ArchivDÄ-TitelSupplement: PerspektivenSUPPLEMENT: Onkologie 1/2020Biosimilars in der Onkologie (Teil 3): Sicherheit, Immunogenität und Austauschbarkeit

SUPPLEMENT: Perspektiven der Onkologie

Biosimilars in der Onkologie (Teil 3): Sicherheit, Immunogenität und Austauschbarkeit

Wolff-Holz, Elena; Müller-Berghaus, Jan; Weise, Martina

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Das Sicherheitskontrollsystem der EU hat bislang keine relevanten Unterschiede hinsichtlich Immunogenität oder unerwünschter Nebenwirkungen zwischen Biosimilars und ihren Referenzarzneimitteln festgestellt.

Foto: kichigin19 stock.adobe.com
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Bei allen biologischen Arzneimitteln wird die Immunogenität untersucht. Der Grund hierfür ist die intrinsische Fähigkeit von biologischen Arzneimitteln, eine Immunreaktion hervorzurufen, die – in seltenen Fällen – schwerwiegende Nebenwirkungen (z. B. Infusionsreaktionen oder eine verzögerte Überempfindlichkeit) oder einen Wirksamkeitsverlust bewirken kann. Falls vorhanden sind unerwünschte Immunreaktionen jedoch meist gut beherrschbar und Wirkungsverluste auch ohne Dosissteigerungen vermeidbar.

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Die Art der potenziellen Immunreaktionen hängt von vielen Faktoren ab, zum Beispiel von:

  • Produkteigenschaften (z. B. inhärente Eigenschaft einer biologischen Substanz, insb. wenn sie ein körperfremdes Eiweiß ist, Verunreinigungen, Veränderungen der Proteinstruktur, Aggregatbildung bei unsachgemäßer Lagerung);
  • behandlungsbezogenen Faktoren (z. B. ist die subkutane im Vergleich zur intravenösen Verabreichung oder die intermittierende im Vergleich zur kontinuierlichen Therapie meist immunogener);
  • patienten- und krankheitsbezogenen Faktoren (Alter, genetische Prädisposition, Immunstatus).

Bei der Einschätzung der Immunogenität ist nicht nur die Präsenz von Antikörpern gegen das Arzneimittel („anti-drug antibodies“, ADA) wichtig, sondern auch:

  • ob ADAs transient oder bleibend sind,
  • die Unterscheidung in bindende und neutralisierende ADAs und
  • die Titerhöhe (1, 2).

Dabei gibt es auch Biologika, die relativ hohe Antikörperspiegel induzieren (z. B. Infliximab, Adalimumab, Alemtuzumab) und trotzdem eine gute Wirksamkeit und ein akzeptables Sicherheitsprofil zeigen. Eine mögliche Erklärung ist ein (trotz ADA) existierender Überschuss von Wirksubstanz im Verhältnis zur Zielstruktur.

Aufgrund verbesserter analytischer Verfahren werden immer geringere ADA-Konzentrationen im Blut erkannt, wodurch Immunogenitätstests für das gleiche Produkt heutzutage bei mehr Patienten positiv ausfallen können als in der Vergangenheit. Ein Beispiel sind die Antikörper Adalimumab und Infliximab, deren Vorkommen abhängt von der Patientenpopulation, etwaigen Begleittherapien, der Art des verwendeten Assays und dem Zeitpunkt der Untersuchung (3).

Vergleicht man die ADA-Häufigkeiten von Biosimilars und Originatoren, die in den European Public Assessment Reports (EPARs) veröffentlicht sind, sieht man, dass sich diese in den verschiedenen Indikationen weitestgehend ähnlich verhalten (Tabelle).

Häufigkeit von Immunreaktionen auf Biosimilars und ihre Referenzarzneimittel – Daten von klinischen Komparabilitätsstudien (EPARs)
Tabelle
Häufigkeit von Immunreaktionen auf Biosimilars und ihre Referenzarzneimittel – Daten von klinischen Komparabilitätsstudien (EPARs)

In diesem Zusammenhang sei erwähnt, dass eine höhere, klinisch relevante Immunogenität des Biosimilars verglichen mit dem Referenzarzneimittel die Biosimilarität infrage stellt; eine verminderte Immunogenität des Biosimilar ist hingegen akzeptabel (4).

