ArchivDeutsches Ärzteblatt11/2020Coronavirus SARS-CoV-2: Antivirale Wirkstoffe auf dem Prüfstand

MEDIZINREPORT

Coronavirus SARS-CoV-2: Antivirale Wirkstoffe auf dem Prüfstand

Dtsch Arztebl 2020; 117(11): A-540 / B-466

Hoffmann, Christian

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Das Nukleotidanalogon Remdesivir wird derzeit in klinischen Studien geprüft. Nun kursieren Fallberichte, dass Lopinavir eine weitere Option sein könnte. Dieser Proteaseinhibitor ist nach fast 20 Jahren Einsatz in der HIV-Therapie bestens erprobt – und als Generikum verfügbar.

China kämpft gegen SARS-CoV-2: Intensivstation eines Krankenhauses in Wuhan in der zentralchinesischen Provinz Hubei. Foto: picture alliance/AP Photo
China kämpft gegen SARS-CoV-2: Intensivstation eines Krankenhauses in Wuhan in der zentralchinesischen Provinz Hubei. Foto: picture alliance/AP Photo

Die Forschung an wirksamen Arzneimitteln und Impfstoffen gegen das neuartige Coronavirus SARS-CoV-2 – und die dadurch hervorgerufene Erkrankung COVID-19 – läuft auf Hochtouren. Derzeit gibt es keinen Wirkstoff, der speziell für diese Viruserkrankung zugelassen ist. Patienten mit schweren Verläufen von COVID-19 können daher nur symptomatisch behandelt werden.

Es gibt allerdings „anekdotische“ Berichte, dass einige antivirale Mittel gegen das neue Coronavirus wirken. Erste Tests laufen unter anderem mit einigen Wirkstoffen gegen HIV, mit dem Grippemittel Oseltamivir (Tamiflu®), aber auch mit Wirkstoffen, die im Tierversuch und ersten Tests gegen die verwandten Viren SARS und MERS-CoV wirksam waren.

Als vielversprechender Kandidat gilt das Nukleotidanalogon Remdesivir, das bislang nur an Ebolakranken untersucht worden ist – mit mäßigem Erfolg. „Obwohl Remdesivir bereits einigen Patienten mit COVID-19 verabreicht worden ist, haben wir bisher nicht genügend verlässliche Daten, um zu wissen, ob es den Krankheitsverlauf wirklich beeinflusst“, betont Prof. Dr. Anthony Fauci, Direktor des National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID). Erste Studien in den USA und China wurden gestartet, Ergebnisse werden Anfang April erwartet. Allerdings: „Wir werden wahrscheinlich mehr als ein Medikament brauchen, um gegen neu auftretende Erkrankungen wie COVID-19 zu kämpfen“, meint Prof. Dr. med. Matthias Gotte, Mikrobiologe an der University of Alberta, Kanada (1).

Wenn es um die Behandlung von Infektionen mit Coronaviren geht, wird seit einigen Jahren immer wieder der HIV-Proteaseinhibitor Lopinavir (Kaletra®) genannt. Als HIV-Medikament wird der Wirkstoff, der mittlerweile generisch verfügbar ist, kaum noch eingesetzt (Diarrhoen, Interaktionspotenzial, Pillenzahl). Seit einigen Tagen nun kursieren Fallberichte über seinen Einsatz bei Patienten mit COVID-19 und sorgen medial für großes Aufsehen. Doch wie sieht die klinische Datenlage aus?

Proteinase: ein Schlüsselenzym für Coronaviren

SARS-CoV-2 gehört wie auch SARS-CoV und MERS-CoV zu den Beta-Coronaviren. Zwischen SARS-CoV-2 und SARS-CoV besteht zu 79,0 % Übereinstimmung in der Nukleotidsequenz, mit MERS-CoV noch zu 51,8 %. Die Proteinase ist ein Schlüsselenzym für Coronaviren, es gibt eine Fülle von Daten aus Labor- und Tierversuchen zu SARS-CoV sowie zu MERS-CoV.

