen 2019-nCoV funktionieren. „Remdesivir hat gegen jedes von uns getestete Coronavirus eine Aktivität gezeigt, und es würde mich wundern, wenn es gegen dieses Virus keine Aktivität hätte“, sagt Co-Autor Mark Denison.

Präklinisch zeigte sich auch in anderen Studien eine starke Wirksamkeit in der Behandlung von MERS-CoV- und SARS-CoV-Infektionen (12, 13). Allerdings müsse Remdesivir im besten Fall kurz nach der Infektion verabreicht werden. Das Mittel sei gut darin, den Virusspiegel im Körper zu senken. Das müsse aber früh geschehen, um einen signifikanten Einfluss auf den Krankheitsverlauf zu haben.

Da es sich bei 2019-nCoV um ein neu auftretendes Virus handelt, gibt es bislang keine klinisch erprobten Therapien. Man konnte die Daten von den verwandten Infektionen nur extrapolieren. Sowohl die Kombination aus Lopinavir und Ritonavir als auch Remdesivir haben den großen Vorteil, dass sie bereits am Menschen getestet wurden und damit ihre Sicherheit gewährleistet ist. Das verschafft einen Zeitvorteil im Vergleich zu vollständigen Neuentwicklungen.

Eine chinesische Arbeitsgruppe hat in diesem Zusammenhang Hunderte Moleküle aus medizinischen Datenbanken auf deren Bindungsfähigkeit mit der Hauptprotease des SARS-Virus geprüft. Diese Protease sei hochkonserviert und sei daher vergleichbar mit der des 2019-nCoV. Dabei stellten sich Prulifloxacin (ein Fluorchinolon), Bictegravir (Integrase-Inhibitor), Nelfinavir (HIV-Proteaseinhibitoren) und Tegobuvir (HCV non-nukleosid Inhibitor) als am bindungsfähigsten heraus (14). Das Paper wurde noch nicht Peer-reviewed und die klinische Bedeutung der Ergebnisse ist bislang unklar.

Die Entwicklung völlig neuer Behandlungsmethoden hat ebenfalls begonnen. Regeneron Pharmaceuticals hat monoklonale Antikörper zur Behandlung von MERS entwickelt, die derzeit in frühen Studien am Menschen getestet werden. Dort wird begonnen, ähnliche Antikörper zu identifizieren, die gegen 2019-nCoV wirken könnten. Die Kombination aus Remdesivir plus einem monoklonalen Antikörper könnte eine erfolgversprechende Therapiemöglichkeit sein.

Impfstoff-Forschung auf Plattformtechnologien

Impfungen sind der zweite große Ansatz, um der Pandemie Herr zu werden. Für deren Entwicklung werden derzeit häufig sogenannte Plattformtechnologien verwendet. Dieser Begriff bezieht sich allgemein auf Systeme, die die gleichen Grundkomponenten wie ein Rückgrat verwenden, jedoch durch Einfügen neuer genetischer Sequenzen oder Proteinsequenzen zur Verwendung gegen verschiedene Krankheitserreger angepasst werden können.

Die internationale Impfstoffinitiative „Coalition for Epidemic Preparedness Innovations“ (CEPI) hat angekündigt, 3 Programme, die auf einen solchen Ansatz bauen, mit hohen finanziellen Mitteln zu unterstützen. 2 werden hier stellvertretend vorgestellt, sowie ein weiterer von CEPI unterstützter Ansatz:

