SUPPLEMENT: Perspektiven der Pneumologie & Allergologie

Lungenkarzinom: Was bei Frauen anders ist

Dtsch Arztebl 2020; 117(7): [4]; DOI: 10.3238/PersPneumo.2020.02.14.01

Serke, Monika

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LNSLNS

Epidemiologisch und klinisch können sich Lungenkarzinome geschlechtsspezifisch unterscheiden: Zurzeit ist die Lungenkrebshäufigkeit bei Frauen noch ansteigend, bei Männern inzwischen rückläufig. In allen NSCLC-Stadien haben Frauen unter Therapie eine bessere Prognose.

Foto: Science Photo Library/SciePro
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Lungenkarzinome gehören weltweit zu den häufigsten Krebs-Todesursachen (1). Sie haben eine schlechte Prognose mit einem stadienunabhängigen 5-Jahres-Überleben von 15–17 %. Bei Frauen sind die 5-Jahres-Überlebensraten etwas günstiger mit rund 21 % gegenüber 15 % bei Männern (2).

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Histologisch wird zwischen den selteneren (15 %) kleinzelligen Lungenkarzinomen (SCLC) und den häufigeren (85 %) nichtkleinzelligen Lungenkarzinomen (NSCLC) unterschieden. Zum Diagnosezeitpunkt befinden sich 75 % der NSCLC in lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Stadien.

Das inhalative Zigarettenrauchen bleibt der Hauptrisikofaktor bei Männern und Frauen (3). Unabhängig hiervon beobachtet man eine zunehmende Zahl von Lungenkarzinomen bei Nichtrauchern: Abhängig von ihrer Herkunft treten 10–30 % der Lungenkrebse bei dieser Gruppe auf. Bei ihnen finden sich häufig genetische Alterationen, die eine bessere Prognose versprechen (4).

Geschlechterbezogene Epidemiologie

2016 starben in Deutschland 16 481 Frauen und 29 324 Männer an Malignomen der Lunge (2). Auffällig ist eine Diskrepanz zwischen den Geschlechtern – mit gegenläufigem Trend: Die altersstandardisierten Erkrankungs- und Sterberaten stiegen bei den Frauen seit Ende der 1990er-Jahre an, wohingegen sie bei den Männer zurückgingen, vermutlich bedingt durch die Veränderung der Rauchgewohnheiten. In der Altersgruppe bis 40 Jahre ist die Lungenkrebshäufigkeit bei beiden Geschlechtern gleich hoch. Erst im höheren Lebensalter erkranken mehr Männer als Frauen.

Die altersstandardisierte Lungenkrebsinzidenz und Mortalitätsrate für Frauen war bisher in Europa und den USA regelmäßig deutlich niedriger als die der Männer – wahrscheinlich weil Frauen weniger häufig rauchten, später begannen und/oder pro Tag weniger Zigaretten rauchten. Allerdings hat sich dieser Trend auch in den USA umgekehrt: Hier haben 2018 die jüngeren Frauen die Männer bezüglich der Lungenkrebsinzidenz überholt (5, 6).

Risikofaktor Rauchen

Rauchgewohnheiten von Männern und Frauen unterscheiden sich weltweit. Die Inzidenz des Rauchens bei Frauen liegt weltweit zwischen 0,6 und 335,6 pro 100 000 – offenbar abhängig von kulturellen Gewohnheiten. In den USA und Europa nahm der Nikotinkonsum von Frauen seit den 1940er- bis 1950er-Jahren deutlich zu, seit den 1980er-Jahren ist er rückläufig. Die aktuellen Raucherquoten bei Frauen liegen in den USA bei 22 %, in Deutschland bei 21 %.

Eine englische Beobachtungsstudie an Frauen (7) ergab, dass zwei Drittel aller Todesfälle bei Raucherinnen in ihren Fünfziger-, Sechziger- und Siebzigerjahren nikotinbedingt sind. Raucherinnen verlieren im Vergleich zu gleichaltrigen Nichtraucherinnen mindestens 10 Jahre ihrer statitistischen Lebenserwartung. Ein Rauchstopp vor dem 40. Lebensjahr reduziert 90 % der Rauchermortalität, ein Rauchstopp vor dem 30. Lebensjahr sogar 97 % der Rauchermortalität.

