ArchivDeutsches Ärzteblatt8/2020Erkrankungen durch genetische Mosaike
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Hintergrund: Genetische Mosaike entstehen durch Neumutationen, die sich erst nach der Befruchtung (postzygotisch) ereignen. Mosaike wurden in den letzten Jahren als Ursache einer größeren Zahl von Erkrankungen beschrieben. Es handelt sich vor allem um neurokutane Erkrankungen und syndromale Entwicklungsstörungen mit charakteristischem Phänotyp. Teilweise besteht eine Tumordisposition. Der vorliegende Artikel gibt einen Überblick über ausgewählte Mosaik-Erkrankungen.

Methode: Es erfolgte eine selektive Literaturrecherche in PubMed mit besonderem Fokus auf hochrangig publizierte, aktuelle Arbeiten zu den Themen asymmetrische Wachstumsstörungen, fokale Hirnfehlbildungen, Mosaik-Erkrankungen aufgrund einer Fehlregulation des RAS/RAF-Signalwegs (Mosaik-RASopathien) und vaskuläre Malformationen.

Ergebnisse: Die Identifizierung postzygotischer Mutationen hat zur Reklassifizierung traditioneller Krankheitsbilder geführt und zu einem besseren pathogenetischen Verständnis beigetragen. Die Diagnosestellung wird durch den Einsatz moderner „next generation sequencing“(NGS)-Verfahren erleichtert, mit denen auch niedriggradige Mosaike festgestellt werden können. Viele Mosaik-Mutationen sind nicht im Blut nachweisbar, sondern nur im betroffenen Gewebe, zum Beispiel der Haut. Genetische Mosaik-Erkrankungen manifestieren sich häufig an der Haut und am Gehirn sowie durch faziale Dysmorphien, asymmetrische Wachstumsstörungen und Gefäßfehlbildungen.

Schlussfolgerung: Besonders bei asymmetrischen Wachstumsstörungen, fokalen neuronalen Migrationsstörungen, Gefäßfehlbildungen und linienförmigen Hauterscheinungen sollte bei der Diagnostik an eine Mosaik-Erkrankung gedacht werden. Der Nachweis eines postzygotischen Mosaiks bedeutet für Eltern eines betroffenen Kindes oft eine Entlastung, da für weitere Kinder in der Regel kein erhöhtes Wiederholungsrisiko besteht. Die korrekte Klassifizierung ist wichtig, da für einige Mosaik-Erkrankungen, zum Beispiel für „PIK3CA-related overgrowth spectrum“ (PROS) mit einem PIK3CA-Inhibitor bereits molekulare Therapieansätze zur Verfügung stehen.

LNSLNS

Bei genetisch bedingten Erkrankungen liegt die krankheitsverursachende genetische Veränderung meist in allen Körperzellen vor. Von einem Mosaikstatus spricht man hingegen, wenn nicht alle Körperzellen die gleiche genetische Ausstattung haben und in einem Teil der Zellen eine pathogene Veränderung vorkommt. Erkrankungen durch genetische Mosaike, wie zum Beispiel durch postzygotisch entstandene Chromosomenfehlverteilungen, sind schon lange bekannt. Eine Mosaik-Trisomie 21 etwa wurde bereits 1961 beschrieben (1). Prinzipiell kann auch jede monogene Erkrankung als Mosaik vorliegen und dann mit einer milderen oder atypischen Verlaufsform einhergehen als bei Mutationen, die alle Körperzellen betreffen.

Neue Verfahren der Genomanalyse, besonders das 2005 eingeführte Verfahren der Hochdurchsatzsequenzierung „next generation sequencing“ (NGS), haben den Nachweis von Mosaiken und hierdurch das Verständnis von Mosaik-Erkrankungen stark vorangetrieben (2). Pionierarbeit wurde bei Erkrankungen geleistet, die ausschließlich in Mosaikform vorzukommen scheinen. Sie werden durch Mutationen in zentralen Signalwegen hervorgerufen, die letal wären, wenn sie konstitutionell (in allen Zellen) vorlägen (3, 4). Diese Erkrankungen äußern sich klinisch häufig durch einen partiellen Großwuchs, fokale Hirnfehlbildungen, kutane Symptome und Gefäßfehlbildungen. Jedes Krankheitsbild für sich ist selten, zusammen bilden sie aber eine wachsende Gruppe von erkennbaren Krankheitsbildern mit richtungsweisenden Auffälligkeiten (5, 6, 7, 8). Nicht selten besteht eine Tumordisposition.