  • Der MERS-DNA-Impfstoffkandidat wird unter Verwendung der DNA-Medicines-Plattform von Inovio entwickelt, um Zellen mit optimierten synthetischen Antigen-Genen zu versorgen. Diese werden in Proteinantigene übersetzt, die das Immunsystem aktivieren, um robuste gezielte T-Zell- und Antikörper-Antworten zu generieren. Die Immuntherapien von Inovio wirken ausschließlich in vivo und haben in allen bisherigen klinischen Studien eine antigenspezifische Immunantwort gegen bestimmte Krankheiten ausgelöst. Der MERS-Impfstoffkandidat wird im Nahen Osten in der Phase 2 getestet.
  • Die University of Queensland arbeitet mit der „Molecular Clamp“-Technologie. Hierbei werden virale Oberflächenproteine ​​synthetisiert, die sich während der Infektion an Wirtszellen anlagern, und in Form gebracht, sodass das Immunsystem sie leichter als das richtige Antigen erkennen kann. Dieser Prozess erfordert die Sequenz des viralen Proteins, die dann aus dem viralen Genom bestimmt werden kann. Das synthetische Antigen kann dann gereinigt und schnell zu einem Impfstoff verarbeitet werden. Die Testung steht noch vor der Phase 1.
  • Bei der Methode des deutschen Unternehmens Curevac, das auf die Entwicklung mRNA-basierter Medikamente spezialisiert ist, reicht es aus, mRNA zu verabreichen, um eine Immunreaktion auszulösen. Offenbar übersetzen die Zellen diese mRNA selbst in das Protein, das dann von Immunzellen als fremd erkannt wird und das Immungedächtnis aufbaut. Einzig die DNA-Sequenz des Virus muss bekannt sein, sowie welches Virus-Protein eine Immunreaktion hervorruft und Schutz gegen die Viren vermitteln kann. Dass die RNA-Vakzine grundsätzlich funktioniert, wurde bereits in einer Phase-I-Studie als Tollwut-Impfstoff gezeigt. Auch erfolgreiche Tests mit der RNA-Impfung gegen Coronaviren am Tiermodell gibt es bereits.

Allgemeine Risikoeinschätzung bei neuen Infektionskrankheiten

Das Auftreten von 2019-nCoV wirft Fragen auf, die grundsätzlich für alle „new emerging infectious diseases“ gelten, wie Prof. Dr. med. Vincent Munster des US-National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) berichtet (15):

  • Wie viel Prozent von infizierten Personen erkranken?
  • Wie viel Prozent an Infizierten suchen medizinische Versorgung?
  • Welche Rolle spielt die Pathogenität eines Virus für die Fähigkeit der Gesundheitssysteme, Infektionsketten einzudämmen?

„Es ist evident, dass eine effiziente Übertragung von Mensch zu Mensch eine Voraussetzung für die großflächige Verbreitung eines aufkommenden Virus ist. Ein wichtiger indirekter Faktor für die Effizienz eines Virus, sich zu verbreiten, ist aber auch die Schwere der ausgelösten Erkrankung, damit Infizierte überhaupt identifiziert und ggf. isoliert werden können“, meint Munster. Diese Beziehung bestehe unabhängig davon, ob ein Ausbruch auf ein einzelnes Ereignis („spillover“) zurückzuführen ist wie bei SARS-CoV oder durch wiederholtes Überschreiten der Artenbarriere wie bei MERS-CoV.

Bei blandem Infektionsverlauf werden Betroffene wahrscheinlich zur Arbeit oder auf Reisen gehen, wodurch sich das Virus auf Kontaktpersonen im In- und Ausland ausbreiten kann. „Ob eine subklinische oder milde Erkrankung durch 2019-nCoV auch mit einem verringerten Risiko der Virusverbreitung einhergeht, muss noch ermittelt werden“, so Munster.

Die Krankheitslast eines Virus wird auch durch seine Rezeptorspezifität und den Tropismus bestimmt, wie das Beispiel des pandemischen H1N1-Virus und des Vogelgrippevirus H7N9 lehrt. Während H1N1, das an Rezeptoren in den oberen Atemwegen bindet, eine relativ milde Erkrankung verursachte und in der Bevölkerung endemisch wurde, weist H7N9, das an Rezeptoren in den unteren Atemwegen bindet, eine Sterblichkeitsrate von etwa 40 % auf, hat aber bisher nur zu wenigen kleinen Clustern der Mensch-zu-Mensch-Übertragung geführt.