Das Alter der Raucher in Deutschland zeigt einen Spitzenwert in den jüngeren Altersgruppen bei Männern zwischen 25 und 30 Jahren, bei Frauen im Alter von 20–25 Jahren. Es zeigt sich aber ein Trend – möglicherweise wegen intensiverer Aufklärung –, dass der Anteil der Raucher unter Jugendlichen und jungen Erwachsenen rückläufig ist, wie eine Studie aus Vorpommern erkennen lässt (8).

Zigarettenrauch enthält ein Gemisch von über 100 Mutagenen und Karzinogenen mit Wirkungen auf DNA und Zellteilung. Das ist eine Herausforderung für jede Reparaturkapazität. Die stärksten Karzinogene sind polyzyklische aromatische Hydrocarbone (PAHs), Nitrosamine und aromatische Amine.

Höheres Lungenkrebsrisiko bei rauchenden Frauen

Frauen haben bei gleichem Zigarettenkonsum ein höheres Lungenkrebsrisiko als Männer; und bei Frauen treten Adenokarzinome nach weniger Packungsjahren auf als bei Männern (9, 10).

Auf molekularer Ebene wurden geschlechtsbezogen unterschiedliche Reparaturmechanismen beobachtet, zum Beispiel eine verminderte DNA-Reparaturkapazität (DRC) bei Frauen. Man diskutiert zusätzlich einen bei Frauen aktiveren Nikotinmetabolismus mit höherer Nikotinclearance und somit rascherem Nikotinabbau (11). Diese gesteigerte weibliche Nikotinclearance ist höher bei prä- als bei postmenopausalen Frauen und nimmt unter hormonalen Kontrazeptiva sowie in der Schwangerschaft zu. Möglicherweise rauchen somit jüngere Frauen im reproduktiven Alter kompensatorisch intensiver als Männer, um die Nikotinaufnahme zu steigern.

Die ELCAP-Lungenkrebsscreening-Studie (12) zeigte bei rauchenden Frauen ein um 2,7-fach erhöhtes Lungenkrebsrisiko und eine höhere Lungenkrebsprävalenz als bei vergleichbar rauchenden Männern. Hingegen war das Überleben bei Frauen besser (HR: 0,48).

Eine koreanische Screening-Studie (13) entdeckte Lungenkrebs bei rauchenden Frauen nach weniger Packungsjahren sowie eine stärkere Einschränkung der Lungenfunktion als bei Männern. Man fand eine höhere Empfindlichkeit bei Frauen, möglicherweise aufgrund des kleineren Lungenvolumens oder weiterer genetischer, hormoneller oder metabolischer Faktoren.

Das Lungenkrebsrisiko für „Nieraucher“ ist bei Frauen höher, unter Rauchern aber bei beiden Geschlechtern gleichermaßen erhöht (14).

Die Industrie suggerierte ab den 1970er-Jahren mit Marketingkampagnen, die sich besonders an Frauen und Mädchen richteten, dass mit Light-Zigaretten ein „gesundheitsbewussteres“ Rauchen möglich sei. 50 % der Frauen griffen daraufhin zu Light-Zigaretten. Doch um den Nikotinbedarf bei Abhängigen zu decken, führten die Light-Zigaretten zu tieferer Inhalation und häufigerem Rauchen, es wurde vermutet, dass periphere Lungenabschnitte dadurch sogar intensiver den Karzinogen ausgesetzt wurden.

Passivrauchen ist einer der Risikofaktoren für ein Lungenkarzinom und geschieht bei Frauen häufiger als bei Männern. Weltweit sind 2004 40 % der Kinder, 33 % der männlichen und 35 % der weiblichen Nichtraucher Passivrauch („second-hand smoke“) ausgesetzt. Nichtrauchende Ehefrauen von Rauchern haben ein um 24 % erhöhtes Lungenkrebsrisiko, wobei eine direkte Abhängigkeit zwischen der Intensität des Passivrauchens und dem Lungenkrebsrisiko besteht (15).