Lopinavir scheint sowohl gegen MERS-CoV als auch gegen SARS-CoV antivirale Effekte zu haben und einen Post-Entry-Schritt im Replikationszyklus zu hemmen. In Zellkulturen war es unter 4 von 348 gescreenten FDA-zugelassenen Medikamenten, bei denen ein Effekt in Zellkulturen bereits in niedrigmolekularen Konzentrationen gegen MERS-CoV nachgewiesen wurde (2).

Allerdings ist die Datenlage nicht einheitlich, es gibt auch Laborarbeiten, die einen Effekt gegen Coronaviren an sich bezweifeln, möglicherweise aufgrund niedriger Konzentrationen ungebundenen Lopinavirs (3, 4, 5, 6).

SARS-CoV: Es gibt bislang
2 Studien, in denen jeweils Patienten mit historischen Kontrollen verglichen beziehungsweise gematcht wurden. Beide bergen die typischen Gefahren solcher Fall-Kontroll-Studien. Eine retrospektive Studie aus Hong Kong analysierte 75 SARS-Patienten, von denen 44 sofort („initial“) behandelt wurden, 31 erst später („rescue“) bei klinischer Verschlechterung (7). Die 44 sofort behandelten Patienten wurden mit 634 SARS-Patienten verglichen, die für Geschlecht, Alter, Komorbidität und LDH-Höhe „gematcht“ wurden.

Die 31 später behandelten Patienten wurden mit 343 Patienten verglichen, die zusätzlich zu den 4 Parametern noch für die Gabe von Methylprednisolon gematcht wurden. Die sofort mit Lopinavir/r behandelten Patienten hatten niedrigere Mortalität und Intubationsraten als ihre Kontrollen (2,3 % vs. 15,6 %, 0 vs. 11,0 %). Bei der Rescue-Therapie gab es keine Unterschiede.

In einer zweiten Studie wurden 41 Patienten mit Lopinavir (400 mg/Ritonavir 100 mg) alle 12 Stunden für 14 Tage sowie mit Ribavirin behandelt und mit 111 Patienten verglichen, die in den 4 Wochen zuvor nur mit Ribavirin behandelt worden waren und als „historische“ Kontrollen dienten (8). ARDS oder Tod war in der Behandlungsgruppe am Tag 21 nach Auftreten der Symptome signifikant niedriger als in den historischen Kontrollen (2,4 % vs. 28,8 %, p < 0,001). Der Effekt blieb zwar bestehen, wenn auf verschiedene Risikofaktoren adjustiert wurde, doch gab es zum Teil deutliche Unterschiede zwischen den Lopinavir-Patienten und den historischen Kontrollen (kürzere Dauer der Symptome, niedrigere LDH, höhere Thrombozyten). Die Frage ist auch hier, ob für diese Unterschiede adjustiert werden konnte. In einer kleinen Gruppe zufällig ausgewählter Patienten (n = 6) war der Abfall der SARS-CoV-2-Viruslast in nasopharyngealen Abstrichen in den ersten Tagen allerdings deutlich schneller als in den Kontrollen (n = 12).

MERS-CoV: Es gibt 2 Fallberichte zur klinischen Besserung initial schwer kranker Patienten, die auf einen gewissen Effekt hinweisen könnten (9, 10). In der einzigen „größeren“ Studie wurde Lopinavir/r plus Ribavirin als Postexpositionsprophylaxe gegeben. In Südkorea erhielten 22 Mitarbeiter des Ärzte- und Pflegepersonals, die in hochriskantem Kontakt mit einer schwer kranken MERS-Patientin gewesen waren (Kontakte vor der Diagnose bzw. Isolation), für insgesamt 11–13 Tage Lopinavir/r.

Auch hier wurde retrospektiv eine Kontrollgruppe aus 21 Mitarbeitern gewählt, die in 4 anderen Krankenhäusern ebenfalls mit MERS-Patienten gearbeitet hatten. Unter den PEP-Usern infizierte sich niemand mit MERS-CoV, unter den Kontrollen waren es 6 (29 %). Auch hier blieben viele Fragen offen – gerade die Exposition ist letztlich schwer beziehungsweise kaum quantifizierbar.

