Knochenmetastasen: Aktuelle Therapieoptionen

Für eine optimale Betreuung ist das adäquate Wissen über die Konsequenzen von Knochenmetastasen sowie der interdisziplinäre Austausch zwischen Hausärzten, Onkologen, Gynäkologen, Chirurgen, Urologen, Orthopäden und Strahlentherapeuten entscheidend.

Foto: fotoliaxrender stock.adobe.com

Neoplasien nicht ossärer Organe und ihre onkologischen Behandlungen können tiefgreifende Auswirkungen auf die Knochengesundheit haben. Ärzte, die onkologische Patienten behandeln, müssen sich sowohl der interdisziplinären Behandlungsmöglichkeiten zur Verringerung der Skelettmorbidität durch metastasierende Erkrankungen als auch der Strategien bewusst sein, die erforderlich sind, um die durch die Krebsbehandlung verursachte Schädigung des normalen Skeletts zu minimieren.

Die Behandlung von Knochenmetastasen setzt ein hohes Maß an Erfahrung voraus, um alle vorhandenen Therapieoptionen zum richtigen Zeitpunkt einsetzen zu können.

Nichtinvasive Behandlungsoptionen umfassen:

• Analgetika,
• Osteoprotektiva (Bisphosphonate, Denosumab),
• Neuroleptika,
• Antidepressiva,
• Steroide,
• Chemo- und endokrine Therapie,
• Radioisotope,
• Strahlentherapie und
• orthopädietechnische Orthesen.

Beim Versagen der konservativen Behandlungsversuche (insbesondere bei zunehmender Intensität der Schmerzen und/oder der neurologischen Defizite), bei drohender Instabilität durch Frakturen sowie beim Nachweis neuer Frakturen besteht die Indikation zur chirurgischen Intervention. Allerdings sind dabei schwere Komorbiditäten, das Lebensalter und die Lebenserwartung zu berücksichtigen (1, 2, 3).

Diagnose

Eine Metastasierung in das Skelett betrifft typischerweise mehrere Knochen und verursacht ausgeprägte Schmerzen und eine Frakturgefahr. Die Diagnose ist oft unkompliziert, kann jedoch gelegentlich schwierig sein, und Fehlinterpretationen mit gutartigen Erkrankungen sind besonders bei älteren Patienten problematisch (z. B. Osteoporose, Arthrose, M. Paget).

Die verfügbaren Bildgebungsverfahren zur Diagnose und Überwachung von Knochenmetastasen haben in den letzten Jahrzehnten enorm zugenommen. Sie lassen sich in strukturelle Bildgebungsmodalitäten – konventionelle Röntgenaufnahme, Computertomografie (CT), Magnetresonanztomografie (MRT) – sowie metabolische oder molekulare Bildgebungsinstrumente – Positronenemissionstomografie (PET) und Einzelphotonenemissions-Computertomografie (SPECT) – unterteilen. Meist sind verschiedene Methoden notwendig, um die Sensitivität und die Spezifität zu steigern (1).

Die Beurteilung der Reaktion von Knochenmetastasen auf die Therapie ist trotz der modernen Verfahren immer noch schwierig. Das Fortschreiten der Heilungsprozesse im Knochen und der Stabilisierung durch Rekalzifizierung entwickelt sich nur langsam. Zum Beispiel tritt eine Sklerosierung einer osteolytischen Läsion erst nach 3–6 Monaten nach Therapiebeginn (z. B. Radiatio) auf und es dauert bis zu einem Jahr, bis der Knochen durchsklerosiert ist (4).

Interdisziplinäres Management

Das Ziel der Behandlung von Knochenmetastasen ist, das Fortschreiten der ossären Zerstörung zu verhindern und eine Verbesserung der klinischen Symptome zu erreichen, wobei eine Heilung nur selten ein realistisches Ziel darstellt. Die Behandlungen variieren je nach zugrunde liegendem Primarius. Externe Strahlentherapie, endokrine Behandlungen, Chemotherapie, gezielte und immunologische Therapien sowie systemisch verabreichte Radioisotope sind wichtige Bestandteile. Die Entscheidung für die verschiedenen Bedandlungsregime hängt davon ab, ob die Knochenerkrankung lokalisiert oder disseminiert ist, ob Metastasen außerhalb des Skeletts vorliegen oder nicht und ob die systemische Therapie des Primarius erfolgreich ist.