Veränderungen in der Herstellung

Nach einer Änderung des Herstellungsprozesses eines biologischen Arzneimittels ist eine gesundheitsgefährdende Immunreaktion unwahrscheinlich, da die Vergleichbarkeitsstudien belegen, dass die Charge aus dem neuen Prozess von gleicher Qualität ist und frei von Verunreinigungen oder Aggregaten, die Immunogenität auslösen könnten (5). Ebenso unwahrscheinlich ist, dass eine gesundheitsgefährdende Immunogenität bei einem Wechsel zwischen sehr ähnlichen biologischen Arzneimitteln auftritt (5).

Mit Ausnahme von Erythropoietin alfa (Eprex, Erypo) liegen weder für Originalarzneimittel noch für Biosimilars Meldungen vor, dass genehmigte Änderungen im Herstellungsprozess die Wirksamkeit und/oder die Arzneimittelsicherheit beeinflusst hätten. Beim Original (Eprex, Erypo) traten nach einer Formulierungsänderung (von Humanalbumin zu Polysorbat 80) und der Einführung der s.c.-Anwendung vermehrt Fälle von antikörperinduzierter reiner Erythrozytenaplasie (PRCA) auf (6).

Dieser Vorfall wurde in der Folge intensiv aufgearbeitet und führte dazu, dass die Immunogenitätstestung einen wichtigen Stellenwert für alle biologischen Arzneimittel erlangt hat.

Fach- und Gebrauchsinformationen

Bis auf produktbezogene Unterschiede in den Hilfsstoffen oder der Zubereitung (z. B. Lyophilisat und Lösungsmittel versus Fertigspritze) enthalten die Fach- und Gebrauchsinformationen von Biosimilar und Referenzarzneimittel vergleichbare Informationen. Details zu den Vergleichbarkeitsstudien von Biosimilar und Referenzarzneimittel sowie der Handelsname des Originators sind im Bewertungsbericht (EPAR) auf der Website der EMA verfügbar.

Ansonsten sind dieselben Studien wie in der Fachinformation des Referenzarzneimittels beschrieben. Dies sind im Normalfall die Studien, die den zugelassenen Indikationen zugrunde liegen und relevante Informationen (z. B. über den zu erwartenden Behandlungseffekt) geben. Aufgrund der gezeigten Vergleichbarkeit treffen diese Informationen für das Biosimilar und das Referenzarzneimittel gleichermaßen zu. Hierbei wird der Wirkstoffname, nicht der Handelsname verwendet.

Ein Biosimilar ist in der Regel für alle Indikationen des Referenzarzneimittels zugelassen, kann aber in Ausnahmefällen auch weniger Indikationen oder Anwendungsarten haben. Dies ist möglich, wenn

(1) der Antragsteller nicht alle Indikationen des Referenzarzneimittels beantragt (Beispiel: Rituximab-Biosimilars);

(2) das Biosimilar nur für eine Anwendungsart entwickelt wurde: Zum Beispiel wurden alle 5 Trastuzumab-Biosimilars lediglich für die i.v.-Anwendung entwickelt, während der Originator die i.v.- und s.c.-Gabe anbietet;

(3) besondere Umstände dies nicht zulassen: Dies traf vorübergehend für ein Epoetin-Biosimilar zu, das zu einer Zeit beantragt wurde, als das Originalpräparat wegen gehäufter Fälle von PRCA nur intravenös verabreicht werden durfte. Nach Wiederzulassung der s.c.-Formulierung des Originators musste für die Genehmigung des s.c.-Biosimilars erst eine vergleichende Studie durchführt werden, da eine Extrapolation der i.v.-Immunogenitätsdaten nicht möglich war.

Ist das Biosimilar nicht für alle Indikationen des Referenzarzneimittels zugelassen, werden in seiner Fachinformation auch die Wirksamkeitsdaten des Referenzarzneimittels für die nicht zugelassenen Indikationen nicht aufgeführt; die Sicherheitsdaten werden jedoch wiedergegeben.