Zigarettenunabhängige Karzinogene

Etwa 9–15 von 100 Lungenkrebsfällen in Deutschland werden auf berufliche kanzerogene Stoffe wie Asbest und Quarzstäube, Dieselabgase, polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe und Nickelstäube zurückgeführt, die vor allem an Arbeitsplätzen von Männern vorkommen.

In außereuropäischen Ländern spielen Küchen- und Herdabgase an offenen Herden oder Öfen (16), denen besonders Frauen ausgesetzt sind, eine wichtige Rolle. Auch berufliche inhalative Belastungen, zum Beispiel Druckertonerabgase, werden zukünftig kritisch beachtet werden müssen.

Expositionen gegenüber Radon (17), Küchenabgasen, Asbest, Schwermetallen, Passivrauchen, Virusinfektionen („human papillomavirus infection“) oder hormonelle Einflüsse können weitere Lungenkrebsrisikofaktoren sein.

Hauswirtschaftlich tätige Frauen können durch die natürliche Radonbelastung von Gebäuden, besonders in den unteren Stockwerken, einem erhöhten Risiko unterliegen.

Östrogene können in der Lunge das Zellwachstum von normalen Zellen und Tumorzellen stimulieren; Antiöstrogene können ein östrogenabhängiges Tumorwachstum bremsen.

Bezüglich der Rolle der postmenopausalen Hormontherapie finden sich widersprüchliche Ergebnisse. Die „Women’s Health Initiative clinical trials“ fand für Frauen unter Hormongabe kein höheres Lungenkrebsrisiko, aber durchaus Hinweise auf eine Assoziation zwischen Reproduktonsstatus, Hormontherapiegebrauch und Lungenkrebsrisiko (18).

Unter Hormontherapie mit Östrogen plus Progestin bei postmenopausalen Frauen zeigte sich keine erhöhte Lungenkrebsinzidenz (19), aber eine erhöhte Zahl an Lungenkrebstodesfällen.

Foto: Science Photo Library/Gschmeissner, Steve
Foto: Science Photo Library/Gschmeissner, Steve

Lungenkrebs bei Nichtrauchern

Circa 25 % der Lungenkarzinome weltweit treten bei Nichtrauchern auf. Ungefähr die Hälfte der Lungenkrebspatientinnen weltweit sind Nichtraucherinnen (20). Nichtraucher-Lungenkrebse („lung cancer in never smoker“, LCINS) sind bei Frauen häufiger als bei Männern – bezogen auf die Gesamtgruppe der Lungenkrebspatienten ist der Anteil der Nichtraucher bei Männern 8 %, bei Frauen hingegen mit 20 % deutlich größer (2123). Diskutiert wird eine spezielle Pathogenese des LCNIS: Sie sind häufiger Adenokarzinome, die Patienten sind meist jünger, häufiger weiblich und haben häufiger Treibermutationen.

Genmutationen oder Translokationen im Tumor werden als Prognosefaktoren und als Angriffspunkte für zielgerichtete Therapien immer wichtiger. Zielgerichtete Therapien sind im Vergleich zur Chemo- oder Immuntherapie effektiver und besser verträglich und somit Therapie der Wahl, wenn eine behandelbare Treibermutation nachgewiesen wurde.

Die häufigste behandelbare Treibermutation ist die EGFR-Mutation („epidermal growth factor receptor“). Aktivierende EGFR-Mutationen finden sich häufiger bei Frauen als bei Männern. Sie kommen bei 10–15 % der Lungenkarzinome vor, meist bei nichtplattenepithelialen Tumoren, besonders häufig bei nichtrauchenden Frauen und Asiaten.