Für ein optimales Management ist ein interdisziplinäres Team erforderlich, zu dem Onkologen, Organonkologen und Strahlentherapeuten, Orthopäden, (interventionelle) Radiologen und Nuklearmediziner, Spezialisten für Palliativmedizin und ein Team für unterstützende Therapien mit Fachkenntnissen in Bezug auf Knochenkomplikationen bei Neoplasien gehören (2).

Radioonkologie

Die Strahlentherapie ist während des gesamten klinischen Krankheitsverlaufs einer Knochenmetastasierung relevant – zum Beispiel bei Resistenzen gegen systemische Behandlungen, die regelmäßige Therapiewechsel erforderlich machen, um die Krankheit wieder in den Griff zu bekommen. Nach orthopädisch-unfallchirurgischen Eingriffen bei strukturellen Komplikationen der Knochenzerstörung (Frakturen) oder bei Nervenkompression ist eine postoperative Strahlentherapie immer erforderlich (3, 5).

Palliative Strahlentherapie

Lokale externe Strahlentherapie ist zur Linderung schmerzhafter Knochenmetastasen wirksam. Insgesamt wird über Ansprechraten von etwa 70–80 % in der Literatur berichtet, wobei nur etwa ein Drittel der Patienten eine vollständige Schmerzlinderung erreicht. Dann aber kann die Schmerzlinderung schnell eintreten, mit einer Ansprechrate von 40 % innerhalb von 10 Tagen.

Metaanalysen zeigten keinen Unterschied in der Schmerzkontrolle zwischen fraktionierter Behandlung (z. B. 10-mal 3 Gy) und einer einzelnen Fraktion (z.B. 1-mal 8 oder 10 Gy) bei unkomplizierten Knochenmetastasen.

Die Nebenwirkungen der palliativen Strahlentherapie bei Knochenmetastasen sind begrenzt. Nach einer Strahlentherapie der Knochenmetastasen treten häufig anfängliche Schmerzen auf, von denen etwa 40 % der Patienten betroffen sein können.

Pathologische oder bevorstehende pathologische Frakturen der Extremitäten sollten bevorzugt mit orthopädisch-unfallchirurgischen Operationen behandelt werden. Die postoperative Strahlentherapie dient dazu, einem Implantatversagen vorzubeugen und die Notwendigkeit weiterer Operationen zu verringern.

Bei Patienten mit extrem kurzer Lebenserwartung kann zur Schmerzlinderung eine Strahlentherapie in Betracht gezogen werden, die die Knochenstabilität nicht wiederherstellt. Die stereotaktische Strahlentherapie (SBRT) hat sich als Option für die Behandlung von Wirbelsäulenmetastasen herausgestellt. Die lokale Tumorkontrolle und Schmerzlinderung liegt bei über 80 % (6, 7, 8).

Radionuklidtherapie

Eine gezielte Radiatio mit systemisch verabreichten Radioisotopen hat gegenüber einer Strahlentherapie mit externen Strahlen den Vorteil, dass die Strahlendosis spezifischer an mehrere Tumorstellen abgegeben werden kann und normales Gewebe (teilweise) von unnötiger Bestrahlung verschont bleibt.

Ein Paradebeispiel ist das follikuläre Schilddrüsenkarzinom, das häufig zu Knochen metastasiert. Hier ist die Behandlung von Knochenmetastasen mit Iod-131 gut etabliert und wird seit Kurzem in Kombination mit Bisphosphonaten empfohlen.

Bei Prostata- und Mammakarzinom mit osteoblastischen Skelettmetastasen konnte mit Beta-Emittern wie 89SrCl2 und 153Sm-EDTMP eine klinisch sinnvolle Linderung von Knochenschmerzen überzeugend nachgewiesen werden.

Unvorhersehbare Knochenmarktoxizität hat jedoch wiederholte Behandlungen-problematisch gemacht. Darüber hinaus hat das Fehlen eines dokumentierten Überlebensvorteils ihre derzeitige klinische Verwendung eingeschränkt.