Biosimilars: publizierte Dokumente

Für jedes zentral zugelassene Arzneimittel, einschließlich Biosimilars, veröffentlicht die EMA eine Gruppe von Dokumenten auf ihrer Homepage. Hierzu zählen der EPAR, die europäische Produktinformation, die Packungsbeilage und eine Zusammenfassung in patientenverständlicher Sprache. Bei wesentlichen Veränderungen nach der Zulassung (z. B. wenn eine neue Indikation hinzugefügt wird) werden auch hierzu die Bewertungsberichte veröffentlicht und die Produktinformation aktualisiert.

Einzelheiten zur Entwicklung des Biosimilars und zu den Vergleichbarkeitsstudien zum Nachweis der Biosimilarität sind im EPAR aufgeführt („assessment history“). Dieser enthält Informationen über die analytische und funktionale Vergleichbarkeit, Pharmakokinetik, klinische Vergleichbarkeit und Immunogenität. Wo zutreffend, enthält der EPAR auch die wissenschaftliche Begründung für eine Extrapolation der Daten.

Sicherheitsüberwachung

Die EU verfügt über ein gut etabliertes System zur Überwachung, Meldung, Prüfung und Minimierung von Nebenwirkungen aller vermarkteten Arzneimittel, einschließlich aller Biologika. Für die Sicherheitsüberwachung von Biosimilars gelten grundsätzlich die gleichen Anforderungen wie für alle biologischen Arzneimittel (7).

Unternehmen, die die Marktzulassung in der EU beantragen, müssen für jedes neue Arzneimittel (einschließlich Biosimilars) einen Risikomanagementplan (RMP) vorlegen. Der RMP des jeweiligen Produkts enthält einen Pharmakovigilanzplan und Maßnahmen zur Risikominimierung. Der RMP eines Biosimilars basiert auf den Erkenntnissen und Erfahrungen, die durch das Referenzarzneimittel gewonnen wurden.

Für in der EU zugelassene Arzneimittel werden neben den Anwendungsbedingungen in den Arzneimittelinformationen (Fach- und Gebrauchsinformation) gegebenenfalls zusätzliche Maßnahmen (z. B. Informationsbroschüren, Patientenpass oder Einschluss von Patienten in Register) auferlegt, um spezifische Risiken zu handhaben. Werden bei einem Referenzarzneimittel zusätzliche Maßnahmen (z. B. Informationsmaterial) angewendet, sind diese im Allgemeinen auch für das Biosimilar verpflichtend. Jegliche Abweichung muss spezifisch begründet werden.

Unternehmen, die Biosimilararzneimittel vermarkten, müssen alle Meldungen über mutmaßliche Nebenwirkungen sammeln und in eine europäische Datenbank („Eudravigilance“) einspeisen sowie bei den Aufsichtsbehörden periodische Sicherheitsberichte („periodic safety update report“, PSUR) einreichen. Diese werden von den Zulassungsbehörden regelmäßig auf Sicherheitssignale geprüft, die dann von den wissenschaftlichen Ausschüssen der EMA bewertet werden. Diese Gremien entscheiden auch, ob Maßnahmen zum Schutz der Patienten erforderlich sind.

Alle neuen Arzneimittel werden nach ihrer Markteinführung eng überwacht. Arzneimittel, die unter zusätzlicher Überwachung stehen, werden in der EU seit 2011 mit einem schwarzen Dreieck gekennzeichnet. Unter zusätzlicher Überwachung stehen Arzneimittel in der Regel dann, wenn zum Beispiel ihr Wirkstoff neu ist oder nur limitierte Information zur Langzeitanwendung vorliegen. Das schwarze Dreieck soll Ärzte und Patienten motivieren, jeden Verdacht einer Nebenwirkung des Arzneimittels zu melden.

