ArchivDeutsches Ärzteblatt13/2020Therapie von COVID-19 – erste klinische Studien mit verschiedenen Wirkstoffen

MEDIZIN: Übersichtsarbeit

Therapie von COVID-19 – erste klinische Studien mit verschiedenen Wirkstoffen

Medication for COVID-19—an overview of approaches currently under study

Dtsch Arztebl Int 2020; 117: 213-9; DOI: 10.3238/arztebl.2020.0213

Stahlmann, Ralf; Lode, Hartmut

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Hintergrund: Mit der weltweiten Ausbreitung der SARS-CoV-2-Infektionen stellt sich immer drängender die Frage nach Impfstoffen zur Prophylaxe von COVID-19 und therapeutisch wirksamen Arzneimitteln.

Methode: Die Arbeit basiert auf einer selektiven Literaturrecherche in PubMed und bei ClinicalTrials.gov und anschließender Bewertung der gefundenen klinischen Studien.

Ergebnisse: Eine Reihe von Wirkstoffen verhindert in vitro die Vermehrung von SARS-CoV-2. Darunter sind Virustatika, die bereits zur Therapie anderer Virusinfektionen zugelassen sind, aber auch Substanzen, die in ganz anderen Bereichen angewandt werden. Hohe Aktivität in vitro besitzen das Nukleotid-Analogon Remdesivir, das Malariamittel Chloroquin und Nitazoxanid, ein bei Protozoen-Infektionen eingesetzter Arzneistoff. Da das Virus über das membranassoziierte Angiotensinkonversionsenzym 2 (ACE2) in menschliche Zellen gelangt, sind Therapieansätze denkbar, die ein Andocken der Viren an diesen Rezeptor verhindern. Bei der Fusion des Virus mit den Zellen spielt die Protease TMPRSS2 („transmembrane protease serine 2“) eine Rolle. Auch für dieses Enzym sind Inhibitoren bekannt. Ob diese und andere Wirkstoffe therapeutisch wirksam und gut verträglich sind, muss in klinischen Studien untersucht werden. Insgesamt sind mehr als 80 Studien zu COVID-19 bei ClinicalTrials.gov registriert. Erste Ergebnisse sollen bereits Ende April 2020 vorliegen.

Schlussfolgerung: Klinische Studien sind unabdingbar, um das Nutzen-Risiko-Verhältnis der in vitro gegen SARS-CoV-2 wirksamen Stoffe zu ermitteln. Derzeit gibt es keine über die Standardtherapie hinausgehenden Empfehlungen für die therapeutische Verwendung eines bestimmten Wirkstoffes.

LNSLNS

Das vor einigen Monaten erstmals in Wuhan, China, isolierte Virus SARS-CoV-2, der Erreger von COVID-19, breitet sich weltweit rasch aus. Damit stellt sich immer drängender die Frage nach Impfstoffen zur Prophylaxe der Coronavirus-Infektion und therapeutisch wirksamen Virustatika. Mittlerweile wurden mehr als 80 klinische Studien bei Patienten mit COVID-19 initiiert, um die zahlreichen Fragen, die mit der Erkrankung zusammenhängen, zu klären.

Coronaviren sind seit langem als Erreger von Atemwegsinfektionen beim Menschen bekannt. Ihr Genom besteht aus der längsten bekannten Plus-Strang-RNA von etwa 30 000 Basen. Aufgrund ihrer genetischen Variabilität entstehen immer wieder neuartige Varianten. Die Krankheitserreger standen erstmals im Mittelpunkt des öffentlichen Interesses, als sich die als SARS („severe acute respiratory syndrome“) bezeichnete Zoonose ab 2002 von China her ausbreitete. Zehn Jahre später machte MERS („middle east respiratory syndrome“) Schlagzeilen. MERS wurde 2012 erstmals in Saudiarabien diagnostiziert. Etwa jeder dritte Patient verstarb an der Infektion.