Vor Kurzem wurde das α-Partikel emittierende und kalziummimetische Radiopharmakon Radium-223 zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem kastratresistenten Prostatakarzinom (mCRPC) zugelassen. Die energiereichen α-Partikel liefern eine hohe Strahlungsdosis für Zellen < 1 µm der Knochenoberfläche und in das Netz des osteoblastischen Stromas innerhalb der Metastase. Sekundäranalysen zeigen den klinischen Nutzen von Radium-223, das – unabhängig von einer vorherigen Chemotherapie – zu einer signifikanten Verbesserung der Lebensqualität und einer Reduktion der Hospitalisierung im Vergleich zu Placebo führt (9, 10).

Orthopädische Chirurgie

Die chirurgische Behandlung von Knochenmetastasen folgt bisher palliativen Gesichtspunkten und muss eine adäquate Schmerzkontrolle, die Prävention und die Heilung von pathologischen Frakturen und die Wiederherstellung der funktionellen Integrität des Patienten zum Ziel haben. Ein kurativer Behandlungserfolg kann nur in sehr seltenen Fällen erwartet werden. Das Vorliegen einer pathologischen Fraktur und ausgeprägte Schmerzen sind maßgebliche Indikationen für eine Operation (4).

Bei Patienten mit drohender Fraktur ist das Management kontroverser. Zu den zu berücksichtigenden Aspekten zählen der Primärtumor und sein biologisches Verhalten im Knochen, eine Abschätzung der wahrscheinlichen Wirksamkeit der verfügbaren Behandlung(en) und die Komorbiditäten. Heutzutage gibt es eine große Bandbreite an Implantaten und Verfahren zur Stabilisierung und Rekonstruktion von Knochendefekten. „Sicher, schnell und einfach“ sollte das gewählte chirurgische Verfahren sein.

Bei solitären oder Oligometastasen und kleinen Läsionen sollte der Tumor idealerweise vollständig entfernt werden, um weitere lokale Rezidive und Komplikationen zu vermeiden. In den meisten Fällen ist jedoch ein intraläsionaler Ansatz unvermeidlich. Bei der proximalen Epimetaphyse des Femurs und des Humerus bevorzugen die meisten Autoren normale zementierte oder modulare Tumorendoprothesen mit langem Stiel. Diese ermöglichen eine schnelle Mobilisierung und sind mit weniger Komplikationen verbunden als intramedulläre Nägel oder Platten.

Bei Beteiligung der Hüftgelenkpfanne wird der chirurgische Ansatz an die Schwere und den Ort der Zerstörung angepasst. Für die Wiederherstellung der Knochenintegrität des Azetabulums ist eine Reihe von Implantaten aus der Hüftrevisionsendoprothetik verfügbar. Bei der Diaphyse eines langen Knochens kann eine Platte, ein Marknagel oder eine Prothese implantiert werden.

Alle diese Methoden haben ihre jeweiligen Vor- und Nachteile. Bei kurzfristiger Lebenserwartung wird ein intramedullärer Nagel mit Verriegelungsschrauben empfohlen, die durch eine minimal-invasive Technik eingebracht und bei Bedarf mit Knochenzement ergänzt werden kann. Dieses Konstrukt ermöglicht eine sofortige Vollbelastung der Extremität.

Die etwaige Tumorausbreitung entlang des Nagels muss berücksichtigt werden. Bei Patienten mit relativ guter Prognose und/oder strahlenresistentem Tumor sollte statt Nageln eine Verbundosteosynthese mit Knochenzement und Platten zum Einsatz kommen (2, 4, 11).

Drohende pathologische Fraktur

Es ist nie genau vorherzusagen, welche metastasierten Läsionen letztendlich zu Frakturen führen und einer chirurgischen Behandlung bedürfen. Die Literatur empfiehlt eine prophylaktische Operation bei Läsionen am Femur von 30 mm in der größten Ausdehnung, einer osteolytischen Zerstörung von 50 % der Kortikalis eines langen Knochens und bei anhaltenden Schmerzen mit Belastung nach Strahlentherapie.