SARS-CoV-2: Von 4 Patienten in Shanghai zeigten 3 eine Besserung pulmonaler Symptome, alle erhielten noch Chinesische Medizin und Umifenovir (Abidol), ein in Russland und China zugelassenes Grippemittel (11). Die Ergebnisse sind wenig aussagekräftig, da bei vielen Patienten mit COVID-19 sehr rasch eine klinische Besserung zu beobachten ist, auch ohne Lopinavir/r. Eine retrospektive Analyse zeigte bei 134 Patienten vom
20. Januar bis 6. Februar 2020 mit COVID-19-Pneumonie keine Unterschiede zwischen Lopinavir/r, Umifenovir und Kontrollpatienten (12).

Nach 7 Tagen war die SARS-CoV-2-PCR in 72 %, 83 % und 77 % negativ (p = 0,79). Angesichts des unkontrollierten Designs ist nicht klar, ob die Patienten mit Lopinavir/r kränker waren als die anderen – auch eine Verzerrung in diese Richtung ist letztlich denkbar.

Bewertung

Die Datenlage ist dünn. Die beiden SARS-Studien sind retrospektiv und störanfällig, ebenso die PEP-Studie bei MERS. Fallberichte sagen kaum etwas aus.

Nichtsdestotrotz wird Lopinavir/r in den chinesischen Empfehlungen als antivirales Medikament empfohlen. Es hat außerdem den großen Vorteil, dass es allseits verfügbar und nach fast 20 Jahren in der HIV-Therapie viel besser erprobt ist als andere Optionen wie zum Beispiel Remdesivir oder Interferone. Außer Diarrhoen sind nicht viele Nebenwirkungen zu erwarten, allerdings sind die vielfältigen Interaktionen durch die Boosterung mit Ritonavir zu beachten.

Auch für Nelfinavir wurde in vitro ein Effekt beschrieben (13). Die Firma Janssen-Cilag verschickte Ende Januar eine Ladung ihres PIs Darunavir für Studien nach China, ein Sprecher meinte, es gäbe „anekdotische Berichte für eine Wirkung“, man habe allerdings keine eigenen Daten.

Großbritannien verhängte am 26. Februar vorsichtshalber einen Exportstop. Derzeit laufen nicht weniger als 9 randomisierte Studien zu Lopinavir/r in China, wohl bereits im April ist mit ersten Daten zu rechnen. Man kann nur hoffen, dass die Qualität der Studien besser ist als die der bisherigen. Trotz aller Zweifel: Für HIV-infizierte Patienten hat es vermutlich auch schon schlechtere Tage gegeben, einen HIV-Proteasehemmer einnehmen zu müssen.

Prof. Dr. med. Christian Hoffmann
Infektionsmedizinisches Centrum Hamburg MVZ PartG (ICH)

Interessenkonflikt: Der Autor erklärt, dass kein
Interessenkonflikt besteht.

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit1120
oder über QR-Code.

1.
Gordon CJ, Tchesnokov EP, Feng JY, Porter DP, Gotte M: The antiviral compound remdesivir potently inhibits RNA-dependent RNA polymerase from Middle East respiratory syndrome coronavirus. J Biol Chem 2020; jbc.AC120.013056 CrossRef MEDLINE
2.
de Wilde AH, Jochmans D, Posthuma CC, et al.: Screening of an FDA-approved compound library identifies four small-molecule inhibitors of Middle East respiratory syn-drome coronavirus replication in cell culture. Antimicrob Agents Chemother 2014; 58: 4875–84 CrossRef MEDLINE PubMed Central
3.
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4.
Zhang XW, Yap YL: Old drugs as lead compounds for a new disease? Binding analysis of SARS coronavirus main proteinase with HIV, psychotic and parasite drugs. Bioorg Med Chem 2004; 12: 2517–21 CrossRef MEDLINE
5.
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6.
Sheahan TP, Sims AC, Leist SR, et al.: Comparative therapeutic efficacy of remdesivir and combination lopinavir, ritonavir, and interferon beta against MERS-CoV. Nat Commun 2020; 11: 222 CrossRef MEDLINE PubMed Central
7.
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9.
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