ArchivDeutsches Ärzteblatt8/2000Apoptose-Forschung: Deutsche Industrie hat den Anschluss verpasst

POLITIK: Medizinreport

Apoptose-Forschung: Deutsche Industrie hat den Anschluss verpasst

Dtsch Arztebl 2000; 97(8): A-438 / B-387 / C-349

Zylka-Menhorn, Vera

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LNSLNS Neues Schwerpunktprogramm der Deutschen Krebshilfe unterstützt 17 Projekte zur Erforschung des "programmierten Zelltodes" und seine Umsetzung für innovative Therapien.


Schwere Vorwürfe gegen die deutsche Pharmaindustrie haben Wissenschaftler anlässlich der AuftaktPressekonferenz des Schwerpunktprogramms "Apoptose" der Deutschen Krebshilfe in Bonn geäußert. Wie Prof. Peter Krammer (Deutsches Krebsforschungszentrum Heidelberg), einer der Pioniere und weltweit renommierten Forscher auf diesem Gebiet, berichtete, enthält die Datenbank MEDLINE bereits 32 000 Publikationen zum Thema Apoptose. Allein im vergangenen Jahr seien 8 000 Studien veröffentlicht worden. "Die weitere Entwicklung verläuft logarithmisch", so Krammer in Bonn. International sei die Bedeutung dieses Forschungsbereiches für eine mögliche innovative Krebstherapie längst erkannt worden. Demgegenüber wagten sich die deutschen pharmazeutischen Firmen nicht an dieses komplexe - und damit teure - Gebiet heran. "In den Vereinigten Staaten arbeitet die Industrie mit Hochdruck daran, die von der Grundlagenforschung gewonnenen Erkenntnisse zum programmierten Zelltod in potenzielle Therapien umzusetzen. Es gibt dort viele Firmen, die sich ausschließlich auf die Apoptose-Forschung konzentrieren und daher bereits eine Vielzahl wichtiger Patente halten", erklärte Krammer.
Nach Ansicht von Prof. Wolff-H. Schmiegel (Ruhr-Universität Bochum) hat die deutsche Pharmaindustrie nicht den Wandel erkannt, der sich in den letzten Jahren in der nationalen Forschungslandschaft vollzogen habe. Die jungen Wissenschaftler seien kreativ und flexibel. Schmiegel beklagte außerdem, dass die deutsche Industrie zu wenig Kontakt zu heimischen Krebsforschern halte. "Deutschland hat auch in der Onkologie intelligente Wissenschaftler, aber zu wenig finanzielle ,power', um auf dem Gebiet der Apoptose breitfächig zu forschen. Wir hecheln atemlos den Vereinigten Staaten hinterher", beklagte Krammer.
Beide Forscher begrüßten die Initiative der Deutschen Krebshilfe, sich dieses spannenden Forschungsthemas anzunehmen. Allerdings könne ein Verein, dessen Arbeit nur durch Spenden und nicht durch öffentliche Gelder finanziert wird, nicht die Defizite der deutschen Industrie wettmachen. Die Unterstützung von 17 Projekten mit zehn Millionen DM für die Dauer von drei Jahren durch die Deutsche Krebshilfe möge daher von der Industrie als "Initialzündung" verstanden werden.
Wenn die Apoptose versagt
Das ungebremste Wachstum einer Krebszelle beruht auf einer Störung von geregelter Zellteilung und geregeltem Zelltod (Apoptose). Verantwortlich für die Regelung dieser Vorgänge sind Gene, die sich auf den Chromosomen jeder Zelle befinden. Eines der wichtigsten Gene im Selbstmordprogramm ist p53, der "Schutzengel der Zellen": Dieses Gen stoppt eine bösartige Zelle in einer Phase, in der sie Zeit hat, den Schaden zu reparieren. Ist die Reparatur jedoch nicht möglich, dann sorgt p53 dafür, dass die Apoptose eingeleitet wird. Wie Krammer in Bonn erläuterte, handelt es sich bei dem Selbstmord-Prozess um einen aktiven Sterbevorgang. Zunächst verlässt die Zelle den Gewebeverbund und nimmt eine runde Form an. Dann bilden sich im Zellinneren Flüssigkeitsreservoirs ("Bläschen"), die sich mit der Zellwand verbinden. Dabei verfällt die Zelle nicht - wie man annehmen könnte - in Agonie, sondern vollzieht "wilde Bewegungen"; schließlich fließt Wasser aus, die Zelle schrumpft und zerfällt in apoptotische Vesikel. Das eindrucksvolle mikroskopische Bild dieser Vorgänge vergleicht Krammer mit einem "Sternenhimmel bei Nacht". Benachbarte Zellen oder Leukozyten beseitigen die Zellfragmente mittels Phagozytose. Das Zellmaterial aus den apoptotischen Vesikeln kann zum Teil noch für den Stoffwechsel der Makrophagen benutzt werden.