Mirels et al. (zit. nach 12) beschrieben ein numerisches 12-Punkte-Bewertungssystem für das Risiko von pathologischen Frakturen, basierend auf 4 Risikofaktoren: anatomische Lokalisation, Schmerzmuster, radiografisches Bild und Läsionsgröße. Jeder Faktor erhält eine Bewertung von 0 bis 3. Eine kombinierte Bewertung von ≥ 10 korreliert mit einem sehr hohen Risiko für einen späteren Bruch, wohingegen eine Bewertung von ≤ 7 auf ein geringes Risiko hinweist. Diese Risikostratifizierung ist klinisch sinnvoll, da sie Symptome und funktionelle Einschränkungen mit radiologischen Befunden verbindet.

Eine prophylaktische Stabilisierung bevorstehender pathologischer Frakturen wird im Allgemeinen bevorzugt, da die Ergebnisse einer Operation vor der Fraktur mit weniger chirurgischen Komplikationen, einem kürzeren Klinikaufenthalt und einer besseren funktionellen Wiederherstellung einhergehen als bei einer Operation nach der Fraktur (2, 4, 12).

Wirbelsäulenmetastasen

Skelettmetastasen treten am häufigsten in der Wirbelsäule auf. Aufgrund der besonderen Anatomie und Biomechanik der Wirbelsäule sind eine frühzeitige Diagnose und ein schnelles Management von Wirbelsäulenmetastasen von entscheidender Bedeutung. Die Indikationen für eine Operation hängen von Symptomen, bildgebenden Befunden und der Gesamtprognose ab. Neben dem präoperativen neurologischen Zustand und dem Leistungsstatus sind die Biologie des Primärtumors und die Lebenserwartung des Patienten ausschlaggebende Faktoren. Wenn Tumormassen und pathologische Frakturen des Wirbels zu einer Kompression des Rückenmarks und/oder der Nervenwurzeln mit neurologischen Defiziten oder unkontrollierbaren Schmerzen führen, ist ein sofortiger chirurgischer Eingriff gerechtfertigt.

Operationstechniken für die Wirbelsäulenmetastasierung unterscheiden sich je nach Lage und Größe der Metastasen. Bei fortgeschrittener Tumorerkrankung wird im Allgemeinen eine palliative Dekompression als dorsales Verfahren und eine Instrumentierung der Wirbelsäule zur Wiederherstellung der Stabilität mit anschließender Strahlentherapie empfohlen. Wenn jedoch aufgrund eines sehr langsam wachsenden Tumors oder einer relativ guten Prognose von einem verlängerten Gesamtüberleben ausgegangen wird, können aggressivere Eingriffe gerechtfertigt sein, einschließlich einer vollständigen En-bloc-Spondylektomie bei solitären Läsionen.

Inzwischen steht eine Anzahl bewährter Operationsverfahren der Wirbelsäule mit modernen schonenden und minimalinvasiven Techniken zur Verfügung. Die minimalinvasiven Verfahren sind insbesondere mit kurzen Krankenhausaufenthalten und anschließender weiterführender Therapie, zum Beispiel einer Radiatio, und mit weniger postoperativen Beschwerden verbunden. Durch Wirbelkörperfrakturen verursachte Schmerzen können durch perkutane Zementaugmentation (Vertebroplastie oder Kyphoplastie) behandelt werden.

Die Techniken haben eine vergleichbare Wirksamkeit bei der Schmerzlinderung (innerhalb von 1–3 Tagen nach dem Eingriff) und bei den funktionellen Ergebnissen. Additive Effekte werden durch Kombination mit Strahlentherapie erzielt (4, 7).

Lokal-ablative Verfahren wie die Radiofrequenzablation (RFA) kann Schmerzen bei Tumorbefall des Knochens durch Knochenmetastasen lindern und die Tumorlast im Knochen verringern. Dabei werden Temperaturen über 60 °C lokal appliziert, die zu irreversiblen Schäden in den Tumorzellen führen und diese abtöten.