Obwohl Biosimilars einen bekannten Wirkstoff enthalten, werden sie für 5 Jahre nach Zulassung mit dem schwarzen Dreieck gekennzeichnet und demnach in diesem Punkt wie neue Wirksubstanzen behandelt. Dies bedeutet aber nicht, dass es Sicherheitsbedenken gegenüber den Biosimilars gibt.

Nebenwirkung: Nachverfolgbarkeit

Eine wichtige Bedingung für die Sicherheitsüberwachung aller biologischen Arzneimittel ist die Nachverfolgbarkeit des für eine unerwünschte Wirkung verantwortlichen Produkts und der Charge – vom Hersteller über die gesamte Vertriebskette bis zum Patienten (7).

Wie im europäischen Recht vorgeschrieben, hat jedes Arzneimittel einen Handelsnamen oder Markennamen neben dem internationalen Freinamen des Wirkstoffs (von der WHO zugewiesene INN). Um biologische Arzneimittel in der EU identifizieren und nachverfolgen zu können, müssen sie mithilfe des Handelsnamens und der Chargennummer unterschieden werden; dies ist besonders wichtig in den Fällen, wenn mehr als ein Arzneimittel mit dem gleichen INN am Markt existiert.

Ärzte sind daher aufgefordert, immer den Präparatenamen und wenn möglich auch die Charge, die ein Patient erhalten hat, in der Krankenakte zu vermerken. So wird sichergestellt, dass das Arzneimittel korrekt identifiziert werden kann, wenn Bedenken hinsichtlich der Produktsicherheit auftreten.

Ist auf dem Rezept nur die Wirkstoffbezeichnung eingetragen, muss der Arzt oder Apotheker die Einhaltung der Pharmakovigilanzrichtlinie durch Dokumentation des Produktnamens und der Chargennummer vor Abgabe (z. B. bei subkutaner Gabe) oder Verabreichung (z. B. bei intravenöser Gabe) des Produktes an den Patienten gewährleisten.

Es gibt umfangreiche Analysen die bestätigen, dass das europäische Pharmakovigilanzsystem zur Erfassung von unerwünschten Nebenwirkungen eine zeitnahe Nachverfolgung auf Produkt- und Herstellerebene ermöglicht (8).

In Grafik 1a (Infliximab) und Grafik 1b (Insulin) ist erkennbar, dass die Identifizierbarkeit und Nachverfolgbarkeit der Nebenwirkungen verursachenden Biologika auch nach Einführung der Biosimilars gleichbleibend hoch ist (9). Für therapeutische Onkologika liegen derzeit noch keine publizierten Auswertungen vor.

Infliximab: Nachverfolgbarkeit der jeweiligen Produkte (Originator plus Biosimilars) (nach [9])
Grafik 1a
Infliximab: Nachverfolgbarkeit der jeweiligen Produkte (Originator plus Biosimilars) (nach [9])
Insuline: Nachverfolgbarkeit der jeweiligen Produkte (Originator plus Biosimilars) (nach [9])
Grafik 1b
Insuline: Nachverfolgbarkeit der jeweiligen Produkte (Originator plus Biosimilars) (nach [9])

Austauschbarkeit

In einem Positionspapier zum Einsatz von Biosimilars weist das Paul-Ehrlich-Institut (PEI) darauf hin, dass Biosimilars nach erwiesener Äquivalenz und erfolgter Zulassung grundsätzlich wie Referenzprodukte einzusetzen sind. Nach Auffassung des PEI umfasst dies sowohl Patienten, die noch keine Therapie mit Biologika erhalten haben, als auch solche Patienten, die bereits mit dem Referenzarzneimittel behandelt werden (10).

Die Austauschbarkeit („interchangeability“) bezieht sich auf die Möglichkeit, ein Arzneimittel gegen ein anderes Arzneimittel auszutauschen, von dem erwartet wird, dass es die gleiche klinische Wirkung hat. Das könnte bedeuten, dass ein Referenzarzneimittel (= Originalarzneimittel) durch ein Biosimilar (oder umgekehrt) oder ein Biosimilar durch ein anderes Biosimilar ausgetauscht wird.