Der Nachweis einer Mosaik-Erkrankung kann therapeutisch relevant sein, erfordert aber einen gerichteten Verdacht und eine geeignete Methodenwahl bei der genetischen Diagnostik, da der Nachweis meist nicht im Blut gelingt. Dieser Artikel gibt, ohne Anspruch auf Vollständigkeit zu erheben, einen Überblick über Krankheiten durch genetische Mosaike und möchte aufzeigen, wann eine Mosaik-Erkrankung in Betracht gezogen werden sollte. Er stellt ausgewählte Krankheitsbilder vor und erläutert das diagnostische Prozedere.

Methode

Die Darstellung der Krankheitsgruppen und die Auswahl der beschriebenen Entitäten beruht auf unserer Expertenmeinung. Für folgende Begriffe führten wir eine selektive Literaturrecherche in PubMed durch, jeweils unter gleichzeitiger Verwendung des Begriffs „genetic“: „focal cortical dysplasia“ (90 Treffer), „hemimegalencephaly“ (29 Treffer), „mosaic RASopathy“ (4 Treffer), „PIK3CA related overgrowth spectrum“ (10 Treffer), jeweils AND „review“; „port-wine stain“ AND „Sturge Weber syndrome“ (7 Treffer), „capillary malformation-arteriovenous malformation (CM-AVM)“ AND „vascular“ (43 Treffer), jeweils AND „mutation“. Nach der Korrektur von Redundanzen wurden insgesamt 184 Literaturstellen berücksichtigt.

Genetische Mosaike

Mosaike entstehen durch spontane Neumutationen meist in der frühen embryonalen oder fetalen Entwicklung (9). Somit handelt es sich nicht um vererbte Mutationen, die schon in der Eizelle oder im Spermium vorliegen, sondern um postzygotische, das heißt nach der Befruchtung auftretende Ereignisse. Für Eltern eines betroffenen Kindes ist die Information über das Vorliegen einer postzygotischen genetischen Veränderung wichtig, da in diesem Fall kein erhöhtes Wiederholungsrisiko für dieselbe Erkrankung bei weiteren Kindern besteht. Das Kind kann die Mutation seinerseits nur an die nächste Generation vererben, wenn auch seine Keimzellen (Ei- oder Samenzellen) von dem Mosaik betroffen sind. Im Vererbungsfall tritt dann allerdings bei Nachkommen kein Mosaik, sondern eine durchgängige Mutation auf.

Der Schweregrad und die klinische Symptomatik postzygotischer Mosaike sind vom Zeitpunkt des Mutationsereignisses, der Zellart, in der die Mutation stattfindet, der Expansion von Zellen mit Mutation, dem mutierten Gen und der Mutation abhängig (3). Je später Mosaike in der embryonalen Entwicklung auftreten, umso begrenzter ist die Symptomatik. Beispielsweise gehen bestimmte Nävi auf lokale Mosaike in Hautzellen zurück (10, 11).

Mosaike können folgendermaßen eingeteilt werden:

  • Mosaike für letale Mutationen führen zu Krankheitsbildern, die nur in Mosaikform existieren, wie zum Beispiel das Proteus-, das Sturge-Weber- oder das McCune-Albright-Syndrom (12). Diese Erkrankungen können somit auch nicht von den Betroffenen an eigene Kinder vererbt werden, da im Vererbungsfall die Mutation durchgängig vorläge und letal wäre.
  • Mosaike für Mutationen, die bei autosomal dominanten Erkrankungen bekannt sind. Diese Mosaike treten abhängig vom Zeitpunkt des Mutationsereignisses entweder disseminiert auf (Grafik 1) und führen dann zu atypischen oder attenuierten Formen eines Krankheitsbildes, oder lokalisiert als segmentales Mosaik Typ I (Grafik 1) mit meist milderen Auswirkungen (4). Beispiele sind die segmentale Neurofibromatose Typ 1 (NF1) oder Mosaikformen der tuberösen Sklerose (13, 14).
  • Seltene Mosaike, die bei autosomal dominant erblichen Erkrankungen durch ein zweites Mutationsereignis auf dem anderen Allel (meistens Verlust der Heterozygotie) zu einer Aggravation des Phänotyps in einem segmentalen Bereich führen (segmentales Mosaik Typ II) (Grafik 1) (4, 12).
Schematische Darstellung von Mosaiktypen. Jedes Rechteck stellt ein Individuum dar. Die Ellipsen repräsentieren einzelne Zellen.
Grafik 1
Schematische Darstellung von Mosaiktypen. Jedes Rechteck stellt ein Individuum dar. Die Ellipsen repräsentieren einzelne Zellen.