Diese minimalinvasive RFA wird mit einer Vertebroplastie/Kyphoplastie in Kombination eingesetzt, um die Tumormasse zu reduzieren und den Wirbelkörper in gleicher Sitzung zu stabilisieren (13).

Osteoprotektion

Mehrere vertebrale sekundäre Tumoren, die sich von einem primären Prostatakarzinom ausgebreitet haben. Foto:Science Photo Library Zephyr

Therapieziel der osteoprotektiven Behandlung ist die Vermeidung skelettaler Komplikationen. Dazu zählen die Reduktion pathologischer Frakturen und hyperkalzämischer Episoden, die Verringerung der Notwendigkeit operativer und strahlentherapeutischer Interventionen und insbesondere die Unterdrückung des Knochenschmerzes. Bisphosphonate und Denosumab tragen durch die Wirksamkeit bei der Bekämpfung dieser Komplikation erheblich zur Verbesserung der Lebensqualität und Erhaltung der Leistungsfähigkeit der Patientinnen bei.

Die osteoprotektive Wirkung beinhaltet auch einen nachweislichen Effekt auf die Ausprägung einer tumortherapieinduzierten Osteoporose, die allerdings einen adjuvanten Einsatz weitaus wichtiger erscheinen lässt (1, 3, 14).

Bisphosphonate sind Analoga von Pyrophosphat, wobei Kohlenstoff den zentralen Sauerstoff ersetzt. Die Seitenketten des zentralen Kohlenstoffs verleihen den verschiedenen Bisphosphonaten ihre Affinität zu Hydroxylapatit und ihre relativen Potenzen.

Aktive Osteoklasten nehmen das Bisphosphonat auf und eine Osteoklastenapoptose oder der Zelltod werden induziert.

Es gibt 2 Klassen von Bisphosphonaten, nicht stickstoffhaltig, einschließlich Etidronat, Clodronat und Tiludronat, und stickstoffhaltig, mit etwas unterschiedlichen Wirkungen auf Osteoklasten, und die stärkeren stickstoffhaltigen und potenteren Bisphosphonate, einschließlich Pamidronat, Alendronat, Ibandronat, Risedronat und Zoledronat. Zusätzlich zu ihren Wirkungen auf Wirtszellen können Bisphosphonate auch eine antitumorale und antiangiogene Wirkung haben, dies ist jedoch immer noch in der Diskussion (2, 15).

Clodronat (Bonefos^®, Ostac^®) zählt zu den Bisphosphonaten der ersten Generation und kann intravenös (1 500 mg über 4 h alle 3–4 Wochen) oder oral verabreicht werden. Die intravenöse Applikation ist zur Normalisierung einer Hyperkalzämie und zur Reduktion skelettaler Komplikationen geeignet, wird aber wegen der langen Infusionszeit und der großen Molekülmenge, trotz exzellenter Verträglichkeit, selten genutzt. Orales Clodronat senkt ebenfalls die Rate der skelettalen Komplikationen, hat aber bei Hyperkalzämie und beim akuten Knochenschmerz keine gute Effektivität. Der Einsatzbereich liegt hauptsächlich in der Verhinderung akuter Komplikationen (asymptomatische Metastasen).

Orales Clodronat wird in einer Dosierung von 1 600 mg (Bonefos^®) beziehungsweise 1 040 mg (Ostac^® 520) verabreicht. Wichtig bei der Einnahme ist die strikte Vermeidung kalziumhaltiger Speisen und Getränke, da die Resorption durch Komplexbildung verhindert wird (1, 2, 14, 15).

Pamidronat (z. B. Aredia^®) zählt neben Clodronat seit Jahren zur Standardtherapie des ossär metastasierten Mammakarzinoms. Da sich die orale Therapie als zu toxisch erwiesen hat, wurde es in Deutschland nur in intravenöser Form genutzt (90 mg über 2 h, alle 3–4 Wochen). Pamidronat senkt alle skelettalen Komplikationen – außer der Inzidenz vertebraler Frakturen. Bei der Therapie der Hyperkalzämie und des akuten Knochenschmerzes ist es dem Clodronat überlegen (1, 15).