Beim Vergleich der Therapie mit Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) gegenüber Chemotherapie bei japanischen Patienten mit EGFR-Mutation (24) ergab die Subgruppenanalyse ein für Frauen geringeres Sterberisiko als für Männer (HR: 0,68). Eine Metaanalyse bestätigte den Vorteil der zielgerichteten EGFR-TKI gegenüber der Chemotherapie in allen Subgruppen (HR: 0,37). Der Vorteil war größer bei Nierauchern (HR: 0,32) und Frauen (HR: 0,33); Allgemeinzustand, Alter, Ethnie oder Histologie blieben hingegen ohne prognostischen Einfluss (25).

Die EML4-ALK-Translokation kommt bei circa 3 % aller Adenokarzinome vor, häufiger bei Frauen als bei Männern, und erlaubt eine zielgerichtete Therapie mit verschiedenen ALK-Inhibitoren. Auch hier ist das Überleben unter zielgerichteter Therapie deutlich länger als unter alleiniger Chemotherapie. Subgruppenanalysen zeigen häufig einen Vorteil für das weibliche Kollektiv (2527).

Eine positive Familienanamnese erhöht bei rauchenden und nichtrauchenden Frauen das Lungenkrebsrisiko erheblich (28). Auch Zwillingsstudien weisen auf eine genetische Lungenkrebsdisposition hin, speziell bei Frauen.

Eine Registerstudie an Lungenkrebspatienten verglich Histologien von Rauchern (n = 1 751) und Nichtrauchern (n = 818) bezüglich erblicher Einflüsse und fand klare Korrelationen bezüglich einer positiven Familienanamnese beim NSCLC, aber nicht beim SCLC. Der Einfluss war besonders deutlich bei Nichtrauchern mit Nichtplattenepithelkarzinomen, insbesondere bei Frauen. Diese Analyse bestätigte eine genetische Disposition für das Lungenkarzinom, besonders bei nichtrauchenden Frauen mit Nicht-PLECA-NSCLC (29).

Plattenepithelkarzinome und kleinzellige Karzinome sind am engsten mit einer Raucheranamnese assoziiert und treten häufiger bei Männern als bei Frauen auf.

Das Adenokarzinom ist weniger eng mit dem Nikotinkonsum assoziiert, es tritt bei Raucherinnen und Nichtraucherinnen auf.

Das bronchioloalveoläre Karzinom ist bei Frauen 2- bis 4-mal so häufig wie bei Männern (30).

Prognoseunterschiede unter Therapie

Eine Metaanalyse aus 39 Studien mit 86 800 Patienten (31) in allen Stadien des NSLC verglich das Überleben von Männern und Frauen mit NSCLC und fand ein signifikant besseres Überleben der Frauen (HR: 0,78) unter Berücksichtigung des Raucherstatus und der Histologie. Frauen lebten insgesamt länger als Männer, wobei es nicht der höhere Anteil der Adenokarzinome bei Frauen war, der zur besseren Prognose führte. Auch unter Berücksichtigung des Nikotinkonsums zeigte sich der Überlebensvorteil der Frauen – unabhängig von ihren Rauchgewohnheiten.

Randomisierte Therapiestudien beim Lungenkarzinom zeigen häufig ein für Frauen besseres Überleben. Das weibliche Geschlecht ist ein unabhängiger, günstiger Prognosefaktor für das Überleben, wie auch viele Datenbankanalysen bestätigten.

Frauen mit Lungenkrebs lebten in Registerstudien, unabhängig vom Erkrankungsstadium, mit durchschnittlich 12,4 Monaten signifikant länger als Männer mit 10,3 Monaten (32).

Eine Analyse an 18 967 älteren Patienten über 65 Jahre ergab für Frauen stadien- und therapieunabhängig ein um circa 25 % besseres lungenkrebsspezifisches Überleben als für Männer. Dieser Vorteil für Frauen wurde beim Adeno- oder großzelligen NSCLC, nicht aber bei Plattenepithelkarzinomen und auch nicht bei unbehandelten Frauen beobachtet (33).

In 3 retrospektiven japanischen OP-Studien der Jahre 1989, 1994 und 1999 war das Überleben der Frauen in allen Zeitperioden und Stadien besser. Möglicherweise trug der höhere Anteil gut differenzierter, langsam wachsender Adenokarzinome zur besseren Prognose bei (34) .