Die Welt­gesund­heits­organi­sation (WHO) bezeichnet das neue Virus als SARS-CoV-2 („severe acute respiratory syndrome coronavirus 2“), die Erkrankung wird COVID-19 („corona virus disease 2019“) genannt. Ein Vergleich mit anderen Coronaviren zeigt die beste Übereinstimmung mit Viren aus Fledermäusen, eine direkte Übertragung von Fledermäusen auf den Menschen ist jedoch nicht anzunehmen. Vieles deutet darauf hin, dass es einen Zwischenwirt gibt, der bisher nicht identifiziert wurde (1, 2, 3).

ACE2 – ein Rezeptor für SARS-CoV-2 und mögliche Zielstruktur für Therapeutika

Ein Virus kann sich extrazellulär nicht vermehren. Es benötigt also zwingend einen Zugang zu den Zellen eines Wirtsorganismus, um sich auszubreiten. Ein Übergang der Zoonose auf den Menschen bedeutet, dass es einen (neuen) Weg gibt, über den es in die menschlichen Zellen eindringen kann. Das SARS-Virus benutzt dafür das Angiotensinkonversionsenzym 2 (ACE2) in der Lunge als Rezeptor, an den es mit den Spikes der Virushülle andockt. Das ACE2 dient im Renin-Angiotensin-System als Gegenspieler des ACE, das als Zielstruktur für Antihypertensiva (ACE-Inhibitoren) in der Pharmakologie gut bekannt ist. ACE2 ist in der Lage, neben Angiotensin I auch Angiotensin II zu metabolisieren. Das entstehende Angiotensin 1–7 wirkt über den MAS-Rezeptor antiinflammatorisch und vasodilatierend.

Die Genomanalyse der neuen Viren zeigte, dass es – trotz einiger Mutationen – Strukturanalogien in den Rezeptorbindungsstellen zwischen dem SARS-Virus und dem SARS-CoV-2 gibt. Das ACE2 dient auch für die neuartigen Viren als Rezeptor und damit als Eintrittspforte zum menschlichen Körper (3, 4). Zusätzlich spielt eine Serin-Protease in den Wirtszellen eine entscheidende Rolle: das als TMPRSS2 („transmembrane protease serine 2“) bekannte Enzym ermöglicht die Fusion mit der Wirtszelle und ist damit ein wichtiger Faktor bei der Ausbreitung von Influenza- und Coronaviren in den Zellen des Menschen.

Mögliche Kandidaten für die Prophylaxe und Therapie einer Infektion mit Coronaviren wären daher Peptide oder kleinmolekulare Substanzen, die das membranassoziierte Enzym ACE2 blockieren oder Hemmstoffe der TMPRSS2 (Grafik). Camostat, ein Inhibitor dieser Protease ist in Japan zur Behandlung der chronischen Pankreatitis zugelassen (4), klinische Studien mit Camostat bei Coronavirus-Infektionen wurden bisher nicht durchgeführt. Unter den inzwischen initiierten klinischen Studien wird in einem Projekt auch die Verabreichung von rekombinant gewonnenem ACE2-Enzym zur Therapie der Infektion untersucht (Tabelle 1). Lösliches ACE2 könnte durch kompetitive Bindung an das Virus die Ausbreitung verlangsamen. Andererseits könnten ACE2-Antikörper geeignet sein, um den Zugang des Virus zu den Zellen des Patienten zu blockieren (5).

Schematische Darstellung des SARS-CoV-2-Replikationszyklus mit Angabe der Angriffspunkte von möglichen Therapeutika; ER, endoplasmatisches Retikulum
Grafik
Schematische Darstellung des SARS-CoV-2-Replikationszyklus mit Angabe der Angriffspunkte von möglichen Therapeutika; ER, endoplasmatisches Retikulum
Auswahl klinischer Studien zur Prophylaxe und Therapie von COVID-19 mit zugelassenen Arzneimitteln oder Wirkstoffen in der klinischen Entwicklung*1
Tabelle 1
Auswahl klinischer Studien zur Prophylaxe und Therapie von COVID-19 mit zugelassenen Arzneimitteln oder Wirkstoffen in der klinischen Entwicklung*1

Das Malariamittel Chloroquin verhindert nach vorläufigen Berichten die terminale Glykosylierung des ACE2. Zusätzlich erhöht der Wirkstoff – beziehungsweise das Derivat Hydroxychloroquin – den pH-Wert in den Endosomen, die an der Aufnahme der Viren in die Zellen beteiligt sind. In Zellkulturen wurde die Vermehrung des SARS-CoV-2 bei Konzentrationen (EC50 = Konzentration mit halbmaximaler Wirkung) von 1,13 µM Chloroquin gehemmt (6). In mehreren klinischen Studien werden die Wirksamkeit und Verträglichkeit des Mittels im Rahmen der Prophylaxe und Therapie der COVID-19 untersucht (Tabelle 1).