Ibandronat (z. B. Bondronat^®) wird zur Bekämpfung der Hyperkalzämie alle 3–4 Wochen in einer Dosierung von 6 mg über 20 min infundiert. Die Zulassungsstudien haben für dieses Regime ebenfalls eine signifikante Reduktion der skelettalen Komplikationen (Ausnahme: nichtvertebrale Frakturen) gezeigt. Des Weiteren wurde das zeitliche Intervall bis zum Auftreten skelettaler Komplikationen eindeutig verlängert. Wie kaum eine andere Substanz wurde Ibandronat unter dem Aspekt der Erhaltung der Lebensqualität getestet. In allen evaluierten Bereichen konnte eine ausgezeichnete Effektivität nachgewiesen werden – auch bei der Reduktion des Knochenschmerzes. Intravenöses Ibandronat zeichnet sich durch eine sehr günstige Verträglichkeit aus.

Ibandronat wurde in 2 Zulassungsstudien auch in oraler Zubereitung getestet (20 mg und 50 mg täglich vs. Placebo). Die Ergebnisse dieser Studie zeigen für die 50-mg-Tabletten vergleichbar gute Ergebnisse wie die intravenöse Intervalltherapie mit 6 mg. Die Toxizität für Bondronat^® oral und Placebo war kaum unterschiedlich. Ibandronat ist nur für die Behandlung der Knochenmetastasierung des Mammakarzinoms zugelassen (1, 15, 16).

Zoledronat (Zometa^®) zählt wie Ibandronat zu den Bisphosphonaten der „3. Generation“, die in kurzer Zeit infundiert werden können. Zoledronat (4 mg für 15–30 min alle 3–4 Wochen) ist die erste Substanz unter den Bisphosphonaten, die aus ethischen Gründen nicht mehr gegen Placebo getestet wurde, sondern gegen Pamidronat (90 mg/i.v.). Bei der Therapie der Hyperkalzämie zeigte Zoledronat um 10 % höhere Ansprechraten, und die Zeit bis zum Wiederauftreten der Hyperkalzämie wurde verlängert.

Bei den Zulassungsstudien zur Tumorosteolyse wurde die Effektivität vergleichbar mit Pamidronat getestet. Die Substanz zeigt auch in einem längeren Nachuntersuchungszeitraum (24 Monate) eine bessere Effektivität gegenüber Pamidronat bei der Reduktion notwendiger Strahlentherapien. Dieses Resultat spricht für die gute Schmerzreduktion unter Zoledronat (1, 15, 17).

Denosumab ist ein vollständig humaner, monoklonaler, synthetischer Antikörper, der mit hoher Affinität an RANKL bindet und dessen Wechselwirkung mit RANK auf eine Weise verhindert, die dem natürlichen endogenen Inhibitor Osteoprotegerin (OPG) ähnelt. In der frühen klinischen Entwicklung wurde gezeigt, dass eine einzelne subkutane Dosis von Denosumab eine schnelle und potente Unterdrückung des Knochenumsatzes bei Karzimompatienten bewirkt.

Die Hemmung des RANK-Ligand durch Denosumab unterdrückt die Knochenresorption und bremst so den Teufelskreis der Knochenzerstörung bei ossären Metastasen. Der Antikörper wird alle 4 Wochen in einer Dosis von 120 mg subkutan verabreicht. Da Denosumab nicht über die Niere ausgeschieden wird, kann bei verminderter Nierenfunktion auf eine Dosisanpassung verzichtet werden. Denosumab zeigte in 3 großen randomisierten Vergleichsstudien eine signifikant verbesserte Effektivität in der Reduktion skelettaler Ereignisse im Vergleich zu Zoledronat bei ossär metastasiertem Mammakarzinom, Prostatakarzinom und soliden Tumoren/multiplem Myelom. Denosumab unterscheidet sich von den Bisphosphonaten durch einen schnelleren Wirkungseintritt und eine rasche Reversibilität des Effekts (18, 19, 20, 21, 22).

Mammakarzinom

Bei allen Patientinnen mit Brustkrebs und Knochenmetastasen wird empfohlen, eine Therapie mit Ibandronat, Zoledronsäure oder Denosumab zu beginnen – unabhängig davon, ob sie symptomatisch sind oder nicht. Die Behandlung sollte während des gesamten Krankheitsverlaufs fortgesetzt werden.