Der Austausch kann geschehen durch Umstellung („switch“), wenn der verschreibende Arzt entscheidet, ein Arzneimittel gegen ein anderes Arzneimittel mit dem gleichen Behandlungsziel auszutauschen, oder durch die (automatische) Substitution, wenn ein Arzneimittel anstelle eines anderen vergleichbaren und austauschbaren Arzneimittels auf Apothekenebene ohne Rücksprache mit dem verschreibenden Arzt abgegeben wird.

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) bei der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) bewertet im Zulassungsverfahren nicht die Austauschbarkeit, da dies in die Zuständigkeit der Mitgliedstaaten fällt. In Deutschland wird diese Entscheidung vom Gemeinsamen Bundes­aus­schuss (G-BA) getroffen. Hierzu gibt es jüngst einen vorläufigen Beschluss, dass Patienten nach Maßgabe einer wirtschaftlichen Verordnungsweise umgestellt werden sollen. Dies gilt sowohl für die Umstellung des Referenzarzneimittels auf ein Biosimilar als auch umgekehrt (11). Obwohl nicht von Regulatoren gefordert, werden häufig vom Antragsteller zusätzlich erhobene Daten zur Austauschbarkeit eingereicht. Diese Daten werden dann auch im Rahmen des Zulassungsverfahrens geprüft und im European Public Assessment Report (EPAR) auf der EMA-Webseite (www.ema.europa.eu) veröffentlicht.

Eine stetig steigende Anzahl von Publikationen zu Biosimilars zeigt, dass bei einer Umstellung keine Sicherheitsprobleme auftreten. Inzwischen sind Daten aus 53 Switch-Studien mit Crossover-Design mit unterschiedlichen Biosimilars (12) in folgenden Produktklassen verfügbar: Wachstumshormon, Erythropoetin, Filgrastim, Follitropin alfa, Infliximab, Insulin glargin und Rituximab.

Aus der Detailbeschreibung geht hervor, dass keine relevanten Unterschiede hinsichtlich Wirksamkeit (z. B. gemessen als Ansprechrate oder Krankheitsremission) oder Sicherheit (Art und Häufigkeit der Nebenwirkungen) inklusive Immunreaktionen bestehen. Diese Beobachtung wird in anderen Übersichtsartikeln betstätigt (5, 13).

Von besonderem Interesse ist der mehrfache Wechsel, also die wiederholte Umstellung von einem biologischen Referenzarzneimittel auf ein Biosimilar und umgekehrt. Hierzu gibt es nur wenige Veröffentlichungen, aber auch diese deuten an, dass die Umstellungen keinen Einfluss auf Wirksamkeit, Sicherheit oder Immunogenität haben (14). Das häufig angeführte Argument, dass ein (mehrfacher) Wechsel zu verminderter Nachverfolgbarkeit führt, ist damit entkräftet (9).

Die Umstellung eines Patienten von einem Referenzarzneimittel auf ein Biosimilar oder von einem Biosimilar auf ein anderes wird von der Arznei­mittel­kommission der Deutschen Ärzteschaft (12), vom Paul-Ehrlich-Institut (PEI) und dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) bislang als unbedenklich angesehen (10, 15).

Wenn auf dem Rezept nur die Wirkstoffbezeichnung eingetragen ist, muss der Apotheker derzeit noch mit Arzt oder Ärztin Rücksprache halten. Die Einhaltung der Pharmakovigilanzrichtlinie ist durch Dokumentation des Produktnamens und der Chargennummer vor Abgabe (z. B. bei s.c.-Gabe) oder Verabreichung (z. B. bei i.v.-Gabe) des Produktes an den Patienten zu gewährleisten (16).