Hinweise auf Mosaik-Erkrankungen können sichtbare, persistierende Veränderungen der Haut sein, die punktuell, disseminiert, segmental oder linear vorliegen. Das häufigste Verteilungsmuster postzygotischer Mosaike sind die Blaschko-Linien, ein Liniensystem der Haut, das der Migration der Zellen während der Embryogenese entspricht (e1, e2). Beispielsweise können Pigmentmosaike bei Chromosomenstörungen sowie isolierte oder syndromale epidermale Nävi (Abbildung 1) den Blaschko-Linien folgen.

Mosaik-RASopathie durch KRAS-Mutation im Mosaik bei einer 21-jährigen Frau mit linearen Hyperpigmentierungen und Nävi sebacei überwiegend der linken Körperhälfte.
Abbildung 1
Mosaik-RASopathie durch KRAS-Mutation im Mosaik bei einer 21-jährigen Frau mit linearen Hyperpigmentierungen und Nävi sebacei überwiegend der linken Körperhälfte.

Die Haut ist wahrscheinlich deshalb ein häufiges Manifestationsorgan von Mosaiken, weil kutane Veränderungen leicht zugänglich und dann diagnostisch verwertbar sind. Auch verschiedene der im Folgenden aufgeführten Mosaik-Erkrankungen gehen mit Hautveränderungen einher.

Asymmetrische Wachstumsstörungen

Asymmetrische Wachstumsstörungen können durch aktivierende („gain of function“-)Mosaik-Mutationen in Genen bedingt sein, die zu vermehrter Zellteilung und somit zu verstärktem Gewebewachstum führen und im sogenannten PI3K/AKT-Signalweg zusammenwirken (Grafik 2; 7, 15). Vor allem das PIK3CA-Gen (in der Signalkaskade ganz oben) ist häufig von Mosaik-Mutationen betroffen und führt zu einer äußerst variablen phänotypischen Ausprägung, je nachdem welche Zellen und Gewebe betroffen sind.

PI3K/AKT- und RAS/RAF-Signalweg mit beteiligten Hauptgenen
Grafik 2
PI3K/AKT- und RAS/RAF-Signalweg mit beteiligten Hauptgenen

PIK3CA-Mutationen wurden 2012 als ursächlich für verschiedene, zuvor klinisch definierte Phänotypen beschrieben (16). Als Oberbegriff hat sich „PIK3CA-related overgrowth spectrum“ (PROS) durchgesetzt (6, 17). Zu dieser Entität gehört das „megalencephaly-capillary malformation-polymicrogyria“(MCAP)-Syndrom (Abbildung 2), bei dem die asymmetrische Wachstumsstörung meist ab Geburt vorhanden ist und im Verlauf der Kindheit weiter zunimmt. Betroffene Kinder weisen häufig eine Makrozephalie und kapilläre Gefäßfehlbildungen (Nävus flammeus) sowie eine marmorierte Haut auf. Zudem können eine Hemimegalenzephalie, ein asymmetrischer Hydrozephalus und variable Gyrierungsstörungen, vor allem eine Polymikrogyrie, vorhanden sein. Hierdurch erklärt sich auch das Risiko für eine meist schwierig zu therapierende Epilepsie und eine Entwicklungsstörung beziehungsweise Intelligenzminderung.

MCAP-Syndrom durch PIK3CA-Mutation im Mosaik bei einem 5 Monate alten Jungen.
Abbildung 2
MCAP-Syndrom durch PIK3CA-Mutation im Mosaik bei einem 5 Monate alten Jungen.