Impfstrategien

Obwohl im Zusammenhang mit vorherigen Epidemien, wie SARS oder MERS, Impfstrategien entwickelt wurden, ist bisher kein Impfstoff gegen Coronavirus-Infektionen verfügbar. Mögliche Impfstoffe richten sich gegen die Proteine des Virus. Insbesondere das „spike“(S)-Protein ist als mögliches Impfantigen von Interesse, da es entscheidend an der Ausbreitung beteiligt ist. Mehrere Arten von Vakzinen können unterschieden werden: Sie könnten inaktivierte Viren enthalten, die neutralisierende Antikörper induzieren; möglich erscheint auch die Verabreichung von RNA- oder DNA-basierten Impfstoffen, wobei die Nukleinsäuren für das S-Protein kodieren. In diesen Fällen stellt der menschliche Organismus das Protein her, wodurch eine Immunantwort induziert wird. Subunit-Impfstoffe enthalten das S- oder ein anderes virales Protein, ohne Trägervirus. Allerdings ist die Immunogenität relativ gering und daher ein Adjuvans notwendig. Vektor-basierte Impfstoffe bestehen aus einem Protein, zum Beispiel dem S-Protein, das an nichtreplizierende Trägerviruspartikel gekoppelt ist. Bei der Entwicklung eines MERS-Impfstoffes stand dieses Prinzip im Fokus, bis heute ist allerdings auch für diese Coronavirus-Infektion kein Impfstoff verfügbar. In jedem Fall wird es auch für COVID-19 noch einige Zeit dauern, bis ein Impfstoff entwickelt ist. Die Anforderungen an die Sicherheit eines Impfstoffs sind bekanntlich besonders hoch (7, 8).

Mögliche antivirale Therapien

Eine spezifische Therapie von COVID-19 ist bis heute nicht bekannt, die Suche nach einem Therapeutikum ist jedoch längst angelaufen. Bei ClinicalTrials.gov wurden unter dem Stichwort COVID-19 am 11. März 2020 insgesamt 84 klinische Studien aufgeführt. Die Liste der Wirkstoffe, die untersucht werden sollen, reicht von immunmodulierenden Ansätzen mit Immunglobulinen, Interferon, Thalidomid und Glukokortikoiden bis hin zur Therapie mit Virustatika wie Oseltamivir, Darunavir und Umifenovir, das in Russland zur Behandlung der Influenza entwickelt wurde (Tabelle 1). Mehr als eine Therapieoption zur Verfügung zu haben, ist durchaus wünschenswert, um auch bei auftretenden Resistenzen behandeln zu können. Aufgrund bisheriger Erfahrungen mit antiviralen Therapeutika ist zu erwarten, dass SARS-CoV-2 während seiner Evolution durch Mutationen des viralen Genoms neue Eigenschaften inklusive Resistenzen gegen bestimmte Wirkstoffe entwickeln kann.

Bei Patienten mit SARS ist vor zwei Jahrzehnten eine Behandlung mit Glukokortikoiden erwogen worden. Vorteilhaft war diese Maßnahme jedoch nicht, denn die Elimination des Virus wurde dadurch verzögert. Auch bei COVID-19 wird von einer Behandlung mit Kortikosteroiden abgeraten (9, 10, 11). Das Nukleosidanalogon Ribavirin wurde bereits zu Beginn der SARS-Epidemie 2002 eingesetzt. Es kann zur Behandlung von Infektionen mit „respiratory syncytial“(RS)-Viren oder der chronischen Hepatitis C angewandt werden. Bei Patienten mit SARS ist es meist zusammen mit Glukokortikoiden gegeben worden. Klinisch und auch radiologisch gesicherte Therapieerfolge wurden berichtet. Da in keinem Fall aber eine Kontrollgruppe mitgeführt wurde, ist bis heute ungeklärt, ob es ein Effekt der Medikamente war oder ob sich eine spontane Besserung im Verlauf der Erkrankung ergeben hatte. Ähnlich ist die Situation bei der Gabe von einigen antiretroviralen Wirkstoffen, wie Lopinavir und Nelfinavir, die zur Behandlung der HIV-Infektion entwickelt wurden.