Prostatakarzinom

Zoledronsäure oder Denosumab werden bei Patienten mit kastrationsresistentem Prostatakarzinom (CRPC) und Knochenmetastasen empfohlen, unabhängig davon, ob sie symptomatisch sind oder nicht.

Andere solide Tumoren

Zoledronsäure oder Denosumab werden bei Patienten mit fortgeschrittenem Bronchialkarzinom, Nierenzellkarzinom und anderen soliden Tumoren mit Knochenmetastasen empfohlen.

Patienten sollten ausgewählt werden, wenn sie eine Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten und eine klinisch signifikante Knochenerkrankung haben.

Multiples Myelom

Eine Therapie mit Zoledronsäure, Pamidronat oder Denosumab sollte bei der Diagnose eines Myeloms eingeleitet werden.

Denosumab ist das Mittel der Wahl bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (2).

Intervallverlängerung

Verlängerte Dosierungsintervalle – alle 12 Wochen gegenüber dem Standarddosierungsintervall von 4 Wochen – wurden in mehreren randomisierten Studien auf Nichtunterlegenheit getestet. In der Zusammenschau lassen die Ergebnisse darauf schließen, dass die Therapie alle 12 Wochen hinsichtlich der Prävention von skelettalen Ereignissen bei Knochenmetastasen (SRE) nicht schlechter abschneidet als eine Therapie alle 4 Wochen. Das Follow-up ist jedoch relativ kurz und die Ergebnisse der größten Studie legen die Möglichkeit einer Zunahme schwerwiegender SRE mit dem reduzierten Behandlungsplan nahe.

Patienten, die für die Behandlung mit Zoledronsäure ausgewählt wurden, werden mit dem 12-Wochen-Intervall sicher behandelt.

Denosumab sollte alle 4 Wochen (wie empfohlen) verabreicht werden. Ein Absetzen der osteoprotektiven Behandlung wird – egal nach welcher Dauer – nicht empfohlen. Davon ausgenommen sind Patienten mit vollständiger Remission (1).

Fazit

• Schmerzlinderung, Erhalt oder Wiederherstellung von Stabilität und Funktion sowie eine Verbesserung der Lebensqualität sind das Ziel der therapeutischen Ansätze. Dafür ist die rechtzeitige und optimierte Therapie notwendig.
• Die möglichen Behandlungsverfahren von Knochenmetastasen sind die konservative Therapie, eine systemische Therapie (Hormon- und Chemotherapie), die Strahlentherapie, die Strahlentherapie mit Radioisotopen und eine Knochenschutztherapie.
• Eine orthopädisch-chirurgische Intervention ist bei strukturellen Komplikationen wie pathologischen oder drohenden pathologischen Frakturen und Rückenmarkkompressionen unbedingt notwendig.
• Für eine optimale Betreuung von Betroffenen mit fortgeschrittenem Krebs sind das adäquate Wissen über die Konsequenzen von Knochenmetastasen und der gezielte interdisziplinäre Austausch zwischen Hausärzten, Onkologen, Gynäkologen, Chirurgen, Urologen, Orthopäden und Strahlentherapeuten sowie eine entsprechend effektive Therapie entscheidend. ▄

DOI:10.3238/PersOnko.2020.03.13.01

Prof. Dr. med. Andreas Kurth
Gemeinschaftsklinikum Mittelrhein, Kemperhof,
Klinik für Orthopädie und Unfallchirurgie, Koblenz

Interessenkonflikt: Prof. Kurth erhielt Beraterhonorare von den Firmen Amgen und Merit Medical sowie Vortragshonorare von Amgen.

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit1120

Literatur

1. Coleman R, Body JJ, Aapro M, Hadji P, Herrstedt J: Bone health in cancer patients: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol 2014; 25 (Suppl 3): iii124–37

2. Coleman R, Abrahamsson PA, Hadji P: Handbook of Cancer-Related Bone Disease, 2. Aufl. Bristol: BioScientifica 2012.

3. Jehn CF, Diel IJ, Overkamp F, Kurth AA, Schaefer R, Lüftner D: Management of Metastatic Bone Disease Algorithms for Diagnostics and Treatment. Anticancer Res 2016; 36 (6): 2631–7.