Der Nachweis von PIK3CA-Mutationen im Mosaik ist meist nicht im Blut, sondern nur an DNA aus betroffenem Gewebe möglich. Besonders gut sind Hautbiopsien geeignet. Nur bei circa 10 % kommen konstitutionelle PIK3CA-Mutationen vor, die alle Zellen betreffen (Nicht-Mosaik). In diesen Fällen prägt sich die Wachstumsstörung nicht asymmetrisch aus (e3). Wahrscheinlich haben die meisten konstitutionellen PIK3CA-Mutationen eine sehr schwere Ausprägung und sind letal.

Das Proteus-Syndrom ist ein Beispiel für eine asymmetrische Wachstumsstörung, die sich erst im Laufe der Kindheit zeigt. Im Alter von 2–4 Jahren beginnen einzelne Körperregionen, zum Beispiel Zehen oder eine ganze Extremität, übermäßig zu wachsen. Vor allem an den Fußsohlen kann ein Nävus cerebriformis mit überschießendem Gewebewachstum, das oberflächlich ein Bild wie Hirnfurchungen ergibt, auftreten. Im Verlauf kommt es häufig zu schwersten Beeinträchtigungen durch das mosaikartig vermehrte Wachstum am gesamten Körper. Die Intelligenz ist typischerweise normal. Das Proteus-Syndrom ist durch eine spezifische Mosaik-Mutation im  AKT1-Gen bedingt (18).

Der PI3K/AKT-Signalweg umfasst auch Gene, in denen „loss of function“(LOF)-Mutationen (Funktionsverlust mit Ausfall der „Bremse“) zu einem vermehrten Zellwachstum führen (zum Beispiel PTEN, TSC1/2, Grafik 2). LOF-Mutationen in diesen Genen liegen häufiger auf einem Allel konstitutionell als erbliche Keimbahnmutation vor. Krankheitsspezifische Läsionen entstehen erst, wenn das zweite Allel durch eine somatische, lokal begrenzte Mutation seine Funktion verliert (Knudson’s Zwei-Treffer-Modell).

Fokale Hirnfehlbildungen

Postzygotische Mutationen in Genen des PI3K/AKT-Signalwegs können nicht nur im Rahmen eines MCAP-Syndroms mit Hirnfehlbildungen einhergehen, sondern auch isoliert oder im Rahmen anderer Krankheitsbilder zu asymmetrischem „Großwuchs“ von Hirngewebe führen, besonders zu einer Hemimegalenzephalie (HME), oder zu einer fokal vorliegenden neuronalen Migrationsstörung, einer fokalen kortikalen Dysplasie (FCD) (19). Diese beiden Störungen gehören zu einem zerebralen Fehlbildungsspektrum, dessen Manifestationen vom Zeitpunkt des postzygotischen Auftretens der Mutation und von der betroffenen neuronalen Vorläuferzelle abhängig sind (8, 20). Häufig ist auch eine therapierefraktäre fokale Epilepsie im Kindesalter mit ihnen verbunden. Postzygotische Mutationen werden bei bis zu 30 % der Patienten mit neuronalen Migrationsstörungen vermutet (8, e4).

FCD oder HME sind wichtige Indikationen für epilepsiechirurgische Eingriffe bei Kindern (21). Genetische Studien an betroffenem Hirngewebe haben bei FCD Typ2/HME aktivierende somatische Mutationen in MTOR und seinen Aktivatoren (Grafik 2, zum Beispiel PIK3CA) nachgewiesen sowie LOF-Mutationen in verschiedenen negativen Regulatoren des Signalwegs, die auch als Keimbahnmutationen vorliegen können (8, 19, 21). Bei FCD Typ1 hingegen liegen in circa 30 % der Fälle postzygotische Varianten in einem Glykosylierungs-Gen (SLC35A2) vor (21). Die Mosaik-Mutationen lassen sich in aller Regel nur in betroffenem Gewebe nachweisen, bei FCD oft niedriggradig, bei HME in bis zu 30 % (8, 21).

Mosaik-RASopathien

Mit „RASopathien“ wird eine Gruppe von Krankheiten um das Noonan-Syndrom bezeichnet, die auf einer Fehlregulation des RAS/RAF-Signalwegs durch meist aktivierende, konstitutionelle Mutationen beteiligter Gene beruhen. Gemeinsame klinische Merkmale sind:

  • kardiovaskuläre Anomalien
  • vermindertes Wachstum
  • Dysmorphien
  • Auffälligkeiten der Haut
  • Entwicklungsstörungen in variabler Ausprägung.