Seit einiger Zeit ist bekannt, dass auch Oberflächenrezeptoren auf der Zellwand an der Apoptose beteiligt sind. Ein solches System ist das CD95-System, das Krammer als "Klingelknopf"-System bezeichnet: Bindet sich der CD95-Ligand von außen an den CD95-Rezeptor, so beginnt das Sterben der Zelle. An demjenigen Teil des Rezeptors, der in die Zelle hineinragt (Todesdomäne), bildet sich der Todessignal-Komplex DISC (death inducing signalling complex), der die Apoptose steuert. Am Ende dieses Signalweges "zerhacken" Enzyme die gesamte Zelle. Dabei gibt es verschiedene Konstellationen, in denen der "Klingelknopf" betätigt wird:
Brudermord: Eine Zelle trägt den CD95-Liganden auf ihrer Oberfläche, heftet sich damit an eine andere Zelle und löst deren Apoptose aus.
Parakriner Tod: Eine Zelle schüttet den CD95-Liganden aus, der sich an den CD95-Rezeptor von anderen Zellen bindet.
Autokriner Selbstmord: Die Zelle schüttet den CD95-Liganden aus und trägt gleichzeitig CD95-Rezeptoren auf ihrer Oberfläche; Ligand und Rezeptor gehen die tödliche Bindung ein.
Direkte Interaktion: Rezeptor und Ligand befinden sich auf derselben Zelle und gehen eine Bindung ein.
Das Todesprogramm ist so komplex, dass sich an vielen Stellen Fehler einschleichen können. Bekannt ist bereits, dass manche Krebszellen die Produktion der "Klingelknopf"-Rezeptoren ganz eingestellt haben oder die Todesnachricht durch Fehler im Signalweg nicht mehr weiterleiten. So bleiben sie unempfindlich gegen die Attacken des Immunsystems. Manche Krebszellen "drehen den Spieß sogar um" und gehen zum Angriff auf die Zellen des Immunsystems über. Sie schütten große Mengen des CD95-Liganden aus, der dann an die "Klingelknöpfe" von aktivierten Leukozyten bindet und so den Selbstmord der Verteidiger des Körpers auslöst.
Wie Prof. Wolff-H. Schmiegel berichtete, gehört es zu den wesentlichen Erkenntnissen für einen klinischen Bezug, dass in Krebszellen entweder proapoptotische Signalwege fehlen beziehungsweise unterbrochen sind oder dass anti-apoptotische Signalwege überwiegen. "Dies könnte erklären, warum einige Tumorarten sehr gut auf eine Apoptose-induzierende Chemotherapie ansprechen - wie der Hodenkrebs mit einer Fünf-JahresÜberlebensrate von 90 Prozent -, während andere Tumoren nahezu Chemotherapie-resistent sind", so Schmiegel. Als Beispiel nannte der Bochumer Onkologe den Lungenkrebs mit einer Fünf-Jahres-Überlebensrate von zehn Prozent.
Neben genetischen Veränderungen, die eine Bedeutung bei der Einleitung der Tumorzell-Apoptose haben, ist durch die kaskadenförmige Anordnung der Signalströme sowohl bei den pro- als auch bei den anti-apoptotischen Signalwegen eine Vielzahl von Störmöglichkeiten vorhanden. Die onkologische Forschung beschäftigt sich daher auch mit der Frage, ob diese Signalwege dazu benutzt werden könnten, herkömmliche chemotherapeutische Behandlungsverfahren wirksamer zu machen. Zu diesem Zweck könnten "Chemosensitizer" oder Biomodulatoren eingesetzt werden. So werden derzeit Medikamente klinisch erprobt, welche die anti-apoptotische Wirkung bestimmter Gene (bcl2-Familie) unterdrücken und damit die Apoptosefähigkeit von Krebszellen unter der Chemotherapie erhöhen. Auch die Inaktivierung von Hemmstoffen (IAP) der für den programmierten Zelltod wichtigen Caspasen könnte einen pharmakologischen Ansatzpunkt bilden. Darüber hinaus arbeitet man an gentherapeutischen Verfahren, bei denen Apoptose-Gene wie trojanische Pferde in Tumorzellen eingeschleust werden, um ihren Tod zu induzieren.
Dr. med Vera Zylka-Menhorn


Apoptotische Krebszellen nach Chemotherapie. Aufnahme im konfokalen Laser-Scan- Mikroskop Foto: Dr. Strand, Mainz

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