4. Kurth AA, Eberhardt C: Die chirurgisch-orthopädische Behandlung von Knochenmetastasen. Osteologie 2014; 23: 281–6

5. Drost L, Ganesh V, Wan BA, et al.: Efficacy of postoperative radiation treatment for bone metastases in the extremities. Radiother Oncol 2017; 124: 45–8.

6. Chow E, van der Linden YM, Roos D, et al.: Single versus multiple fractions of repeat radiation for painful bone metastases: a randomised, controlled, non-inferiority trial. Lancet Oncol 2014; 15 (2): 164–71

7. Patchell RA, Tibbs PA, Regine WF, et al.: Direct decompressive surgical resection in the treatment of spinal cord compression caused by metastatic cancer: a randomised trial. Lancet 2005; 366 (9486): 643–8

8. Rich SE, Chow R, Raman S, et al.: Update of the systematic review of palliative radiation therapy fractionation for bone metastases. Radiother Oncol 2018; 126 (3): 547–57

9. Parker C, Lewington V, Shore N, et al.: Targeted Alpha Therapy, an Emerging Class of Cancer Agents: A Review. JAMA Oncol 2018; 4 (12): 1765–72

10. Yap KK, Wong W, Ji L, et al.: Impact of timing of administration of bone supportive therapy on pain palliation from radium-223. Cancer Treat Res Commun 2019; 18: 100114

11. Willeumier JJ, van der Linden YM, van de Sande MAJ, Dijkstra PDS: Treatment of pathological fractures of the long bones. EFORT Open Rev 2017; 1: 136–45

12. Jawad MU, Scully SP: In brief: classifications in brief: Mirels’ classification: metastatic disease in long bones and impending pathologic fracture. Clin Orthop Relat Res 2010; 468: 2825–7

13. Kurth AA: Wirbelsäulen Metastasen – STAR – Radio-Frequenz-Ablation zur sicheren Therapie und Stabilisierung von Tumorosteolysen. Forum Sanitas 2019; 3: 9–12.

14. Van Poznak CH, Temin GC, Yee GC, et al.: American Society of Clinical Oncology executive summary of the clinical practice guideline update on the role of bone-modifying agents in metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2011; 29: 1221–7

15. Coleman RE, McCloskey EV: Bisphosphonates in oncology. Bone 2011; 49: 71–6

16. Maier GS, Eberhardt C, Kurth AA: Ibandronate: The loading dose concept in the treatment of metastatic bone pain. J Bone Oncol 2015; 5 (1): 1–4

17. Martin M, Bell R, Bourgeois H, et al.: Bone-related complications and quality of life in advanced breast cancer: results from a randomized phase III trial of denosumab versus zoledronic acid. Clin Cancer Res 2012; 18: 4841–9

18. Fizazi K, Carducci M, Smith M, et al.: Denosumab versus zoledronic acid for treatment of bone metastases in men with castration-resistant prostate cancer : a randomised double-blind study. Lancet 2011; 377: 813–22

19. Henry DH, Costa L, Goldwasser F, Hirsh V, et al.: Randomized, double-blind study of denosumab versus zoledronic acid in the treatment of bone metastases in patients with advanced cancer (excluding breast and prostate cancer) or multiple myeloma. J Clin Oncol 2011; 29: 1125–32

20. Heymann D: Anti-RANKL therapy for bone tumours: Basic, pre-clinical and clinical evidences. J Bone Oncol 2012; 1 (1): 2–11

21. Lipton A, Fizazi K, Stopeck AT, et al.: Superiority of denosumab to zoledronic acid for prevention of skeletal-related events: a combined analysis of 3 pivotal, randomised, phase 3 trials. Eur J Cancer 2012; 48: 3082–92

22. Stopeck AT, Lipton A, Body JJ, et al.: Denosumab compared with zoledronic acid for the treatment of bone metastases in patients with advanced breast cancer: a randomized, double-blind study. J Clin Oncol 2010; 28: 5132–9