Teils besteht auch eine Tumordisposition (22). Wie der PI3K/AKT-Signalweg, mit dem er vernetzt ist, stimuliert der RAS/RAF-Signalweg das Zellwachstum und wird nach Bindung von Wachstumsfaktoren an Rezeptoren auf der Zelloberfläche durch RAS-Proteine vermittelt (Grafik 2). Die klassischen RAS-Proteine werden von den Genen HRAS, KRAS und NRAS kodiert. Somatische Mutationen in diesen Genen, die spontan in einzelnen Zellen auftreten und aufgrund eines Wachstumsvorteils zu einer klonalen Expansion führen, spielen in der Onkogenese eine weitverbreitete Rolle (23).

Einen anderen Phänotyp als die konstitutionellen RASopathien haben die Mosaik-RASopathien, die auf postzygotischen „gain-of-function“-Mutationen in RAS/RAF-Genen beruhen, die anzunehmenderweise letal wären, sollten sie konstitutionell bedingt sein (5, 22). Eine Ausnahme sind HRAS-Mutationen. Der Mutationsnachweis gelingt meist nur an betroffenem Gewebe. Die neurokutane Melanose betrifft einen kleinen Teil der Patienten mit den häufigen kongenitalen melanozytären Nävi (CMN) und zeichnet sich durch große (Riesen)-CMN in Kombination mit einer oft symptomatischen leptomeningealen Melanozytose aus (24). Sie wird durch eine frühembryonale NRAS-Mutation im Neuroektoderm hervorgerufen. Das Risiko für Melanome ist von der Ausdehnung der CMN abhängig und beläuft sich auf circa 1 % bei CMN allgemein gegenüber 12 % bei Riesen-CMN (25). Bei der neurokutanen Melanose besteht auch ein erhöhtes Risiko für ZNS-Melanome. Lokal begrenzte postzygotische Mutationen in unterschiedlichen Genen führen zu weiteren Nävi, zum Beispiel einem keratinozytischen Epidermalnävus oder einem Nävus sebaceus.

Treten die Mutationen früher in der Entwicklung auf und betreffen mehrere Gewebe, kommt es zu syndromalen Krankheitsbildern mit dem Leitsymptom eines bestimmten Nävus (3). Zu nennen ist hier das klinisch seit Jahrzehnten bekannte Schimmelpenning-Feuerstein-Mims-Syndrom (SFMS), bei dem besonders das ZNS, die Augen und das Skelett (Osteomalazie, hypophosphatämische Rachitis) betroffen sein können (26), mit Nachweis von Mosaik-Mutationen in HRAS, KRAS und NRAS (10). Die beachtliche Variabilität der klinischen Symptomatik konnte durch die Identifizierung als Mosaik-Erkrankung erklärt werden. Auch Syndrome mit angeborenen Anomalien von Auge und Haut wurden als Mosaik-RASopathie identifiziert: das okulo-ektodermale Syndrom (OES, Mutationen in KRAS), dessen Hauptmerkmale Epibulbärdermoide und angeborene Skalpdefekte sind (27, 28), und die enzephalo-kranio-kutane Lipomatose (ECCL, Mutationen in FGFR1 und KRAS), bei der zusätzlich im ZNS die namengebenden Lipome vorliegen (29, 30). Beide Syndrome können weitere Auffälligkeiten der Haut, unter anderem einen Nävus sebaceus, aufweisen. Weiterhin umfassen sie eine Disposition für Kiefertumore, nicht ossifizierende Fibrome und, im Falle einer ECCL, auch für niedriggradige Gliome (31). Da es nicht immer möglich ist, bisher verwendete klinische Diagnosen eindeutig zuzuordnen, wird die Bezeichnung (KRAS-assoziierte) Mosaik-RASopathie oft zutreffender sein (Abbildung 1).

Gefäßmalformationen

Die diagnostische Abgrenzung des isolierten Portweinflecks vom sporadisch auftretenden Sturge-Weber-Syndrom (SWS) mit fazialem Nävus flammeus, intrakraniellen und intraokulären Gefäßfehlbildungen ist prognostisch bedeutsam. Beim SWS kann die leptomeningeale Angiomatose bereits im ersten Lebensjahr zu epileptischen Krisen führen, die die psychomotorische und geistige Entwicklung beeinflussen. Schlaganfallartige Episoden und das Glaukom gehören ebenfalls zu den schwerwiegenden Manifestationen.