In der aktuellen Epidemie wurde der Proteaseinhibitor Lopinavir – zusammen mit einer geringen Dosis Ritonavir als „booster“ – therapeutisch eingesetzt. Fünf von 18 Patienten erhielten das Medikament bei einer Verschlechterung der klinischen Symptomatik in einer Klinik in Singapur. In drei Fällen trat eine Besserung ein, bei zwei Patienten war dies nicht der Fall. Einzelheiten des Verlaufs wurden veröffentlicht, eindeutige Hinweise auf eine mögliche Wirksamkeit des Lopinavir können daraus aber nicht abgeleitet werden (12). Von 181 Patienten wurden 41 (21 %) in Wuhan mit Lopinavir/Ritonavir behandelt, was die Virusausscheidung allerdings nicht verringerte (13).

Im Detail veröffentlicht wurde am 5. 3. 2020 (14) die Behandlung eines 35-jährigen Patienten mit COVID-19 in den USA, bei dem erstmals das bisher nicht zugelassene Nukleosid-Analogon Remdesivir eingesetzt wurde. Der sonst gesunde Mann erkrankte zunächst mit Husten und Fieber, später kamen Erbrechen und Diarrhö hinzu. Vier Tage nach Beginn der Symptome wurde er in ein Krankenhaus eingewiesen. Die Therapie erfolgte zunächst unspezifisch mit Antipyretika wie Ibuprofen und Paracetamol. Als die röntgenologische Thorax-Untersuchung Hinweise auf eine Pneumonie brachte, wurden die Antibiotika Vancomycin und Cefepim verabreicht. Sie wurden bereits am nächsten Tag aber wieder abgesetzt, da sich der Verdacht auf eine bakterielle Pneumonie nicht bestätigte. Remdesivir wurde am Abend des elften Tages infundiert. Am nächsten Tag war der Patient fieberfrei und konnte einige Tage später entlassen werden. Ob die Besserung durch Remdesivir bewirkt wurde oder ob sie spontan erfolgte, bleibt ungeklärt. Die Wirksamkeit kann nur in kontrollierten, randomisierten klinischen Studien festgestellt werden. Im Verlauf des Februars 2020 wurden umfangreiche klinische Studien mit diesem Wirkstoff initiiert, in einigen Wochen ist bereits mit ersten Ergebnissen zu rechnen.

Offene Fragen bei einer antiviralen Therapie

Es gibt bisher keine spezifische Therapie gegen Coronavirus-Infektionen, obwohl im Bereich der antiviralen Arzneimitteltherapie in den vergangenen Jahren enorme Fortschritte erzielt werden konnten. Chronische Erkrankungen, wie die Infektionen durch HIV oder Hepatitis-B-Viren, können heute mit Virustatika behandelt werden, die eine andauernde Unterdrückung der viralen Replikation oder – bei chronischer Hepatitis C – sogar eine Ausheilung bewirken. Auch für akute Virusinfektionen sind Arzneimittel verfügbar. Lebensrettend kann die Therapie mit Aciclovir bei einer Herpes-Enzephalitis sein. Nukleosid-Analoga können den Krankheitsverlauf einer Herpes-simplex-Infektion etwas verkürzen, bei intaktem Immunsystem ist der Effekt aber eher gering. Bei der Influenza lässt sich durch Neuraminidase-Inhibitoren wie Oseltamivir eine geringe Krankheitsverkürzung erreichen. Voraussetzung ist bei diesen Erkrankungen ein sehr frühzeitiger Behandlungsbeginn. Wenn die Infektion bereits einige Tage besteht, bringt das Medikament – vor dem Hintergrund einer funktionierenden Immunabwehr – keinen zusätzlichen Nutzen, wie mehrere Placebo-kontrollierte Studien zeigen konnten.