In ihrem neuen Positionspapier unterstützt die Europäische Assoziation der Krankenhaus-Apotheker (EAHP) (17) sowohl die Austauschbarkeit als auch die Substitution auf Krankenhausapothekenebene „… vorausgesetzt …, es geschieht unter Vorsichtsmaßnahmen“ (17). De facto ist es gängige Praxis, dass in Hospitälern eine Substitution mit vergleichbaren Produkten mit gleichem oder ähnlichem Wirkmechanismus erfolgt. Dies geschieht aber eben in einer Klinik unter medizinischer Überwachung. Wenn Patienten dann nach Hause entlassen werden, werden sie wieder auf ihr häusliches Produkt umgestellt. Den vorgeschlagenen Änderungen des GSAV, dass nämlich eine Substitutionsmöglichkeit nun grundsätzlich auch auf Biosimilars ausgedehnt werden soll, wenn der G-BA eine entsprechende Austauschbarkeit festgestellt hat, ist nach derzeitigem Kenntnisstand aus wissenschaftlicher Sicht nichts entgegenzusetzen.

Fazit

  • Auf europäischer Ebene exisitiert eine langjährige Erfahrung in der Beurteilung der Heterogenität biologischer Produkte (inklusive hochmolekularer und komplexer monoklonaler Antikörper) und der Änderung ihrer Herstellungsprozesse.
  • Eine strenge Kontrollstrategie, einschließlich der Festlegung von Grenzwerten für relevante Qualitätsmerkmale und Vergleichsstudien im Falle von Prozessänderungen, garantiert eine gleichbleibende klinische Performance von Charge zu Charge.
  • Auch für Biosimilars umfasst die Erfahrung in der Zulassung und Vermarktung inzwischen mehr als 10 Jahre.
  • Mittlerweile gibt es Biosimilars für 3 Onkologika (Rituximab, Trastuzumab und Bevacizumab), die aus regulatorischer Sicht genauso eingesetzt werden können wie die Originatorprodukte.
  • Das Entwicklungsverfahren der Biosimilars umfasst immer sehr ausführliche Vergleichbarkeitsstudien auf analytischer und funktionaler Ebene, eine Pharmakokinetikstudie und für hochkomplexe Substanzen wie monoklonale Antikörper auch zusätzlich eine bestätigende klinische Äquivalenzstudie.
  • Auch wenn die klinische Vergleichsstudie modellhaft in jeweils einer gewählten zugelassenen Indikation stattfindet, können Biosimilars aufgrund der breiten physicochemischen, präklinischen und klinischen Datenlage in der Regel für alle Indikationen des Referenzarzneimittels zugelassen werden (Extrapolation).
  • Seit Einführung der Biosimilars wurde noch keines wegen Sicherheits- oder Wirksamkeitsbedenken zurückgezogen oder eine Vermarktung ausgesetzt.
  • Das Sicherheitskontrollsystem der EU hat bislang keine relevanten Unterschiede hinsichtlich Immunogenität oder unerwünschter Wirkungen zwischen Biosimilar und Originator festgestellt.
  • Die Nachverfolgbarkeit ist bei allen Biologika sehr gut.

DOI:10.3238/PersOnko.2020.03.13.04

Teil 1 ist in den Perspektiven der Onkologie 2/2019 am 2. September 2019 erschienen (http://daebl.de/ZN68),
Teil 2 in den Perspektiven der Onkologie 3/2019 am 15. November 2019 (http://daebl.de/FA82).

Dr. med. Elena Wolff-Holz
Dr. med. Jan Müller-Berghaus
Paul-Ehrlich-Institut, Langen (PEI),

Dr. med. Martina Weise
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Bonn (BfArM)

Interessenkonflikt: Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit1120

1.
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Infliximab: Nachverfolgbarkeit der jeweiligen Produkte (Originator plus Biosimilars) (nach [9])
Grafik 1a
Infliximab: Nachverfolgbarkeit der jeweiligen Produkte (Originator plus Biosimilars) (nach [9])
Insuline: Nachverfolgbarkeit der jeweiligen Produkte (Originator plus Biosimilars) (nach [9])
Grafik 1b
Insuline: Nachverfolgbarkeit der jeweiligen Produkte (Originator plus Biosimilars) (nach [9])
Häufigkeit von Immunreaktionen auf Biosimilars und ihre Referenzarzneimittel – Daten von klinischen Komparabilitätsstudien (EPARs)
Tabelle
Häufigkeit von Immunreaktionen auf Biosimilars und ihre Referenzarzneimittel – Daten von klinischen Komparabilitätsstudien (EPARs)
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