„Es ist verlockend anzunehmen, dass diese Assoziation auch auf andere Viren zutrifft, doch das ist nicht zwingend so“, berichtet Munster. Als Beispiel nennt er die beiden Coronaviren NL63 und SARS-CoV, die denselben Rezeptor (ACE2) verwenden, aber Krankheiten unterschiedlichen Schweregrads verursachen. Während NL63 normalerweise eine leichte Erkrankung der oberen Atemwege verursacht und in der Bevölkerung endemisch ist, verursachte SARS-CoV eine schwere Erkrankung der unteren Atemwege mit einer Sterblichkeitsrate von etwa 11 % (siehe Tabelle).

Pathogenitäts- und Infektionscharakteristika kürzlich aufgetretener Viren (modifiziert nach Munster et al. [15])
Pathogenitäts- und Infektionscharakteristika kürzlich aufgetretener Viren (modifiziert nach Munster et al. [15])
Tabelle
Pathogenitäts- und Infektionscharakteristika kürzlich aufgetretener Viren (modifiziert nach Munster et al. [15])

SARS-CoV sei letztlich schließlich mittels syndromaler Überwachung, Isolierung von Patienten und Quarantäne ihrer Kontakte eingedämmt worden. Daher sei die Schwere der Erkrankung nicht unbedingt mit der Übertragungseffizienz verbunden.

Derzeit wisse man nicht, auf wie vielen Wegen sich 2019-nCoV von Mensch zu Mensch überträgt. Man müsse daher in Betracht ziehen, dass sich das Virus bei effizienter Übertragung – trotz seiner im Vergleich zu SARS scheinbar geringeren Pathogenität und in Kombination mit „Superspreadern“ – in großem Maßstab verbreitet“, so der niederländische Virologe.

Auf diese Weise könne ein Virus, das auf individueller Ebene nur eine geringe Gesundheitsgefährdung darstellt, für die Bevölkerung aber wegen Störungen der globalen Gesundheitssysteme und wirtschaftlicher Verluste ein hohes Risiko bedeutet. Nach Ansicht von Munster rechtfertigt diese Möglichkeit die derzeitige aggressive Reaktion der Gesundheitsbehörden, um jeden infizierten Patienten aufzuspüren und damit die Übertragungskette von 2019-nCoV zu unterbrechen.

Dr. med. Vera Zylka-Menhorn

Dustin Grunert

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit0620
oder über QR-Code.

Weitere Informationsquellen, die stetig aktualisiert werden

  • Die Welt­gesund­heits­organi­sation (WHO) veröffentlicht täglich einen Situationsreport unter https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/situation-reports/
  • Das Europäische Zentrum für die Prävention und die Kontrolle von Krankheiten (ECDC) berichtet unter https://www.ecdc.europa.eu/en/novel-coronavirus-china
  • Das Robert Koch-Institut (RKI) gibt unter www.rki.de/ncov auch Informationen zu Hygienemaßnahmen, Infektionskontrolle, Diagnostik, Management von Kontaktpersonen, Umgang mit Probenmaterial und Meldepflicht.
  • Aktuelle Erkenntnisse der genetischen Epidemiologie mit allen sequenzierten Genomen von 2019n-CoV werden veröffentlicht und kommentiert auf https://nextstrain.org/ncov.
  • Die Wissenschaftsredaktion des Science Media Center Germany (SMC) führt eine kommentierte Publikationsliste über relevante Forschungsergebnisse, die unter https://bit.ly/36H7yhs abgerufen werden kann.
1.
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Pathogenitäts- und Infektionscharakteristika kürzlich aufgetretener Viren (modifiziert nach Munster et al. [15])
Pathogenitäts- und Infektionscharakteristika kürzlich aufgetretener Viren (modifiziert nach Munster et al. [15])
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