Nichtkleinzelliges Lungenkarzinom

Viele Beobachtungen deuten auf einen Überlebensvorteil für Frauen nach Resektion in frühen Stadien mit Nichtplattenepithel-CA hin, möglicherweise auch, weil hier der Anteil an frühen bronchioloalveolären Karzinomen höher war als bei den Männern.

Beim operierten NSCLC bei 1 242 Patienten war nach R0-Resektion das Überleben bei Frauen im Alter über 60 Jahren besser als bei Männern (34).

Auch in prospektiven Studien war das weibliche Geschlecht ein Prognosefaktor für das Überleben (35) mit einer niedrigeren Sterbewahrscheinlichkeit und einer niedrigeren Morbidität und Mortalität bei der Resektion des Lungenkarzinoms. Frauen waren signifikant jünger, hatten häufiger Adenokarzinome und wurden in früheren Stadien diagnostiziert als Männer. Das alters- und stadienadjustierte 5-Jahres-Überleben (60 % vs. 50 %) war bei Frauen signifikant besser.

Auch nach neoadjuvanter Chemotherapie zeigte sich bei N2-NSCLC im Stadium III ein Überlebensvorteil für Frauen. Dieser Vorteil für das weibliche Geschlecht ergab sich in den Studien der Radiation-Therapy-Oncology-Group (RTOG) auch unter Bestrahlung sowie unter kombinierter Chemo-Strahlentherapie (11,4 Monate für Frauen vs. 9,9 Monate für Männer) (36).

In Therapiestudien zum unselektionierten fortgeschrittenen NSCLC profitieren Frauen mehr als Männer. Bei der Analyse von 2 500 Patienten in 13 SWOG-Studien der Jahre 1974–1987 galt das weibliche Geschlecht als unabhängiger prognostischer Faktor als günstiger, mit längerem medianen und 1-Jahres-Überleben (37). Letzteres betrug 19 % bei Frauen und 14 % bei Männern.

Eine Metaanalyse von 1 365 Patienten aus 9 prospektiven RTOG-Studien (38) zeigte für Männer eine signifikant höhere Mortalität als für Frauen. Alleinlebende Frauen hatten ein signifikant besseres Überleben als alleinlebende Männer (HR: 0,72), und verheiratete Männer hatten ein schlechteres Überleben als alleinlebende Frauen (HR: 1,36).

Auch unter Strahlentherapie (39) in den Stadien I–III fand sich ein Vorteil zugunsten der Frauen: Sie hatten frühere Krebsstadien, weniger geraucht (häufiger < 50 Packungsjahre) und häufiger Adeno- oder großzellige Karzinome. Das 5-Jahres-Überleben der Frauen war signifikant besser als das der Männer. Das rezidivfreie 5-Jahres-Überleben betrug bei Frauen 31,2 % und 20,1 % bei Männern. Ungünstiger Prognosefaktor war unter anderem das männliche Geschlecht.

Unter cisplatinhaltiger Chemotherapie ist das weibliche Geschlecht beim SCLC ein unabhängiger günstiger Prognosefaktor (40).

Die EGOG-Studie E1594 (41), die 4 verschiedene Chemotherapieregime beim fortgeschrittenen NSCLC verglich und keinen Überlebensunterschied zwischen den Therapiearmen fand, zeigte nach geschlechtsbezogener Analyse bei gleichen Ansprechraten einen 2-monatigen Überlebensvorteil für Frauen (medianes Überleben 9,2 Monate vs. 7,3 Monate bei Männern). Andere Risikofaktoren wie Allgemeinzustand, Gewichtsverlust oder Häufigkeit von Hirnmetastasen unterschieden sich nicht zwischen den Geschlechtern.

Die Therapietoxizität war bei Frauen höher als bei Männern. Ein weiterer Vergleich von Patienten aus SWOG-Studien bestätigte den Überlebensvorteil der Frauen mit einem um 3 Monate längeren Überleben als bei Männern (11 vs. 8 Monate), ohne dass Toxizitätsunterschiede zwischen den Geschlechtern beobachtet wurden (42).