Ätiologisch sind der häufige Portweinfleck und das seltene SWS zwei extreme klinische Ausprägungen desselben molekularen Mechanismus. In fehlgebildeten Kapillaren wird bei beiden Krankheitsbildern in der Mehrzahl der Fälle eine spezifische postzygotische Punktmutation im GNAQ-Gen identifiziert, die den RAS/RAF-Signalweg aktiviert (32). Wahrscheinlich entstehen nichtsyndromale Portweinflecken durch eine späte und das SWS durch eine frühe postzygotische Mutation. Bei sporadischen vaskulären Malformationen wurden ebenfalls Mutationen in RAS und anderen Genen des RAS/RAF-Signalwegs identifiziert (33).

Roséfarbene kapilläre Malformationen der Haut in Kombination mit arteriovenösen Malformationen bei zumindest einem weiteren Familienangehörigen sowie gelegentlich assoziierten Hemihyperplasien bilden ein klinisch variables Krankheitsbild (CM-AVM), welches erst nach einer Identifizierung von LOF-Varianten im RASA1-Gen beschrieben wurde (34). RASA1 ist ein Negativregulator von RAS. Folglich aktiviert ein Funktionsverlust ebenfalls den RAS/RAF-Signalweg.

Während das auf einer aktivierenden Punktmutation im GNAQ-Gen basierende SWS nur in Mosaikform beobachtet wird, können RASA1-assoziierte Phänotypen einem autosomal-dominanten Erbgang folgen. Zusätzlich zu der dominant vererbten Mutation in einer Genkopie führt eine zweite neu auftretende Mutation der zweiten Genkopie zum Funktionsverlust des RASA1-Gens.

Molekulargenetische Diagnostik

Hochgradige genetische Mosaike können sich bei der klassischen Sanger-Sequenzierung zeigen, indem eine zweite Base als zusätzlicher kleiner „peak“ im Chromatogramm erscheint. Deutlich zuverlässiger lassen sich Mosaike mittels NGS diagnostizieren und quantifizieren. Mit hoher Sequenziertiefe können hierbei auch niedriggradige Mosaike festgestellt werden (35). Eine Analyse mittels NGS kann prinzipiell an DNA unterschiedlicher Herkunft (zum Beispiel Blut, Fibroblasten, Urinsediment, Hirngewebe) durchgeführt werden. Besonders gut eignet sich DNA aus Fibroblasten. Eine Hautbiopsie kann beispielsweise im Rahmen anderer geplanter Eingriffe entnommen werden. Bezüglich weiterer Spezialverfahren verweisen wir auf eine 2018 publizierte Übersichtsarbeit (8).

Therapie

Der PI3K/AKT-Signalweg ist bereits Ansatz verschiedener Therapiestrategien und zahlreiche Medikamente sind in Entwicklung. Vor allem wird dabei auf eine Hemmung von mTOR gezielt, das die Wachstumssteigerung von PIK3CA und AKT vermittelt (zum Beispiel Everolimus/Sirolimus) (20, 36). Vielversprechende Ergebnisse für die Wachstumshemmung bei Patienten mit PROS zeigte kürzlich eine Studie zum oralen PIK3CA-Inhibitor BYL719, der zu einer signifikanten Volumenreduktion von läsionalem Gewebe (bei radiologischer Kontrolle um 27,2 ± 14,6 beziehungsweise 37,8 ± 16,3 % nach drei beziehungsweise sechs Monaten) und einer deutlichen Verbesserung der Lebensqualität führte (37). Auch bei FCD/HME umfassen therapeutische Ansätze mTOR- und PIK3CA-Inhibitoren sowie in SLC35A2-assoziierten Fällen diätetische Maßnahmen (21). Bei einer Patientin mit Proteus-Syndrom und Ovarialkarzinom wurde über die Behandlung mit einem AKT-Inhibitor berichtet (38).