Die Beschreibung der Pharmakotherapie von Virusinfektionen ist ohne einen Hinweis auf die zahlreichen Fehlschläge, die während ihrer Entwicklung ebenfalls auftraten, nicht komplett. Bereits zu Beginn der „Nukleosid-Ära“ in den 1970er Jahren wurde erkannt, dass Cytarabin als Virustatikum bei disseminiertem Herpes zoster trotz hoher antiviraler Aktivität nicht einsetzbar ist. Die Dissemination der Viren hielt mit dem Medikament länger an, als bei den Patienten in der Placebogruppe (15). Die beiden Nukleoside Fialuridin und Clevudin wurden Jahrzehnte später als mögliche Therapeutika bei Hepatitis B untersucht. Wegen toxischer Wirkungen bei längerer Einnahme mussten die Behandlungen abgebrochen werden und die Entwicklung wurde eingestellt (16, 17). Auch in der HIV-Therapie wurden Studien mit einigen Kombinationen abgebrochen, weil sie nicht ausreichend wirksam oder schlecht verträglich waren.

Pharmakologische Wirkstoffe, die in vitro eine ausreichend hohe Aktivität gegen Coronaviren zeigen, sind bekannt. Fragen zur ihrer Wirksamkeit und Verträglichkeit sind dagegen offen. Da die Mehrheit der COVID-19-Erkrankungen blande verläuft, muss geklärt werden, ob es sinnvoll sein könnte, Virustatika auch in diesen Fällen anzuwenden und ob ein frühzeitiger Behandlungsbeginn essenziell ist. Hier ist eine sehr genaue Nutzen-Risiko-Abwägung erforderlich. In der Regel ist erst nach einigen Tagen erkennbar, ob sich die Infektion auch auf die unteren Atemwege ausbreitet, ob es also zu einer Pneumonie kommt. Daher sind Studien notwendig, die prüfen, ob eine Wirksamkeit auch bei späterem Behandlungsbeginn nachweisbar ist.

In-vitro-Aktivität verschiedener Wirkstoffe

Die ersten Daten zur Hemmung von SARS-CoV-2 durch verschiedene Substanzen in Zellkulturen wurden am 4. 2. 2020 online veröffentlicht (Tabelle 2). Insgesamt sieben Arzneistoffe wurden in Vero-E6-Zellen – einer Nierenzelllinie aus Primaten – untersucht. Die Konzentrationen, bei denen eine halbmaximale Wirkung (EC50) festgestellt werden konnte, variieren zwischen < 1 und > 100 µM. Wie der Tabelle 2 entnommen werden kann, war das Nukleosid-Analogon Penciclovir relativ schwach wirksam (EC50: 96 µM). Das zur Influenza-Behandlung in Japan zugelassene Favipiravir wies eine mittlere Aktivität auf, ähnlich wie Nafamostat. Bemerkenswert ist die relativ hohe In-vitro-Aktivität von Nitazoxanid, einem Arzneistoff, der primär zur Behandlung von Protozoen-Infektionen entwickelt wurde, aber auch gegen einige Bakterien und Viren wirkt. Die höchste Aktivität zeigte unter den experimentellen Bedingungen der hier zitierten Arbeit Remdesivir mit einer halbmaximalen Hemmkonzentration (EC50) von 0,77 µM und einem EC90-Wert von 1,76 µM (1 µM = 0,6 mg/L) (6).

Wirkung verschiedener Substanzen auf SARS-CoV-2 in vitro
Tabelle 2
Wirkung verschiedener Substanzen auf SARS-CoV-2 in vitro

Remdesivir ist ein Nukleotid-Analogon, das intrazellulär zum Triphosphat verstoffwechselt wird (18). Neben Ebolaviren hemmt Remdesivir auch Corona- und eine Reihe anderer Viren (19). Es wurde als Wirkstoff zur Behandlung der Ebola-Infektion entwickelt. Im Experiment mit nichtmenschlichen Primaten war es wirksam, in einer klinischen Studie bei Patienten mit Ebola konnte es dagegen nicht überzeugen. Im direkten Vergleich schützten monoklonale Antikörper besser vor einem tödlichen Verlauf, wie eine Zwischenauswertung ergab. Daher wurden anschließend keine weiteren Patienten mehr mit Remdesivir behandelt. Die Gründe für die schwache Wirksamkeit bei Ebola in dieser klinischen Studie sind nicht geklärt (20).