Therapie mit Checkpointinhibitoren

Die Häufigkeit von PD-L1-positiven Tumoren (> 1 %) unterscheidet sich nicht zwischen Männern (38 %) und Frauen (36 %).

Bei Immuntherapiestudien zeigen Subgruppenanalysen häufig Vorteile im Überleben für Frauen. So war in der IMpower-130-Studie der Überlebensvorteil einer kombinierten Immun-Chemotherapie gegenüber einer alleinigen Chemotherapie für Frauen mit einer HR von 0,66 größer als bei Männern (HR: 0,87) (43). Ähnliches ergab auch eine andere Studie (44).

Immunbedingte Toxizitäten aber wurden bei Frauen häufiger (48 %) als bei Männern (31 %) beobachtet (45). Frauen erhielten zudem häufiger Steroide (63 % vs. 41 %) und brachen die Immuntherapie häufiger ab (17 % vs. 7 %). Die Prognose nach immunbedingten Toxizitäten verschlechterte sich für Frauen mit immunbedingten Toxizitäten nicht.

Bei PD-L1-stark-positiven-Tumoren (PD-L1 > 50 %) profitierten beim Vergleich alleinige Immuntherapie versus Chemotherapie die Männer mehr (HR: 0,29 gegenüber 0,75 bei Frauen). In dieser Studie profitierten aber auch die Nichtraucher kaum (HR: 0,9) (46), sodass – bezogen auf die Immun-Monotherapie – das weibliche Geschlecht kein Prognosefaktor ist.

Ein Review zur PD-L1-Expression zeigte zwar Korrelationen zwischen PD-1-Status und Ansprechen, aber keine Geschlechtsabhängigkeit ( 47).

Zusammenfassend findet sich regelmäßig beim nichtkleinzelligen Lungenkarzinom ein Überlebensvorteil für das weibliche Geschlecht. Dies gilt besonders für die Gruppe von nichtrauchenden Patienten, bei denen häufiger definierte genetische Varianten vorliegen, die zielgerichtete Therapien ermöglichen. Lediglich bei Immun-Monotherapien ist das weibliche Geschlecht kein Prognosefaktor.

Fazit

  • Die Häufigkeit von Lungenkrebserkrankungen ist bei Männern gering rückläufig, bei Frauen noch ansteigend, besonders im jüngeren und mittleren Lebensalter.
  • Wichtige Ursache ist der zunehmende Nikotinkonsum von Frauen.
  • Eine höhere Karzinogenempfindlichkeit von Frauen ist umstritten.
  • Möglich ist ein hormoneller Einfluss auf die Lungen-Karzinogenese.
  • Weitere Karzinogene für Frauen sind Radonexpositionen und Küchenrauch.
  • Treibermutationen treten häufiger bei nichtrauchenden Frauen auf und erlauben eine zielgerichtete Therapie, unter der deutlich längere Erkrankungsverläufe beobachtet werden.
  • In allen NSCLC-Stadien haben Frauen unter Therapie eine bessere Prognose als Männer.
  • Bei kombinierten Immun-Chemotherapien sind bei Frauen die Toxizitäten höher, aber auch die Prognose besser.
  • Bei einer Immun-Monotherapie ist das weibliche Geschlecht ohne prognostischen Einfluss.

DOI: 10.3238/PersPneumo.2020.02.14.01

Dr. med. Monika Serke
Leiterin Thoraxzentrum, Klinik für Hämatologie, Onkologie, Pneumologie und Palliativmedizin, Evangelisches Krankenhaus Hamm

Interessenkonflikt: Die Autorin erhielt Vortrags- und Beraterhonorare von den Firmen AstraZeneca, BMS, Boehringer-Ingelheim, Celgene, Lilly, Merck, MSD, Pfizer, Roche und Takeda sowie Kongress- und Reisekostenerstattungen von Boehringer-Ingelheim, Roche und Hexal, außerdem Gelder für klinische Studien von Roche, BMS, MSD, AstraZeneca und AbbVie.

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit0720

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