Für Mosaik-Krankheiten des RAS/RAF-Signalwegs werden bisher in Einzelfällen besonders MEK-Inhibitoren erprobt (25), bei großen CMN in präklinischer Phase auch eine Kombination von MEK- und AKT-Inhibitoren (39). Die Notwendigkeit einer ätiologischen Einordnung erscheint bei den Mosaik-RASopathien besonders dringlich, da sich diese oft durch eine Tumordisposition auszeichnen. Bei den sporadischen Gefäßmalformationen, die zu Schlaganfällen, Blutungen und anderen Komplikationen führen können, werden im Tiermodell BRAF-Inhibitoren erforscht (33).

Ausblick

Postzygotische Mutationen wurden besonders bei der erneuten Analyse von Exom-Daten auch bei 3–9 % von Patienten mit Entwicklungsstörungen ohne strukturelle zerebrale Auffälligkeiten nachgewiesen, zum Beispiel bei Autismus oder genetisch bedingter Epilepsie (8, 40). Methodisch bedingt, zum Beispiel durch ungenügende Sequenziertiefe, dürften aktuell noch viele auf Mosaiken beruhende Erkrankungen dem Nachweis entgehen. Zudem kann die Zugänglichkeit von betroffenem Gewebe die molekulare Analyse einer Mosaik-Erkrankung limitieren. Bei fokalen Hirnfehlbildungen lässt sich der Nachweis einer Mosaik-Erkrankung allgemein nur dann erbringen, wenn betroffenes Gewebe bei einer Operation gewonnen werden kann.

Bei vielen Krankheitsbildern kommt es derzeit zu einer molekularen Reklassifizierung. Dies ist nicht nur für das Verständnis, sondern auch für einen eventuellen Einschluss in Studien und für die Therapie bedeutsam. Die diagnostische Unterscheidung von Mosaik- und Nicht-Mosaik-Erkrankungen ermöglicht außerdem, das Wiederholungsrisiko innerhalb einer Familie abzuschätzen.

Interessenkonflikt ´
Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 23. 4. 2019, revidierte Fassung angenommen: 28. 11. 2019

Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. Dr. med. Ute Moog
Institut für Humangenetik
Universitätsklinikum Heidelberg
Im Neuenheimer Feld 440, 69120 Heidelberg
ute.moog@med.uni-heidelberg.de

Zitierweise
Moog U, Felbor U, Has C, Zirn B: Disorders caused by genetic mosaicism.
Dtsch Arztebl Int 2020; 117: 119–25. DOI: 10.3238/arztebl.2020.0119

►Die englische Version des Artikels ist online abrufbar unter:
www.aerzteblatt-international.de

Zusatzmaterial
Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:
www.aerzteblatt.de/lit0820 oder über QR-Code

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Institut für Humangenetik, Universitätsmedizin Greifswald und Interfakultäres Institut für Genetik und Funktionelle Genomforschung, Universität Greifswald: Prof. Dr. med. Ute Felbor
Klinik für Dermatologie und Venerologie, Universitätsklinikum Freiburg, Medizinische Fakultät, Albert-Ludwigs-Universität Freiburg: Prof. Dr. med. Cristina Has
genetikum®, Genetische Beratung und Diagnostik, Stuttgart: Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. Birgit Zirn
Mosaik-RASopathie durch KRAS-Mutation im Mosaik bei einer 21-jährigen Frau mit linearen Hyperpigmentierungen und Nävi sebacei überwiegend der linken Körperhälfte.
Abbildung 1
Mosaik-RASopathie durch KRAS-Mutation im Mosaik bei einer 21-jährigen Frau mit linearen Hyperpigmentierungen und Nävi sebacei überwiegend der linken Körperhälfte.
MCAP-Syndrom durch PIK3CA-Mutation im Mosaik bei einem 5 Monate alten Jungen.
Abbildung 2
MCAP-Syndrom durch PIK3CA-Mutation im Mosaik bei einem 5 Monate alten Jungen.
Schematische Darstellung von Mosaiktypen. Jedes Rechteck stellt ein Individuum dar. Die Ellipsen repräsentieren einzelne Zellen.
Grafik 1
Schematische Darstellung von Mosaiktypen. Jedes Rechteck stellt ein Individuum dar. Die Ellipsen repräsentieren einzelne Zellen.
PI3K/AKT- und RAS/RAF-Signalweg mit beteiligten Hauptgenen
Grafik 2
PI3K/AKT- und RAS/RAF-Signalweg mit beteiligten Hauptgenen
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