Klinische Studien zu COVID-19

In den vergangenen Wochen wurden mehrere klinische Studien initiiert, in denen die Sicherheit und Wirksamkeit von Remdesivir, Chloroquin und anderen Wirkstoffen bei COVID-19 untersucht werden sollen (Tabelle 1). Da bisher keine spezifische Therapie für die Infektion etabliert ist, und vor dem Hintergrund früherer Erfahrungen, sind einige Studien als Placebo-kontrollierte Doppelblindstudien konzipiert. Die Untersuchungen unterscheiden sich hinsichtlich der Einschlusskriterien, wie Schweregrad und Dauer der Erkrankung bis zum Zeitpunkt der Randomisierung. Die ersten Studien sollen bereits bis Ende April 2020 abgeschlossen sein. Details zu allen Studien sind auf der Website www.clinicaltrials.gov abrufbar.

Keines der in diesem Beitrag genannten Medikamente ist bisher für die Behandlung der COVID-19 zugelassen. Wenn Arzneimittel, die für andere Indikationen verfügbar sind, angewandt werden, handelt es sich in jedem Fall um einen Off-label-Gebrauch und einen individuellen Heilversuch, der vom medizinischen Standard abweicht. Es ist bisher unklar, ob die Substanzen in der klinischen Prüfung einen Nutzen erkennen lassen und Schäden durch unerwünschte Wirkungen ausbleiben.

Fazit

Der erneute Ausbruch mit einem neuartigen Coronavirus bringt die anhaltende Gefahr in Erinnerung, die von Zoonosen ausgeht. Mehrere Arzneistoffe sind bekannt, die in vitro das neuartige Coronavirus SARS-CoV-2 hemmen. Da es bisher keine nachgewiesene wirksame Therapie gibt, müssen auch die neuen Wirkstoffe erst in klinischen Studien zeigen, wo ihre Stärken und Schwächen liegen. Bis zur Entwicklung eines wirksamen Therapeutikums gilt es, die Ausbreitung des SARS-CoV-2 so gut wie möglich zu verhindern und Patienten mit schweren Verläufen mit den gegenwärtigen Möglichkeiten zu behandeln.

Interessenkonflikt
Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 4. 3. 2020, revidierte Fassung angenommen: 13. 3. 2020

Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Ralf Stahlmann
Institut für Klinische Pharmakologie und Toxikologie
Charité – Universitätsmedizin Berlin
Luisenstraße 7, 10117 Berlin
ralf.stahlmann@charite.de

Zitierweise
Stahlmann R, Lode H: Medication for COVID-19—an overview of approaches currently under study. Dtsch Arztebl Int 2020; 117: 213–9. DOI: 10.3238/arztebl.2020.0213

►Die englische Version des Artikels ist online abrufbar unter:
www.aerzteblatt-international.de

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Charité – Universitätsmedizin Berlin: Prof. Dr. med. Ralf Stahlmann, Prof. Dr. med. Hartmut Lode
Schematische Darstellung des SARS-CoV-2-Replikationszyklus mit Angabe der Angriffspunkte von möglichen Therapeutika; ER, endoplasmatisches Retikulum
Grafik
Schematische Darstellung des SARS-CoV-2-Replikationszyklus mit Angabe der Angriffspunkte von möglichen Therapeutika; ER, endoplasmatisches Retikulum
Auswahl klinischer Studien zur Prophylaxe und Therapie von COVID-19 mit zugelassenen Arzneimitteln oder Wirkstoffen in der klinischen Entwicklung*1
Tabelle 1
Auswahl klinischer Studien zur Prophylaxe und Therapie von COVID-19 mit zugelassenen Arzneimitteln oder Wirkstoffen in der klinischen Entwicklung*1
Wirkung verschiedener Substanzen auf SARS-CoV-2 in vitro
Tabelle 2
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